藥劑學(xué)課件 靶向制劑

掌握(zhǎngwò)靶向制劑的概念、分類和特點(diǎn)掌握脂質(zhì)體的概念、組成、結(jié)構(gòu)、特點(diǎn)和制備熟悉微球、納米球、乳劑的概念和特點(diǎn)熟悉主動(dòng)靶向制劑概念和特點(diǎn)學(xué)習(xí)(xuéxí)目標(biāo)第十二章靶向制劑共一百四十二頁第一節(jié)概述(ɡàishù)第十二章靶向制劑靶向給藥系統(tǒng)(target-orienteddrugdeliverysystem,簡(jiǎn)稱TODDS)又稱靶向制劑是借助載體(zàitǐ)、配體或抗體將藥物通過局部給藥、胃腸道或全身血液循環(huán)而選擇性地濃集于靶組織、靶器官、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的制劑。是本世紀(jì)后期醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)熱門課題；是一種安全高效的藥物傳遞途徑和技術(shù)；是促進(jìn)藥物臨床應(yīng)用的關(guān)鍵,已取得了可喜的成果。共一百四十二頁一、靶向制劑的分類(fēnlèi)與作用特點(diǎn)

第十二章靶向制劑(一)靶向制劑的分類

1、按載體的不同，靶向制劑可分為脂質(zhì)體、毫微粒、毫微球、復(fù)合型乳劑等；

2、按給藥途徑的不同可分為口腔給藥系統(tǒng)(xìtǒng)、直腸給藥系統(tǒng)(xìtǒng)、結(jié)腸給藥系統(tǒng)(xìtǒng)、鼻腔給藥系統(tǒng)(xìtǒng)、皮膚給藥系統(tǒng)(xìtǒng)及眼用給藥系統(tǒng)(xìtǒng)等；

3、按靶向部位的不同可分為肝靶向制劑、肺靶向制劑、腦靶向制劑等。共一百四十二頁4、按靶向部位和作用(zuòyòng)方式分類

藥物的靶向從到達(dá)的部位講可分三級(jí)，即：

第一級(jí)指到達(dá)特定的靶組織或靶器官；

第二級(jí)指到達(dá)特定的細(xì)胞；

第三級(jí)指到達(dá)細(xì)胞內(nèi)特定的部位。第十二章靶向制劑共一百四十二頁

5、從方法上分類，靶向制劑可大體分為被動(dòng)、主動(dòng)、物理化學(xué)靶向制劑三種。

(1)被動(dòng)靶向制劑(passivetagetingpreparation)

即自然靶向制劑。通常粒徑在2.5-10μm時(shí)，大部分積集在巨噬細(xì)胞；小于7μm時(shí)，一般被肝、脾的巨噬細(xì)胞攝??；200-400nm的納米粒集中于肝后迅速被肝清除；小于10nm的納米粒則緩慢積集于骨髓(ɡǔsuǐ)；大于7μm的微粒通常被肺的最小毛細(xì)血管床以機(jī)械濾過的方式截留，被單核白細(xì)胞攝取進(jìn)入肺組織或肺氣泡。第十二章靶向制劑共一百四十二頁

單核－巨噬細(xì)胞系統(tǒng)對(duì)微粒的攝取主要(zhǔyào)由微粒吸附血液中的調(diào)理素(opsonin，包括IgG、補(bǔ)體C3b或纖維結(jié)合素fibronectin)和巨噬細(xì)胞上有關(guān)受體完成的：吸附調(diào)理素的微粒粘附在巨噬細(xì)胞表面，然后通過內(nèi)在的生化作用(內(nèi)吞、融合等)被巨噬細(xì)胞攝取被動(dòng)靶向制劑的載體：乳劑(有淋巴親和性)、脂質(zhì)體、微球和納米粒(nanoparticale，包括納米囊nanocapsule和納米球nanosphere，具有緩釋、靶向、保護(hù)藥物、提高療效和降低毒副作用的特點(diǎn))等。。

第十二章靶向制劑共一百四十二頁(2)主動(dòng)靶向制劑(activetargetingpreparation)

主動(dòng)靶向制劑是用修飾的藥物載體作“導(dǎo)彈”，將藥物定向地運(yùn)送到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效，如連接特定的配體、單克隆抗體或前體藥物。

如果微粒(wēilì)要通過主動(dòng)靶向到達(dá)靶部位而不被毛細(xì)血管(直徑4-7μm)截留，通常粒徑不應(yīng)大于4μm。第十二章靶向制劑共一百四十二頁(3)物理化學(xué)靶向制劑(physicalandchemicaltargetingpreparation)

物理化學(xué)靶向制劑是應(yīng)用某些物理化學(xué)方法使靶向制劑在特定部位發(fā)揮藥效。

物理化學(xué)靶向制劑：磁導(dǎo)向制劑(磁性微球、磁性納米(nàmǐ)囊)、熱敏感制劑(熱敏脂質(zhì)體、熱敏免疫脂質(zhì)體)、pH敏感制劑(pH敏感脂質(zhì)體、pH敏感的口服結(jié)腸定位給藥系統(tǒng))、栓塞靶向制劑等。第十二章靶向制劑共一百四十二頁(二)靶向制劑的作用特點(diǎn)

靶向制劑應(yīng)具有以下作用特點(diǎn)：使藥物具有藥理活性的專一性增加藥物對(duì)靶組織的指向性和滯留性降低(jiàngdī)藥物對(duì)正常細(xì)胞的毒性減少劑量提高藥物制劑的生物利用度。

成功的靶向制劑應(yīng)具備定位濃集、控制釋藥以及無毒可生物降解三個(gè)要素。第十二章靶向制劑共一百四十二頁(三)靶向性評(píng)價(jià)

藥物制劑的靶向性可由以下三個(gè)參數(shù)來衡量：

(1)相對(duì)攝取率re

re=(AUCi)p/(AUCi)s

式中，AUCi－由濃度-時(shí)間曲線(qūxiàn)求得的第I個(gè)器官或組織的藥時(shí)曲線(qūxiàn)下面積；腳注p和s－藥物制劑和藥物溶液。

re>1，有靶向性；re≤1，無靶向性。第十二章靶向制劑共一百四十二頁(2)靶向效率tete=(AUC)靶/(AUC)非靶

式中，te－表示藥物(yàowù)制劑和藥物(yàowù)溶液對(duì)靶器官的選擇性。

te＞1表示藥物制劑對(duì)靶器官比某非靶器官有選擇性。第十二章靶向制劑共一百四十二頁(3)峰濃度比CeCe=(Cmax)p

/(Cmax)s

式中，Cmax－峰濃度；腳注p和s－藥物制劑和藥物溶液。

Ce愈大，表明改變藥物分布的效果(xiàoguǒ)愈明顯。第十二章靶向制劑共一百四十二頁第十二章靶向制劑

TDDS的研究是本世紀(jì)后期醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)熱門領(lǐng)域。將藥物通過與單克隆抗體交聯(lián)，或?qū)λ幬镞M(jìn)行不影響療效的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾等方法制成具有靶向作用的前體藥物是目前TDDS的重要研究思路?；蛑委熓墙陙戆l(fā)展起來的一種補(bǔ)充人體缺失基因或關(guān)閉異?；虻男炉煼?，對(duì)于惡性腫瘤、先天性遺傳病、艾滋病、糖尿病及心血管疾病等的治療具有重大價(jià)值。研究攜帶治療基因片段或雜合體重組DNA質(zhì)粒，保持其不被核酸酶降解，順利地轉(zhuǎn)導(dǎo)入人體靶位的載體(zàitǐ)將是21世紀(jì)初靶向給藥制劑研究領(lǐng)域的重要課題。二、靶向制劑的研究(yánjiū)動(dòng)態(tài)

共一百四十二頁第十二章靶向制劑目前TDDS正在由器官水平向細(xì)胞水平和分子水平發(fā)展；由微粒給藥制劑向靶向前體藥物(yàowù)發(fā)展；由TDDS的構(gòu)建研究向功能研究、機(jī)理研究和體內(nèi)過程研究發(fā)展；由基礎(chǔ)研究和應(yīng)用基礎(chǔ)研究向應(yīng)用開發(fā)研究發(fā)展。如肝靶向納米粒、單克隆抗體介導(dǎo)前體藥物、腦靶向前體藥物、腎靶向前體藥物、肝靶向前體藥物和肺靶向前體藥物的功能、靶向機(jī)理和體內(nèi)分布代謝的研究正日益增多。在不久的將來，靶向藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)一定會(huì)在世界上大部分國(guó)家內(nèi)廣泛應(yīng)用并占主導(dǎo)地位。共一百四十二頁第十二章靶向制劑

TDDS的研究是本世紀(jì)后期醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)熱門領(lǐng)域。將藥物通過與單克隆抗體交聯(lián)，或?qū)λ幬镞M(jìn)行不影響療效的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾(xiūshì)等方法制成具有靶向作用的前體藥物是目前TDDS的重要研究思路?；蛑委熓墙陙戆l(fā)展起來的一種補(bǔ)充人體缺失基因或關(guān)閉異?；虻男炉煼ǎ瑢?duì)于惡性腫瘤、先天性遺傳病、艾滋病、糖尿病及心血管疾病等的治療具有重大價(jià)值。研究攜帶治療基因片段或雜合體重組DNA質(zhì)粒，保持其不被核酸酶降解，順利地轉(zhuǎn)導(dǎo)入人體靶位的載體將是21世紀(jì)初靶向給藥制劑研究領(lǐng)域的重要課題。共一百四十二頁第十二章靶向制劑(zhìjì)第二節(jié)被動(dòng)(bèidòng)靶向制劑被動(dòng)靶向制劑系利用藥物載體(drugcarrier，即將藥物導(dǎo)向特定部位的生物惰性載體)，使藥物被生理過程自然吞噬而實(shí)現(xiàn)靶向的制劑。共一百四十二頁第十二章靶向制劑(zhìjì)一、脂質(zhì)體

(一)脂質(zhì)體的定義及其結(jié)構(gòu)原理

脂質(zhì)體(liposomes，或稱類脂小球(xiǎoqiú)，液晶微囊)是指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層形成的薄膜中間所制成的超微型球狀體，是一種類似微型膠囊的新劑型。

1971年英國(guó)萊門(Rymen)等人開始將脂質(zhì)體用藥物載體。共一百四十二頁第十二章靶向制劑(zhìjì)脂質(zhì)體是以磷脂、膽固醇等類脂質(zhì)為膜材，具有類細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，故作為藥物的載體，能被單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)(xìtǒng)吞噬，增加藥物對(duì)淋巴組織的指向性和靶組織的滯留性。共一百四十二頁第十二章靶向制劑(zhìjì)脂質(zhì)體透射電鏡圖

共一百四十二頁第十二章靶向制劑(zhìjì)共一百四十二頁第十二章靶向制劑(zhìjì)

(二)根據(jù)(gēnjù)結(jié)構(gòu)不同，脂質(zhì)體可分為三類大多孔脂質(zhì)體單室脂質(zhì)體多室脂質(zhì)體共一百四十二頁第十二章靶向制劑(zhìjì)1、單室脂質(zhì)體(unilamellarvesicles,ULV)

球徑0.02-0.08μm為小單室脂質(zhì)體(singleunilamellarvesicles,SUV);0.1-1μm為大單室脂質(zhì)體(largeunilamellarvesicles,LUV)，水溶性藥物的溶液只被一層類脂質(zhì)雙分子(fēnzǐ)層所包封，脂溶性藥物則分散于雙分子(fēnzǐ)層中。

凡經(jīng)超聲波分散的脂質(zhì)體懸液，絕大部分為單室脂質(zhì)體。共一百四十二頁第十二章靶向制劑(zhìjì)2、多室脂質(zhì)體(multilamellarvesicles,MLV)

球徑1-5μm，有幾層脂質(zhì)雙分子層將包含(bāohán)的藥物(水溶性藥物)的水膜隔開，形成不均勻的聚合體，脂溶性藥物則分散于幾層分子層中。3、大多孔脂質(zhì)體(Multivesicularvesicles,MVV)

球徑約0.13±0.06μm，單層狀，比單室質(zhì)體可多包封10倍的藥物共一百四十二頁第十二章靶向制劑(zhìjì)(三)制備脂質(zhì)體的材料膜材：由磷脂與膽固醇構(gòu)成（形成脂質(zhì)體雙分子層的基礎(chǔ)物質(zhì)）生理功能“人工生物膜”易被機(jī)體消化分解，不像合成微囊(如尼龍微型膠囊)那樣往往(wǎngwǎng)在機(jī)體中難以排除。(1)↑巨噬細(xì)胞應(yīng)激性，即巨噬細(xì)胞數(shù)↑，吞噬功能↑；(2)↑血紅蛋白明顯；

(3)↑紅細(xì)胞對(duì)抵抗力，使紅細(xì)胞在低滲液中避免溶血作用；(4)磷脂在血漿中起著乳化劑作用，影響膽固醇化脂肪的運(yùn)輸沉著，靜脈給予磷脂，可促進(jìn)粥樣硬化斑的消散，防止膽固醇引起的血管內(nèi)膜損傷；(5)↑纖毛運(yùn)動(dòng)，肌肉收縮，↑表皮愈合，↑胰島素功能、骨細(xì)胞功能及神經(jīng)細(xì)胞功能。

抗癌功能共一百四十二頁第十二章靶向制劑(zhìjì)1、磷脂類

磷脂類包括卵磷脂、腦磷脂、大豆磷脂以及(yǐjí)其它合成磷脂等成本比卵磷脂低廉，乳化能力強(qiáng)，原料易得2、膽固醇

抗癌功能：在人體血液中的白細(xì)胞中有一種稱為“噬異變細(xì)胞的白血球”分泌出一種抗異變素來殺傷和吞噬異變癌細(xì)胞，從而使癌細(xì)胞去活力。血液中的膽固醇是維持這種噬異變細(xì)胞白血球生存必不可少的物質(zhì)。共一百四十二頁第十二章靶向制劑(zhìjì)(四)脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)原理(yuánlǐ)

脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)原理與由表面活性劑構(gòu)成的膠團(tuán)不同，后者是由單分子層組成，而脂質(zhì)體是由雙分子層所組成。共一百四十二頁第十二章靶向制劑(zhìjì)磷脂結(jié)構(gòu)通式如下：式中：R1、R2

是疏水鏈，R由C12～C18，可為飽和烴鏈或不飽和烴鏈；X為親水頭，X不同(bùtónɡ)，則磷脂命名不同(bùtónɡ)；共一百四十二頁第十二章靶向制劑(zhìjì)膽堿(choline)+磷脂酸→磷脂酰膽堿(phosphati-dylcholine)又稱卵磷脂(lecithin)乙醇胺(ethanolamine)+磷脂酸→磷脂酰乙醇胺(phosphati-dylethanolamine)（PE）又稱腦磷脂(cephain)絲氨酸(serine)+磷脂酸→磷脂酰絲氨酸(phosphatidylserine)甘油(glycerol)+磷脂酸→磷脂酰甘油(phosphatidylglycerol)肌醇(inositol)+磷脂酸→磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol)合成(héchéng)磷脂：二棕櫚酰-DL-α磷脂酰膽堿（Syntheticdipalmitoyl-DLα-phosphatidylcholine簡(jiǎn)稱DPPC）、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿（DMPC）等。共一百四十二頁第十二章靶向制劑(zhìjì)磷脂(línzhī)酰乙醇胺（PE）結(jié)構(gòu)圖腦磷脂共一百四十二頁第十二章靶向制劑(zhìjì)磷脂的分子(fēnzǐ)組成圖卵磷脂共一百四十二頁第十二章靶向制劑(zhìjì)磷脂(línzhī)分子結(jié)構(gòu)圖具有親水和親油兩種基團(tuán)。若把磷脂的醇溶液倒入水面，醇很快地溶于水中，而磷脂分子則排列在空氣-水的界面上，極性部分在水內(nèi)，而非極性部分則伸向空氣中。隨著磷脂分子數(shù)量的增加，磷脂分子在空氣-水界面上布滿后，則開始轉(zhuǎn)入水中，被水完全包圍時(shí)，其極性基團(tuán)面向外側(cè)的水相，而非極性的烴基彼此面對(duì)面形成板狀雙分子層或球狀。共一百四十二頁第十二章靶向制劑(zhìjì)共一百四十二頁第十二章靶向制劑(zhìjì)

膽固醇結(jié)構(gòu)：親油性較親水性強(qiáng)。

用磷脂與膽固醇作脂質(zhì)體的膜材時(shí)，必須(bìxū)先將類脂質(zhì)溶于有機(jī)溶劑中配成溶液，然后蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，在器壁上使成勻的類脂質(zhì)薄膜，此薄膜是由磷脂與膽固醇混合分子相互間隔定向排列的雙分子層所組成。共一百四十二頁第十二章靶向制劑(zhìjì)

磷脂和膽固醇分子(fēnzǐ)排列示意圖

共一百四十二頁卵磷脂膜的相轉(zhuǎn)變：隨著溫度的升高，磷脂膜從緊密排列的膠態(tài)轉(zhuǎn)變成液晶態(tài)，在轉(zhuǎn)變過程中，每個(gè)分子運(yùn)動(dòng)的自由度大大提高，引起膜的流動(dòng)性增加。磷脂質(zhì)碳?xì)滏湹拈L(zhǎng)度及不飽和度將影響相變溫度的高低(gāodī)，一般而言，碳?xì)滏溤介L(zhǎng)和飽和度越高，相變溫度也越高。通常哺乳動(dòng)物來源的磷脂膜的相變溫度從O～40℃不等，而蛋黃卵磷脂膜的相變溫度在-15～-7℃范圍內(nèi)。膜滲透性：脂質(zhì)體膜具有半透膜的性質(zhì)。在有機(jī)溶劑和水性介質(zhì)中均具高溶解度的分子易于透過磷脂膜；一些極性分子如葡萄糖或分子量較大的分子通過膜的速率則很小。具中性電荷的小分子如水可以很快通過膜擴(kuò)散；而帶電離子則差異很大，質(zhì)子和氫氧根離子可很快通過膜，鈉離子和鉀離子都十分緩慢。隨著磷脂脂肪酸鏈不飽和度的增加，鈉離子的通透性反而下降，而葡萄糖分子稍有增加。若增加鏈長(zhǎng)度則分子層膜厚度增加，所有物質(zhì)的通透性都將有所下降。在相變溫度時(shí)，質(zhì)子的通透性增加，并隨溫度升高而進(jìn)一步提高。相反，鈉離子和大部分物質(zhì)在相變溫度時(shí)通透性最大。共一百四十二頁第十二章靶向制劑(zhìjì)(五)脂質(zhì)體的制法

1、薄膜分散法

將膜材及脂溶性藥物溶于氯仿(或其他有機(jī)溶劑中)然后將氯仿溶液在茄形瓶中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)(zhēngfā)，在瓶?jī)?nèi)壁上形成一層薄膜；將水溶性藥物溶于磷酸鹽緩沖液中，加入燒瓶中不斷攪拌，即得脂質(zhì)體。特點(diǎn)：本法制得的脂質(zhì)體為多室脂質(zhì)體，其粒徑范圍多在1～5μm。然后可用各種機(jī)械方法(如超聲波分散法、擠壓法)或化學(xué)方法(如表面活性劑處理法)將其制成粒徑更小的脂質(zhì)體。共一百四十二頁第十二章靶向制劑(zhìjì)2、注入法特點(diǎn)：粒徑較大(jiàodà)，不適宜靜脈注射。磷脂與膽固醇乙醚溶液有機(jī)相注入水相含表面活性劑的水溶液攪拌除去有機(jī)相后的脂質(zhì)體溶液共一百四十二頁第十二章靶向制劑(zhìjì)3、超聲波分散法

將水溶性藥物溶于磷酸鹽緩中，加入磷脂，膽固醇與脂溶性藥物共溶于有機(jī)溶劑的溶液，攪拌蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，殘液以超聲波處理，然后(ránhòu)分離出脂質(zhì)體再混懸于磷酸鹽緩沖液中，制成脂質(zhì)體的混懸型注射劑。特點(diǎn)：經(jīng)超聲波處理大多為單室脂質(zhì)體共一百四十二頁第十二章靶向制劑(zhìjì)4、冷凍干燥法

先按上述方法制成脂質(zhì)體懸液后分裝于小瓶中，冷凍干燥制成凍干燥制劑，惟全部操作應(yīng)在無條件(tiáojiàn)菌條件(tiáojiàn)下進(jìn)行。特點(diǎn)：對(duì)遇熱不穩(wěn)定的藥物尤為適宜。

5、其它方法，如逆相蒸發(fā)法、復(fù)乳法、熔融法、表面活性劑處理法、離心法、前體脂質(zhì)體法和鈣融合法等。特點(diǎn)：包封的藥物量大，體積包封率可大于超聲波分散法30倍，它適合于包封水溶性藥物及大分子生物活性物質(zhì)如各種抗生素、胰島素、免疫球蛋白、堿性磷脂酶、核酸等。共一百四十二頁逆相蒸發(fā)(zhēngfā)法磷脂(línzhī)膽固醇脂溶性藥物有機(jī)溶劑水溶性藥物磷酸鹽緩沖液混合超聲W/O乳劑蒸發(fā)有機(jī)溶劑凝膠磷酸鹽緩沖液共一百四十二頁第十二章靶向制劑(zhìjì)(六)脂質(zhì)體的作用(zuòyòng)特點(diǎn)

脂質(zhì)體的劑型特點(diǎn)特點(diǎn)

體內(nèi)作用特點(diǎn)共一百四十二頁第十二章靶向制劑(zhìjì)

脂質(zhì)體膜材多用磷脂,其生物相容性好,可血管內(nèi)給藥；制備工藝簡(jiǎn)單，易于大規(guī)模生產(chǎn)；同一脂質(zhì)體中可以包裹脂溶性和水溶性兩種類型的藥物，藥物的包封率主要取決于藥物本身的油水分配系數(shù)及膜材性質(zhì)；脂質(zhì)體以非共價(jià)結(jié)合方式包裹藥物，有利于藥物在體內(nèi)的釋放，有利于保持藥物本身的藥理效應(yīng)；物理和化學(xué)穩(wěn)定性較差，這主要是由于(yóuyú)磷脂分子氧化所造成，可以通過改變磷脂分子的結(jié)構(gòu)或加入附加劑來提高其穩(wěn)定性。1、脂質(zhì)體的劑型特點(diǎn)

共一百四十二頁第十二章靶向制劑(zhìjì)2、脂質(zhì)體的體內(nèi)(tǐnèi)作用特點(diǎn)

脂質(zhì)被認(rèn)為是一種具有多種功能的定向藥物載體，藥物被脂質(zhì)體包封后在體內(nèi)可有以下一些主要作用特點(diǎn)：1．脂質(zhì)體的體內(nèi)分布靶向性2．藥物作用延效性（脂質(zhì)體的長(zhǎng)效作用）3．組織細(xì)胞相容性4．降低藥物毒性5．提高藥物穩(wěn)定性

共一百四十二頁第十二章靶向制劑(zhìjì)（1）天然靶向性天然靶向性是脂質(zhì)體靜脈(jìngmài)給藥的基本特征。原因：脂質(zhì)體進(jìn)入體內(nèi)即被巨噬細(xì)胞作為外界異物吞噬。一般脂質(zhì)體主要被肝和脾中的網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞吞噬,是治療肝腫瘤、肝寄生蟲病等疾病的理想藥物載體。如抗肝利什曼原蟲藥銻酸葡胺被脂質(zhì)體包封后，藥物在肝中的濃度提高200—700倍。共一百四十二頁第十二章靶向制劑(zhìjì)（2）隔室靶向性隔室靶向性是指脂質(zhì)體通過不同的給藥方式進(jìn)入體內(nèi)后可以對(duì)不同部位(bùwèi)具有靶向性。脂質(zhì)體給藥途徑有：靜脈、腹腔內(nèi)、肌肉、皮下或淋巴結(jié)注射；也可支氣管給藥、大腦內(nèi)、脊椎內(nèi)、關(guān)節(jié)腔內(nèi)給藥。例如：在關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射含2mg可的松棕櫚酸酯的大多層脂質(zhì)體，病人自我感覺改善，用藥后48h作用顯著，經(jīng)2周時(shí)間逐漸恢復(fù)到原來癥狀。原因：由于磷脂等材料對(duì)細(xì)胞膜的親和性，即使禁用含1/25常規(guī)劑量甾體的脂質(zhì)體，也有可能暫時(shí)緩解風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人的滑膜炎癥。在組織間或腹膜間給予脂質(zhì)體時(shí)，由于隔室的特點(diǎn)，可增加對(duì)淋巴結(jié)的靶向性。共一百四十二頁第十二章靶向制劑(zhìjì)（3）物理化學(xué)靶向性在脂質(zhì)體的設(shè)計(jì)中，利用某種物理因素或化學(xué)因素(如用藥局部的pH、病變部位的溫度等)的改變可明顯改變脂質(zhì)體膜的通透性的原理，引起脂質(zhì)體選擇性地在該部為釋放藥物(yàowù)。目前物理化學(xué)靶向性脂質(zhì)體設(shè)計(jì)最成功的例子是溫度敏感脂質(zhì)體。如前所述，在相變溫度時(shí)，脂質(zhì)體的磷脂膜產(chǎn)生從膠態(tài)過渡到液晶態(tài)的物理轉(zhuǎn)變，大大增加脂質(zhì)體的通透性，包封藥物釋放速度加快。

按一定比例混合含不同長(zhǎng)鏈脂質(zhì)酸結(jié)構(gòu)的磷脂酰膽堿，可產(chǎn)生預(yù)期的相變溫度。共一百四十二頁第十二章靶向制劑(zhìjì)例如：若脂質(zhì)體的相變溫度約為42℃，可將治療區(qū)（腫瘤區(qū)）局部升溫至42℃，當(dāng)溫度敏感脂質(zhì)體進(jìn)入這一區(qū)域毛細(xì)血管床時(shí)，脂質(zhì)體發(fā)生相變，同時(shí)在某種血漿(xuèjiāng)成分（主要是脂蛋白）的作用下，脂質(zhì)體迅速完全的釋放藥物，擴(kuò)散后使血管內(nèi)外的藥物濃度達(dá)到平衡。這種物理靶向性不需要直至體離開毛細(xì)血管。

共一百四十二頁第十二章靶向制劑(zhìjì)（4）配體專一靶向性配體專一靶向性是指在脂質(zhì)體上連接一種被稱為配體的識(shí)別分子(如抗體、激素、植物凝集素、糖類等)，在體內(nèi)通過配體分子的特異性專一地與靶細(xì)胞表面(biǎomiàn)的互補(bǔ)分子相互作用，而使脂質(zhì)體濃集在靶區(qū)釋放藥物。不同類型的配體有：糖、植物凝血素、肽類激素、小半抗原、抗體和其他蛋白質(zhì)。共一百四十二頁第十二章靶向制劑(zhìjì)

例如：表面帶有半乳糖殘基的脂質(zhì)體，為肝實(shí)體細(xì)胞所攝??；表面帶有甘露醇?xì)埢闹|(zhì)體，為枯颒氏細(xì)胞所攝??；利用肝臟存在去唾液酸半乳糖受體，半乳糖分子一半露在外面的脂質(zhì)體，在肝臟的聚集程度比不含這種糖酯的脂質(zhì)體高。連接不同配體的脂質(zhì)體，對(duì)不同的受體細(xì)胞具有專一的靶向性。因此，人們(rénmen)可以根據(jù)治療和給藥的需要，來選擇脂質(zhì)體的配體。

共一百四十二頁第十二章靶向制劑(zhìjì)2．脂質(zhì)體的長(zhǎng)效作用(zuòyòng)如按6mg／kg劑量靜注阿霉素和阿霉素脂質(zhì)體，兩者在體內(nèi)過程均符合三室模型，兩者的消除半衰期分別為17.3h和69.3h。又如Assil等比較了鹽酸阿糖胞苷和鹽酸阿糖胞苷脂質(zhì)體在結(jié)膜下注射的眼內(nèi)動(dòng)力學(xué)，發(fā)現(xiàn)組織半衰期分別為0.2h和52.5h，鹽酸阿糖胞苷經(jīng)8h后剩余量不到1％，而鹽酸阿糖胞苷脂質(zhì)體經(jīng)72h后還剩余30％，這些結(jié)果均表明脂質(zhì)體的緩釋性好。

共一百四十二頁第十二章靶向制劑(zhìjì)3．組織細(xì)胞相容性

因脂質(zhì)體是類似生物膜結(jié)構(gòu)的泡囊，具有很好的細(xì)胞親和性與組織相容性。它可長(zhǎng)時(shí)間吸附于靶細(xì)胞周圍，使藥物能充分向靶細(xì)胞滲透。脂質(zhì)體也可通過融合進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，經(jīng)溶酶體消化釋放藥物，達(dá)到藥物細(xì)胞內(nèi)靶向的作用。如將抗結(jié)核藥物包封于脂質(zhì)體中，可將藥物載入細(xì)胞內(nèi)殺死結(jié)核菌，從而提高(tígāo)療效。

共一百四十二頁第十二章靶向制劑(zhìjì)4．降低藥物(yàowù)毒性

藥物被脂質(zhì)體包封后，主要被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞所吞噬而攝取，且在肝、脾和骨髓等單核-巨噬細(xì)胞較豐富的器官中濃集，而使藥物在心、腎中累積量比游離藥物低得多。因此如果將對(duì)心、腎有毒性的藥物或?qū)φ＜?xì)胞有毒性的抗癌藥物包封成脂質(zhì)體，就可明顯降低藥物的毒性。例如：阿霉素脂質(zhì)體注射劑已于1995年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)。如兩性霉素B是有效的抗真菌藥物，它對(duì)多數(shù)哺乳動(dòng)物的毒性較大，制成兩性霉素B脂質(zhì)體，可使其毒性大大降低而不影響抗真菌活性。共一百四十二頁第十二章靶向制劑5．提高(tígāo)藥物穩(wěn)定性

一些不穩(wěn)定或易氧化的藥物(yàowù)被脂質(zhì)體包封后可受到脂質(zhì)體雙層膜的保護(hù)，可顯著提高穩(wěn)定性。同時(shí)增加藥物(yàowù)在體內(nèi)的穩(wěn)定性，因藥物(yàowù)進(jìn)入靶區(qū)前被抱在脂質(zhì)體內(nèi)，是藥物(yàowù)免受機(jī)體酶和免疫系統(tǒng)的分解；但進(jìn)入靶區(qū)后，脂質(zhì)體和細(xì)胞相互作用或被細(xì)胞內(nèi)體吞噬，經(jīng)溶媒體的作用，脂質(zhì)體解體并釋放藥物(yàowù)。如青霉素G或V的鉀鹽是對(duì)酸不穩(wěn)定的抗生素，口服易被胃酸破壞，制成脂質(zhì)體則可減少胃酸對(duì)其的破壞，提高口服的吸收效果。共一百四十二頁（七）脂質(zhì)體制劑的質(zhì)量(zhìliàng)評(píng)價(jià)

1．形態(tài)、粒徑及其分布脂質(zhì)體的形態(tài)為封閉的多層囊狀或多層圓球體。其粒徑大小可用顯微鏡法測(cè)定，小于2μm時(shí)須用掃描電鏡或透射電鏡。也可用電感應(yīng)法、光感應(yīng)法(如粒度分布光度測(cè)定儀)、激光散射法或激光粒度測(cè)定儀測(cè)定脂質(zhì)體的粒徑及其分布。

2．包封率對(duì)處于液態(tài)介質(zhì)中的脂質(zhì)體制劑，可通過適當(dāng)?shù)姆椒ǚ蛛x脂質(zhì)體，分別(fēnbié)測(cè)定介質(zhì)和脂質(zhì)體中的藥量，按下式計(jì)算包封率：

第十二章靶向制劑包封率脂質(zhì)體中的藥量介質(zhì)中的藥量+脂質(zhì)體中的藥量=×100%共一百四十二頁

3．滲漏率脂質(zhì)體不穩(wěn)定(wěndìng)的主要表現(xiàn)為滲漏。滲漏率表示脂質(zhì)體在液態(tài)介質(zhì)中貯存期間包封率的變化。

4．藥物體內(nèi)分布通?？梢孕∈鬄槭茉噷?duì)象，將脂質(zhì)體靜注給藥，測(cè)定不同時(shí)間血藥濃度，并定時(shí)處死剖取臟器組織，搗碎分離取樣，以同劑量藥物作對(duì)照，比較各種組織的滯留量，進(jìn)行動(dòng)力學(xué)處理，以評(píng)價(jià)脂質(zhì)體在動(dòng)物體內(nèi)的分布第十二章靶向制劑共一百四十二頁實(shí)例(shílì)1環(huán)孢素脂質(zhì)體處方大豆磷脂100mg膽固醇25mg環(huán)孢素5mg0.9%氯化鈉5mL環(huán)孢素5mg置茄形瓶中，加入大豆磷脂100mg和膽固醇25mg，用氯仿10mL使溶解。利用水浴旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在不斷旋轉(zhuǎn)振搖下,減壓蒸發(fā)除去溶劑(水浴溫度35℃±1℃),使脂質(zhì)混合物以薄膜狀均勻地沉積于瓶的內(nèi)壁形成。然后加入0.9%氯化鈉水溶液5ml，充分振搖5min，在水浴旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上旋轉(zhuǎn)水合1h，然后用探式超聲儀在冰水浴中超聲1min,即得脂質(zhì)體混懸液。將環(huán)孢素脂質(zhì)體混懸液置冰箱中密封冷藏(lěngcáng)保存。共一百四十二頁實(shí)例(shílì)2胰島素脂質(zhì)體大豆磷脂150mg膽固醇25mg胰島素4mg0.01MHCl0.5mLpH7.4磷酸鹽緩沖液4.5mL取膽固醇20mg置茄形瓶中，加入大豆磷脂150mg，用乙醚10mL溶解。另精確稱量取胰島素4mg，溶于0.5mL的0.01MHCl中，再加入4.5mLpH7.4的PBS，然后與乙醚液混合，振搖，浴式超聲乳化，所得乳液在20℃水浴旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓除去有機(jī)溶劑，直至得到乳狀脂質(zhì)體混懸液。將該脂質(zhì)體混懸液渦旋(wōxuán)振搖15min，然后用探式超聲儀在冰水浴中超聲1min,即得。將胰島素脂質(zhì)體混懸液置冰箱中密封冷藏保存。共一百四十二頁二、乳劑

(一)概述

乳劑(emulsions)是由一種或一種以上(yǐshàng)的液體以液滴狀態(tài)分散在另一種與之不相混溶的液體連續(xù)相中所構(gòu)成的一種不均勻液體分散體系。

乳劑的靶向特征是對(duì)淋巴的親和性。第十二章靶向制劑共一百四十二頁(二)淋巴定向性

藥物經(jīng)淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)的可能途徑：1、由血液循環(huán)向淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)（肌肉或皮下注射(píxiàzhùshè)）2、由消化道向淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)（口服）

乳劑口服→小腸淋巴→胸淋巴管（而不是進(jìn)入肝門靜脈）3、由組織向淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)。小分子擴(kuò)散平衡-血液-組織液-淋巴液；大分子組織液淋巴液第十二章靶向制劑共一百四十二頁(三)乳劑(rǔjì)的釋藥機(jī)制

1、透過油膜擴(kuò)散；

2、載體傳遞轉(zhuǎn)運(yùn)；

3、膠束轉(zhuǎn)運(yùn)；

第十二章靶向制劑共一百四十二頁(四)影響乳劑釋藥特性與靶向性的因素

1、乳滴粒徑；

靜注乳劑乳滴在0.1-0.5

m時(shí)，則為肝、脾、肺和骨髓的單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞清除；

在2-12

m時(shí)，可被毛細(xì)血管攝取，其中7-12

m的乳滴可被肺機(jī)械性濾取。

2、油相的影響[量↑釋放v↓；黏度↑釋放↑；長(zhǎng)鏈↑釋放↑]3、乳化劑的種類和用量；普通(pǔtōng)量↑肝↑；復(fù)乳量↑肝↓

4、乳劑的類型。外相為O淋巴定向第十二章靶向制劑共一百四十二頁三、納米乳與亞納米乳

(一)概述

納米乳(nanoemulsion，亦稱膠束乳)是粒徑為10~100nm的乳滴分散在另一種液體中形成的膠體分散體系，乳滴多為球形，大小比較均勻，透明或半透明，經(jīng)熱壓滅菌或離心也不能使之分層，屬于為熱力學(xué)穩(wěn)定系統(tǒng)。

納米乳可自動(dòng)(zìdòng)形成或輕度振蕩即可形成。第十二章靶向制劑共一百四十二頁亞納米乳(subnanoemulsion)粒徑在100-500nm之間，外觀不透明，呈渾濁或乳狀，穩(wěn)定性不及納米乳，雖可加熱滅菌，但加熱的時(shí)間太長(zhǎng)或數(shù)次加熱，也會(huì)分層。

亞納米乳的制備須提供(tígōng)較強(qiáng)的機(jī)械分散力。第十二章靶向制劑共一百四十二頁第十二章靶向制劑（二）常用(chánɡyònɡ)乳化劑與助乳化劑1、天然乳化劑：親水性強(qiáng)，在水中粘度大，對(duì)乳化液有較強(qiáng)的穩(wěn)定作用，易需變質(zhì)(biànzhì)而失去乳化作用，宜新鮮配制使用。

如阿拉伯膠、西黃蓍膠及明膠、白蛋白和酪蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及膽固醇等。共一百四十二頁2、合成乳化劑

可分為離子型和非離子型兩大類，納米(nàmǐ)乳常用非離子型乳化劑。

非離子型乳化劑有脂肪酸山梨坦(span類，親油性)、聚山梨酯(tween類，親水性)、聚氧乙烯脂肪酸酯(Myij，賣澤類，親水性)、聚氧乙烯脂肪醇醚(Myij，賣澤類，親水性)、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物類(聚醚型，泊洛沙姆poloxamer或普流羅尼克pluronic)、蔗糖脂肪酸酯和單硬脂酸甘油酯等。

硬脂酸單甘油酯可作為O/W型或W/O型的乳化劑或穩(wěn)定劑。第十二章靶向制劑共一百四十二頁表面活性劑一般都有輕微的溶血作用，其溶血作用的順序(shùnxù)為：

聚氧乙烯脂肪醇醚類>聚氧乙烯脂肪酸酯類>聚山梨酯類；

聚山梨酯類中，聚山梨酯20>聚山梨酯60>聚山梨酯40>聚山梨酯80。第十二章靶向制劑共一百四十二頁3、助乳化劑(auxilialyemulsifyingagents)

可調(diào)節(jié)乳化劑的HLB值，并形成更小的乳滴。

助乳化劑應(yīng)為藥用短鏈醇或適宜(shìyí)HLB值的非離子型表面活性劑。

常用的有正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油酯等。第十二章靶向制劑共一百四十二頁（三）納米(nàmǐ)乳的制備

1、納米乳的形成條件(1)需要(xūyào)大量乳化劑

因納米乳乳滴小，界面積大，需更多乳化劑才能乳化。

納米乳化劑的用量一般為油量的20-30%，而普通乳中乳化劑多低于油量的10%。第十二章靶向制劑共一百四十二頁2)需要加入助乳化劑

①助乳化劑可插入到乳化劑界面膜中，形成復(fù)合凝聚膜，提高膜的牢固性和柔順(róushùn)性，又可增大乳化劑的溶解度，進(jìn)一步降低界面張力，有利于納米乳的穩(wěn)定。

納米乳的超低界面張力

對(duì)穩(wěn)定性起著重要作用，通常

<10-2mN/m(大于此值則成普通乳，該值稱為臨界值)。第十二章靶向制劑共一百四十二頁②助乳化劑可調(diào)節(jié)乳化劑的HLB值，使之符合油相要求。

一般(yībān)制備W/O型納米乳時(shí)，大體要求乳化劑的HLB值為3-6；制備O/W型納米則需用HLB值為8-18的乳化劑。

③助乳化劑對(duì)界面能和乳滴徑亦有影響。第十二章靶向制劑共一百四十二頁2、制備納米乳的步驟

(1)確定(quèdìng)處方

必需成分：油、水、乳化劑和助乳化劑。

通常固定乳化劑及其用量，通過三元相圖確定油、水和助乳化劑用量。(2)配制納米乳

制W/O型比O/W型容易第十二章靶向制劑共一百四十二頁3、自乳化

自乳化藥物傳遞系統(tǒng)(xìtǒng)(self-emulsifyingdrugdeliverysystems,SEDDSs)自20世紀(jì)80年代出現(xiàn)第十二章靶向制劑共一百四十二頁[環(huán)孢素自乳化納米乳處方(chǔfāng)]環(huán)孢素100mg主藥無水乙醇100mg溶劑1，2-丙二醇320mg助乳化劑聚氧乙烯(40)蓖麻油380mg乳化劑精制植物油320mg油相第十二章靶向制劑共一百四十二頁（四）亞納米(nàmǐ)乳的制備亞納米乳常作為胃腸外給藥的載體，其特點(diǎn)包括(bāokuò)：①提高藥物的穩(wěn)定性；②降低毒副作用；③提高體內(nèi)及經(jīng)皮吸收；④使藥物緩釋；⑤控釋或具有靶向性。第十二章靶向制劑共一百四十二頁1、亞納米乳的制備(zhìbèi)和影響因素

一般亞納米乳要使用兩步高壓乳勻機(jī)將粗乳搗碎，并濾去粗乳滴和碎片。第十二章靶向制劑影響亞納米乳制備的因素：

(1)穩(wěn)定劑的影響

膜的強(qiáng)度、

電位(diànwèi)等。

(2)混合乳化劑的影響穩(wěn)定劑可增大膜的強(qiáng)度、增大藥物的溶解度增大、使亞納米乳的ξ電位絕對(duì)值升高，有利于亞納米乳的穩(wěn)定。使用兩種或兩種以上的乳化劑可在油-水界面形成復(fù)合凝聚膜，進(jìn)而提高乳劑的穩(wěn)定性共一百四十二頁2、常用(chánɡyònɡ)的附加劑

pH調(diào)節(jié)劑：鹽酸或氫氧化鈉

等張調(diào)節(jié)劑：甘油

穩(wěn)定劑：維生素E或抗壞血酸

膜穩(wěn)定劑：油酸或其鈉鹽、膽酸、脫氧膽酸及其鹽。

防腐劑

增稠劑第十二章靶向制劑共一百四十二頁3、制備靜脈注射用脂肪(zhīfáng)亞納米乳

[處方]注射用大豆油100g油相中鏈甘油三酯100g油相注射用卵磷脂12g乳化劑注射用甘油22g助乳化劑注射用水加至1000ml水相第十二章靶向制劑共一百四十二頁（五）質(zhì)量(zhìliàng)評(píng)價(jià)

1、乳滴的粒徑及其分布

乳滴粒徑是靜注亞納米乳的質(zhì)量指標(biāo)之一。

乳滴的粒徑的測(cè)定方法有：

①透射電鏡法(TEM)

②掃描電鏡法(SEM)

③TEM冷凍碎裂法

④光子相關(guān)(xiāngguān)光譜法

⑤計(jì)算機(jī)調(diào)控的激光測(cè)定法等。第十二章靶向制劑已報(bào)道的靜脈注射用納米粒亞納米粒產(chǎn)品的平均粒徑小于1μm，無聚集合并現(xiàn)象；在1滴乳液中（0.05ml），10-15μm的乳滴不多于2粒，無大于15μm的乳滴。共一百四十二頁2、藥物含量測(cè)定

納米乳和亞納米乳中藥物含量一般(yībān)采用溶劑提取法。

溶劑的選擇原則是：應(yīng)最大限度地溶解藥物，而最小限度地溶解其它材料，溶劑本身也不干擾測(cè)定。第十二章靶向制劑共一百四十二頁3、穩(wěn)定性

納米乳通常(tōngcháng)是熱力學(xué)穩(wěn)定系統(tǒng)，而亞納米乳在熱力學(xué)上仍是不穩(wěn)定的，兩者在貯存過程中可能發(fā)生粒徑變大、分層等。第十二章靶向制劑共一百四十二頁(1)穩(wěn)定性影響因素試驗(yàn)(shìyàn)(取樣時(shí)間0、5、10天)①強(qiáng)光照射試驗(yàn)(2000-4000lx)②高溫試驗(yàn)(40、60、80℃)③高濕度試驗(yàn)(25℃，75%RH和92.5%RH)

(2)加速試驗(yàn)(30

2℃，60

5%RH，取樣時(shí)間0、1、2、3、6個(gè)月)

(3)常溫留樣考察(25

2℃，75%RH，取樣時(shí)間0、1、2、3、6、12、18、24、36個(gè)月)第十二章靶向制劑共一百四十二頁四、微球

(一)概述(ɡàishù)

微球(microsphere)系指藥物溶解或分散在輔料中形成的微小球狀實(shí)體，亦即基質(zhì)骨架微粒。

微球的粒徑通常在1-250

m之間，?；鞈矣谟椭?。

藥物制成微球后主要特點(diǎn)是緩釋長(zhǎng)效和起靶向作用。第十二章靶向制劑共一百四十二頁微球掃描電鏡圖第十二章靶向制劑共一百四十二頁(二)靶向微球的材料

大多(dàduō)采用生物降解材料，如蛋白類(明膠、白蛋白等)、糖類(瓊脂糖、淀粉、葡聚糖、殼聚糖等)、合成聚酯類(聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物等)。第十二章靶向制劑共一百四十二頁（三)微球的靶向特性

一般微球是被動(dòng)(bèidòng)靶向，小于7

m時(shí)一般被肝、脾中巨噬細(xì)胞攝取，大于7-10

m的微球通常被肺的最小毛細(xì)管床以機(jī)械濾過的方式截留，被巨噬細(xì)胞攝取進(jìn)入肺組織或肺氣泡中。第十二章靶向制劑共一百四十二頁2、微球的釋藥特性

微球的釋藥機(jī)制(jīzhì)有擴(kuò)散、材料溶解和材料的降解三種。第十二章靶向制劑共一百四十二頁溶蝕(rónɡshí)溶蝕(rónɡshí)降解第十二章靶向制劑共一百四十二頁第十二章靶向制劑

1、明膠微球的制備含藥明膠液含乳化劑的蓖麻油

乳化W/O型乳狀液

飽和戊二醛甲苯溶液固化乳

離心沉降球

異丙醇脫水+乙醚(yǐmí)洗、干燥粉狀含藥明膠微球(四)微球的制備(zhìbèi)共一百四十二頁2、白蛋白微球的制備

血清白蛋白的磷酸鹽緩沖液0.2ml+分散劑(如聚山梨酯20)油相(橄欖油25ml)

攪拌W/O型乳狀液

25%戊二醛溶液交聯(lián)微球

甘氨酸除去剩余(shèngyú)戊二醛，洗滌，過篩微球第十二章靶向制劑共一百四十二頁五、毫微粒

(一)定義

納米粒(nanoparticles)由高分子物質(zhì)(wùzhì)組成的骨架實(shí)體，藥物可以溶解、包裹于其中或吸附在實(shí)體上，粒徑在1-1000nm，50-250nm。第十二章靶向制劑共一百四十二頁

(二)分類

納米?？煞譃楣羌軐?shí)體型的納米球和膜殼藥庫型的納米囊。

(1)nanospheres：藥物吸附、嵌入或溶解(róngjiě)在載體中；

(2)nanocapsules：藥物吸附、包裹在載體中第十二章靶向制劑共一百四十二頁(三)特性

1、特性

藥物與納米粒載體結(jié)合后，可隱藏藥物的理化特性，其體內(nèi)過程依賴于載體的理化特性。

具有緩釋、靶向、保護(hù)藥物、提高療效和降低毒副作用的特點(diǎn)。

納米囊和納米球可經(jīng)靜脈注射，一般被單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)攝取，主要分布于肝(60-90%)、脾(2-10%)、肺(3-10%)，少量進(jìn)入(jìnrù)骨髓。第十二章靶向制劑共一百四十二頁2、應(yīng)用

(1)作為抗腫瘤藥物(yàowù)的載體；

(2)提高抗生素和抗真菌、抗病毒藥物治療細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞感染的功效；

(3)作為口服制劑，可防止多肽、疫苗類等藥物在消化道失活，提高藥物口服穩(wěn)定性，提高生物利用度；

(4)作為粘膜給藥載體。

第十二章靶向制劑共一百四十二頁(四)納米(nàmǐ)粒與納米(nàmǐ)囊的制備方法1、乳化聚合法

以水作連續(xù)相的乳化聚合法是目前制備納米球(囊)的主要方法之一，一個(gè)固態(tài)的納米球(囊)通常由103~105個(gè)聚合物分子組成。第十二章靶向制劑共一百四十二頁(1)聚氰基丙烯酸烷酯(polyalkylcyano-acrylate,PACA)納米球(囊)

聚合引發(fā)劑：水中OH-離子。

通常制得的聚合物平均(píngjūn)分子量低，納米球也軟且易粘連，需應(yīng)用穩(wěn)定劑，如右旋糖酐。

影響粒徑的重要因素：溶液的pH值和單體的濃度。

所制納米囊或納米球中藥物的收率在15%-90%范圍內(nèi)，親脂性藥物收率較高。第十二章靶向制劑共一百四十二頁(2)聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate,PMMA)納米球(囊)

聚合反應(yīng)引發(fā)：γ射線輻射(fúshè)或化學(xué)引發(fā)劑(如過硫酸鉀)。

聚合物的平均分子量及納米囊或納米球的粒徑均隨單體濃度的增大、引發(fā)劑濃度的降低及溫度的降低而增大。

制備PMMA納米球時(shí)一般不加乳化劑，但加入高分子保護(hù)膠如蛋白質(zhì)可使粒徑分布變窄。第十二章靶向制劑共一百四十二頁2、天然高分子凝聚法

天然高分子材料(cáiliào)可由化學(xué)交聯(lián)、加熱變性或鹽析脫水法凝聚成納米囊或納米球。第十二章靶向制劑共一百四十二頁(1)白蛋白納米球

水相(白蛋白和藥物)+油相→乳化→乳狀液→滴加到熱油(100-180℃)中→白蛋白變性型成納米球→乙醚分離、洗滌。

常用油相有液體石蠟或棉籽油。

白蛋白納米球的粒徑及其分布(fēnbù)，基本上不受白蛋白濃度、乳化時(shí)間、超聲波的強(qiáng)度、水/油兩相體積比等因素的影響。第十二章靶向制劑共一百四十二頁(2)明膠納米球

制備明膠納米球時(shí)，先膠凝后化學(xué)交聯(lián)。(3)多糖納米球

0.2mol/L磷酸鹽緩沖液(多糖+藥物水相)+丙烯酸環(huán)氧丙酯(或加有偶聯(lián)劑)→室溫(shìwēn)攪拌，反應(yīng)10天→離心，分離，即得。第十二章靶向制劑共一百四十二頁3、液中干燥法

納米球或納米囊的粒徑取決于溶劑蒸發(fā)之前形成的乳滴的粒徑，可以通過攪拌速率、分散劑的種類(zhǒnglèi)和用量、有機(jī)相及水相的比例、粘度、容器及攪拌器的形狀和溫度等因素調(diào)節(jié)第十二章靶向制劑共一百四十二頁4、自動(dòng)乳化法

自動(dòng)乳化的基本原理是：在特定性條件下，乳狀液中的乳滴由于界面能降低和界面騷動(dòng)，而形成(xíngchéng)更小的納米級(jí)乳滴，接著再固化、分離，即得到納米球。第十二章靶向制劑共一百四十二頁(五)固體脂質(zhì)體納米粒的制備

1、定義

固體脂質(zhì)體納米粒(solidlipidnanospheres,SLN)系指以生物相容(xiānɡrónɡ)的高熔點(diǎn)脂質(zhì)為骨架材料制成的納米球。

常用的高熔點(diǎn)脂質(zhì)有飽和脂肪酸甘油酯、硬脂酸、混合脂質(zhì)等。第十二章靶向制劑共一百四十二頁2、SLN的特點(diǎn)(tèdiǎn)

SLN既具有聚合物納米球的物理穩(wěn)定性高、藥物泄漏少、緩釋性好的特點(diǎn)，又兼有脂質(zhì)體毒性低、易大規(guī)模生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)。第十二章靶向制劑共一百四十二頁3、SLN的制備方法

(1)熔融-勻化法(melt-homogenization)

此法是將熔融的高熔點(diǎn)脂質(zhì)、磷脂和表面活性劑在在70℃以上高壓勻化，冷卻后即得粒徑小(約300nm)、分布(fēnbù)窄的納米球。

本法常有藥物析出。第十二章靶向制劑共一百四十二頁(2)冷卻-勻化法(cold-homogenization)

此法系將藥物與高熔點(diǎn)脂質(zhì)混合熔融并冷卻后、與液氮或干冰(gānbīng)一起研磨，然后和表面活性劑溶液在低于脂質(zhì)熔點(diǎn)5~10℃的溫度進(jìn)行多次高壓勻化。

本法適用于對(duì)熱不穩(wěn)定的藥物，但得到的SLN粒徑較大。第十二章靶向制劑共一百四十二頁(3)納米乳法

先在熔融的高熔點(diǎn)脂質(zhì)中加入磷脂、助乳化劑與水制成納米乳或亞納米乳，再倒入冰水中冷卻即得納米粒。

關(guān)鍵是選用(xuǎnyòng)恰當(dāng)?shù)闹榛瘎?/p>

助乳化劑應(yīng)為藥用短鏈醇或非離子型表面活性劑，其分子長(zhǎng)度通常約為乳化劑分子長(zhǎng)度的一半。第十二章靶向制劑共一百四十二頁

(六)影響納米粒的包封率、收率及載藥量的因素

制備納米時(shí)，應(yīng)根據(jù)(gēnjù)材料和藥物性質(zhì)及使用要求選擇合適的制備方法和制備工藝。

指標(biāo)有粒徑和形態(tài)、釋藥特性、收率、包封率、載藥量、微粉特性、穩(wěn)定性、水中分散性、吸濕性等。第十二章靶向制劑共一百四十二頁

在乳化聚合法中，影響包封(bāofēnɡ)率、收率和載藥量的因素有：

(1)工藝和附加劑；

(2)納米粒表面的電性；(3)介質(zhì)的pH值和離子強(qiáng)度。第十二章靶向制劑共一百四十二頁(七)納米粒的質(zhì)量評(píng)定

(1)形態(tài)、粒徑及其分布；(2)再分散性；(3)包封率與滲漏(shènlòu)率；

測(cè)定方法有透析法、凝膠柱法、低溫超離心法等。(4)突釋效應(yīng)；

在開始0.5h內(nèi)的釋放量應(yīng)低于40%。

(5)有機(jī)溶劑的殘留量。第十二章靶向制劑共一百四十二頁(八)納米粒的技術(shù)問題

(1)載藥量(包裹率)；(2)純化(chúnhuà)(一般為注射用)；

(3)貯存穩(wěn)定性；(4)滅菌降解等。第十二章靶向制劑共一百四十二頁第十二章靶向制劑第三節(jié)主動(dòng)(zhǔdòng)靶向制劑

主動(dòng)靶向制劑包括經(jīng)過修飾的藥物載體和前體藥物兩大類制劑。

一、修飾的藥物載體

(一)修飾的脂質(zhì)體

1、長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體(long-circulatingliposomes)

脂質(zhì)體表面經(jīng)適當(dāng)修飾后，可以(kěyǐ)避免單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬，延長(zhǎng)在體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)的時(shí)間。

如PEG修飾的脂質(zhì)體共一百四十二頁2、免疫脂質(zhì)體

在脂質(zhì)體表面接上某種抗體，使其具有對(duì)靶細(xì)胞分子水平上的識(shí)別能力(nénglì)，提高脂質(zhì)體的專一靶向性第十二章靶向制劑共一百四十二頁3、糖基修飾脂質(zhì)體

不同的糖基結(jié)合(jiéhé)在脂質(zhì)體表面，到體內(nèi)可產(chǎn)生不同的分布。

如帶有半乳糖殘基時(shí)，可被肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞所攝??；帶有半甘糖殘基時(shí)，可被K細(xì)胞所攝取；帶有氨基甘露糖衍生物時(shí)，能集中分布在肺內(nèi)。第十二章靶向制劑共一百四十二頁

(二)修飾的納米乳

如布洛芬鋅微乳以磷脂和poloxamer388分別作乳化劑，豆油為油相，二者粒徑無差，靜注相同(xiānɡtónɡ)劑量時(shí)，前者在循環(huán)系統(tǒng)中很快消失，并主要分布在肝、脾、肺。而后者由于poloxamer388的親水性使微乳表面性質(zhì)改變，在循環(huán)系統(tǒng)中維持時(shí)間長(zhǎng)，藥物在炎癥部位的濃度較前者高7倍。

(三)修飾的微球

免疫微球系用聚合物將抗原或抗體吸附或交連形成的微球。第十二章靶向制劑共一百四十二頁

(四)修飾的納米球

1、PEG修飾的納米球

用雙嵌斷PLA/PGA共聚物與PEG(分子量350~20000)以液中干燥法制備的納米球。

2、免疫(miǎnyì)納米球

單抗與藥物納米球結(jié)合通過靜脈注射，可實(shí)現(xiàn)主動(dòng)靶向。第十二章靶向制劑共一百四十二頁二、前體藥物

前體藥物(prodrug)是活性藥物衍生而成的藥理(yàolǐ)惰性物質(zhì)，能在體內(nèi)經(jīng)化學(xué)反應(yīng)或酶反應(yīng)，使活性的母體藥物再生而發(fā)揮其治療作用。

雙重前體藥物(proprodrug)第十二章靶向制劑共一百四十二頁1、抗癌藥前體藥物

制成磷酸酯或酰胺類前體藥物。

2、肝癌靶向基因治療

體內(nèi)基因治療的一個(gè)關(guān)鍵問題就是靶向問題。

肝癌基因治療中常使用某些“自殺基因”，這些基因的表達(dá)產(chǎn)物可將無毒的藥物前體轉(zhuǎn)化為細(xì)胞(xìbāo)毒藥物，產(chǎn)生對(duì)肝癌細(xì)胞(xìbāo)的殺傷作用。第十二章靶向制劑共一百四十二頁

將“自殺基因”應(yīng)用于體內(nèi)時(shí)，必須考慮的一個(gè)問題是“自殺基因”只在肝癌細(xì)胞特異性表達(dá)，而在正常細(xì)胞中不表達(dá)。

應(yīng)用肝癌特異性轉(zhuǎn)錄調(diào)控序列(如白蛋白轉(zhuǎn)錄調(diào)控序列、AFP轉(zhuǎn)錄調(diào)控序列、白蛋白和甲胎蛋白聯(lián)合轉(zhuǎn)錄調(diào)控序列)調(diào)控目的基因向肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移(zhuǎnyí)時(shí)，必須選擇良好的載體，目前此類載體有：腺相關(guān)病毒載體、逆轉(zhuǎn)錄病毒載體、腺病毒載體。第十二章靶向制劑共一百四十二頁3、腦部靶向前體藥物

增強(qiáng)脂溶性。

4、腦靶向藥質(zhì)體

血腦屏障(BBB)的存在，使很多藥物不能進(jìn)入腦部，限制了腦部疾病的藥物治療。

一種具有BBB透過性特殊功能的藥質(zhì)體(pharmacosomes，PS)作為腦靶向給藥系統(tǒng)的設(shè)想。

首先通過化學(xué)合成的方法在藥物分子(fēnzǐ)中引入烷烴鏈，然后再用物理化學(xué)方法將這種交聯(lián)了烷烴鏈的藥物分子(fēnzǐ)制備成納米囊(nanocapsules)。第十二章靶向制劑共一百四十二頁利用烷烴鏈的引入使分子親脂性大大提高，以及PS具有的柔性膜結(jié)構(gòu)，可彈性變形“擠入”BBB，從而在靜脈給藥后達(dá)到腦靶向給藥的目的。

與普通的納米(nàmǐ)粒、脂質(zhì)體和固體類脂納米(nàmǐ)粒(solidlipidnanoparticles，SLN)不同，PS中藥物既為活性成分又充當(dāng)藥物載體，因而具有獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)：①避免了一般納米粒載體材料或其降解產(chǎn)物的毒性；②可解決一般納米粒，SLN和LP載藥量低的難題。第十二章靶向制劑共一百四十二頁P(yáng)S變形(biànxíng)“擠入”BBB示意圖第十二章靶向制劑共一百四十二頁5、結(jié)腸靶向前體藥物

口服結(jié)腸給藥系統(tǒng)(oralcolonspecificdrugdeliverysystem，OCSDDS)

6、結(jié)腸靶向黏附給藥系統(tǒng)研究(yánjiū)結(jié)腸靶向生物黏附釋藥系統(tǒng)(colonsitespecificbioadhesivedrugdeliverysystem，CSBDDS)是現(xiàn)代藥物制劑高新技術(shù)之一。第十二章靶向制劑共一百四十二頁目前對(duì)大腸疾病(如結(jié)腸癌、息肉、各種急慢性炎癥)都采取手術(shù)切除或傳統(tǒng)的灌腸或口服給藥方式。無論口服或灌腸方法(fāngfǎ)，都無法使藥物在結(jié)腸部位保持較高的濃度。

利用大腸中存在的特種酶與細(xì)菌，使載體在其作用下發(fā)生降解，可以實(shí)現(xiàn)結(jié)腸定位釋藥的目的。但由于藥物在大腸中滯留時(shí)間因個(gè)體而異，約1~60ｈ，因此有相當(dāng)數(shù)量藥物被排泄。為此，研究的重點(diǎn)轉(zhuǎn)向了尋找黏附力強(qiáng)的黏附材料。第十二章靶向制劑共一百四十二頁為了將藥物的定位釋放與延長(zhǎng)藥物在靶位的滯留時(shí)間(shíjiān)統(tǒng)一在一個(gè)載體上，以聚丙烯酸為骨架、酰基化的巖藻糖胺(FUCN)為支鏈、4，4’-dlvinylazobenzene(DVAB)交聯(lián)的偶氮網(wǎng)絡(luò)聚合物P(AA-PUCN-Co-DVAB)為結(jié)腸靶向黏附釋藥系統(tǒng)的載體，利用大腸中存在大量偶氮還原酶使載體降解而釋藥。第十二章靶向制劑共一百四十二頁

此載體不僅本身的黏附力強(qiáng)，降解后載體碎片也具有較強(qiáng)黏附性，而且用FUCN聚丙烯酸中COOH?；?，防止了載體因酸度降低(jiàngdī)而引起的酶活性降低(jiàngdī)，以此達(dá)到定位黏附與定向釋放的雙重目標(biāo)。第十二章靶向制劑共一百四十二頁三、藥物大分子復(fù)合物

藥物大分子復(fù)合物系指藥物與聚合物、抗體(kàngtǐ)、配體以共價(jià)鍵形成的分子復(fù)合物，主要用于研究腫瘤靶向的研究。

EPR效應(yīng)(enhancedpermeabilityandretentioneffect)：腫瘤血管對(duì)大分子物質(zhì)的滲透性增加，以致大分子物質(zhì)滯留并蓄積于腫瘤組織的量增加。第十二章靶向制劑共一百四十二頁第十二章靶向制劑第四節(jié)

物理化學(xué)(wùlǐhuàxué)靶向制劑物理化學(xué)靶向制劑是應(yīng)用某些物理化學(xué)方法使靶向制劑在特定部位發(fā)揮藥效。

一、磁性靶向制劑

磁性制劑是將藥物與鐵磁性物質(zhì)共同包裹于高分子聚合物載體中。

用于體內(nèi)后，利用體外磁場(chǎng)的效應(yīng)引導(dǎo)藥物在體內(nèi)定向(dìnɡxiànɡ)移動(dòng)和定位集中，主