藥品生產膜式過濾器使用指南

文件編號DocumentNo：QMS.QM4.2.0-R002-00生效日期EffectiveDate：名稱Title：膜式過濾器使用指南有效期至NextRevisionDate頁數(shù)Page：PAGE2ofNUMPAGES9草擬人Originatedby部門審核人DepartmentReviewBy質量保證部審核人QAReviewBy批準人Approved/AuthorizedBy簽名Signature職位Title質量保證部產品質量監(jiān)督員質量保證部經理助理質量保證部經理質量保證部經理日期Date成都生物制品研究所，成都錦華路379號ChengduInstituteofBiologicalProducts,ChengDu,JinhuaRoad379成都生物制品研究所ChengduInstituteofBiologicalProducts文件類型DocumentType：指南Guideline頁數(shù)Page：PAGE3ofNUMPAGES9名稱Title:膜式過濾器使用指南文件編號DocumentNo：QMS.QM4.2.0-R002-00keywords部門名稱NameofDepartment：部門代碼CodeofDepartment：膜式過濾器使用指南

成都生物制品研究所ChengduInstituteofBiologicalProductsControlDocument本文件為受控文件，僅供成都生物制品研究所使用并為版權所有，嚴禁任何無授權使用、泄露或復印，違者必究。Thisdocumentissubjecttocopyrightandisconfidential.ThisdocumenthasbeenpreparedsolelyfortheuseofChengduInstituteofBiologicalProducts.Anyunauthorizeduseordisclosureorcopyingisstrictlyprohibited.職位Title姓名Name簽名Signature日期Date生效日期EffectiveDate草擬人OriginatedBy質量保證部產品質量監(jiān)督員劉盛濤部門審核人：DepartmentReviewBy質量保證部經理助理周揚有效期至NextRevisionDate質量保證部審核人QAReviewBy質量保證部經理孟麗批準人Approved/AuthorizedBy質量保證部經理孟麗審核周期Reviewperiod3年（Years）目的Objective指導膜式過濾器的選型、滅菌、使用、清洗、清洗后的存放、完整性測試、及過濾工藝的驗證。使過濾器的使用規(guī)范，符合相關法律法規(guī)的要求，確保膜式濾器的使用能達到預期的使用效果，保證產品質量不因為濾器的不當使用受到負面影響。范圍Scope適用于全所使用膜式過濾器的部門，包括液體澄清與除菌過濾，安裝有呼吸器的發(fā)酵罐、純化水、注射用水儲罐、高壓鍋、凍干機，等。適用于過濾器的選型、滅菌、使用、清洗、清洗后的存放、完整性測試、及過濾工藝的驗證。職責Responsibility質量保證部：負責起草適用于全所的濾器使用指南文件，并對全所過濾器的使用進行培訓、指導和監(jiān)督。負責組織對重要的過濾除菌工藝進行驗證。質量保證部驗證組：負責對全所呼吸器進行更換時的完整性測試。生產部門：按照本指南的要求起草科室的濾器使用SOP及記錄并在實際生產中嚴格執(zhí)行，按文件規(guī)定進行濾器的使用、清洗、滅菌，并正確的實施完整性測試。物質供應部：按照生產部門的采購需求，從合格供應商處采購符合部門要求的濾芯、濾筒、及其他相關的配件。以上所有相關部門都應經過本指南培訓，并考核合格。健康、安全和環(huán)境Health,SafetyandEnvironmental在進行濾器的完整性測試時，應注意連接的管道是否破裂，避免壓力管道破裂傷人。在用高溫注射用水清洗濾器時，應做好防護措施，預防被燙傷。若使用異丙醇或酒精進行氣體過濾器（呼吸器）的完整性測試，應注意防火、防爆。定義和縮寫Definitions/Abbreviation膜式過濾器：與濾紙、棉毛氈以及砂棒等無所謂孔徑大小的深層過濾濾材不同，孔徑較為均一，能擋住所有大于標稱孔徑微粒、細菌的過濾器，也叫薄膜過濾器。其孔隙率較高，過濾速度較快，以下簡稱過濾器除菌級過濾器：每平方厘米的過濾面積能夠截留10的七次方個缺陷假單胞菌（B.Diminuta,ATCC19146）的濾器稱為除菌級過濾器，應特別注意公稱孔徑0.22微米不是除菌過濾器與澄清過濾器的區(qū)別指標。澄清級過濾器：除菌級過濾器以外的所有膜式過濾器皆稱為澄清級過濾器。澄清過濾器主要用來濾去料液中大顆粒的雜質及小部分細菌，為下一步的除菌過濾降低負荷。SOP：標準操作程序背景（依據(jù)）Background藥品生產驗證指南（2003版）PDATR26,Sterilizingfiltrationofliquids(1998)風險評估RiskAssessment依賴于最后過濾除菌來保障無菌的生產工藝，其過濾器的使用不當將會給產品安全造成極大的風險關鍵設備上的空氣濾器需要定期更換以保證產品及中間品的無菌性不受影響。指南Guideline常見液體過濾器濾膜材質及特性?；旌侠w維素酯常用來制成圓形的單片平板濾膜，用于液體和氣體的精過濾。聚偏二氟乙烯(PVDF)精過濾材料，有極佳的熱穩(wěn)定性和化學穩(wěn)定性，能承受多次蒸汽滅菌，并可制成親水性濾膜，廣泛用于制藥工業(yè)水針劑用水及蒸餾水的過濾。聚丙烯(PP)常用來做成筒式過濾器的濾芯，有較大的孔隙尺寸范圍，屬粗效過濾材料。聚砜常用來做成筒式過濾器的濾芯，由于獨特的孔隙結構，又具有較好的耐溫耐水解性能，用于精度較高的溶液的精過濾。尼龍常用來做成筒式過濾器的濾芯，可用于果汁、酒精的過濾，屬精過濾材料。聚四氟乙烯(PTFE)最廣泛使用的一種材料，用來做成筒式過濾器的濾芯，其熱穩(wěn)定性及化學穩(wěn)定性極佳，可承受較高的操作溫度，對大多數(shù)化學物質抗腐蝕及耐耐酸堿性能良好，具有較高的化學適應性，常用于水、無機溶劑及空氣的精過濾。液體過濾器的選型：過濾器的選型應針對具體的過濾液體特點和具體的過濾工藝，應綜合考慮液體成分和濾芯材質的兼容性以及過濾批量、過濾持續(xù)時間、流速、壓力等工藝參數(shù)。選型時最好與濾器供應商聯(lián)系溝通，通過對具體的料液做可濾性試驗等來選擇最適合的過濾器。液體過濾器使用過程中一般注意事項：使用部門應保存每只濾芯的合格證書，若有可能應附于批生產記錄中（一次性使用濾芯時）。各部門應書寫本部門SOP，涉及過濾器的安裝、滅菌、使用、清洗、清洗后的存放、單支濾芯過濾的液體批次、使用次數(shù)、滅菌次數(shù)的記錄追蹤、完整性測試、濾器的更換等內容。各部門應嚴格按照SOP使用操作濾器，并及時、如實記錄，特別注意過濾操作時應嚴格按照SOP中描述的流速、壓力、過濾前最長放置時間等操作，生產過程中任何異常情況均應記錄；嚴格按照濾器的清洗SOP清洗濾芯；反復使用的濾芯其使用次數(shù)應記錄，其使用過程中高壓滅菌的次數(shù)不能超過濾芯說明書上驗證過的滅菌次數(shù)。經過除菌工藝驗證后的過濾工藝，其使用濾芯的廠家、規(guī)格、型號不允許隨意變更，且生產中的過濾相關工藝參數(shù)（如過濾時間、過濾溫度、過濾時壓差、被過濾液體的成份等）也不允許超出驗證過的適宜范圍。被過濾的液體如果含有大分子量的生物源性物質成分（如氨基酸、蛋白質、白蛋白、小牛血清、胰酶等），或是含有不易溶于水的成分（如水解乳蛋白），或是含有活菌活毒成分（如乙腦半成品），此類濾芯建議一次性使用。過濾活菌活毒的濾芯使用后需滅活方能傳出潔凈區(qū)，如果后完整性檢測在非潔凈區(qū)進行，則滅活的方法不能對后完整性檢測帶來影響。被過濾的液體如果成分簡單（如WFI）、或只是簡單的無機酸堿鹽溶液（如HCl、NaHCO3、PBS）、或是不和產品接觸的液體（如酒精、新潔爾滅等各種消毒劑），濾芯一般可以重復使用。重復使用的濾芯應專用，即具體一支濾芯只能用于一種液體的過濾。此外在生產中應采取措施防止混用，同時每次使用后應嚴格按照清洗SOP清洗。濾器反復使用的次數(shù)應基于完整性檢測結果是否合格以及流速的可接受標準，使用過程中濾芯經受的高壓次數(shù)不能超過濾芯說明書上廠家驗證的最大高壓次數(shù)。液體過濾器重復使用濾芯的清洗使用后的濾芯應及時清洗。清洗最好避免使用清洗劑，建議最好只用注射用水清洗。在注射用水的清洗不能達到清洗效果時，可使用清洗劑。使用的清洗劑應為成分簡單的化學溶液，避免使用復雜的有機溶液（如蛋白酶）或成分未知的清洗劑清洗濾芯。推薦的常用的清洗劑為：0.1摩爾每升的氫氧化鈉，0.1摩爾每升過氧乙酸溶液，500PPM的次氯酸鈉溶液。若使用單種清洗劑清洗效果不好，可采用堿（NaOH）與氧化劑（次氯酸鈉）的混合溶液，并適當加大溶液濃度的方式。使用清洗劑清洗后，最后應用足量注射用水清洗，避免清洗劑殘留對下次過濾的液體質量帶來風險。在確定濾器的清洗方法時，可以與過濾器廠家聯(lián)系，在廠家的建議與幫助下書寫本部門清洗SOP。濾器清洗SOP一般應至少包含以下內容：生產結束至開始清洗的最長時間；清洗時是否適用清洗劑。清洗劑的名稱、濃度及接觸濾器的時間、溫度；清洗時所用的注射用水水量、溫度、時間及步驟；清洗后的濾器滅菌前的最長存放時間；重復使用濾芯的清洗方式必須經過驗證，可采用測定最后淋洗水TOC、pH、電導率或過濾液體某種最難清洗的物質的殘留量的方式。反復使用濾芯的液體過濾器清洗后的存放：清洗后的濾器如不連續(xù)使用且長時間存放，則應將濾芯取下用硫酸紙包裹滅菌后、干燥存放（如37℃孵室），避免清洗后的濾芯受到污染。如短時間存放,可在清洗后使用硫酸紙包扎直接放孵室干燥保存。存放的濾芯應有反映過濾液體種類、濾芯編號、濾芯使用次數(shù)、高壓次數(shù)、存放開始時間的標簽，再次使用前應使用注射用水清洗并滅菌。如果是連續(xù)使用的濾器，清洗后可以不將濾芯從濾筒上取下，但應及時滅菌。液體過濾器的滅菌。液體過濾器在使用前應滅菌。最常用的方法為蒸汽滅菌，包括高壓蒸汽滅菌和在線蒸汽滅菌（SIP）。我所一般采用高壓蒸汽滅菌的方法。濾器滅菌時應注意以下幾點：高壓溫度不能超過濾芯說明書上的驗證數(shù)據(jù)，否則可能對濾芯造成損壞；滅菌時濾器的通氣口、進出口、排水口都應打開并用硫酸紙之類的阻隔微生物（microbialbarrier）的東西包裹好，以保證蒸汽能良好的穿透和濾芯上下游壓力的平衡，同時避免滅菌完成的濾器不被二次污染；單獨滅菌的濾芯應也應用硫酸紙包裹并合適的放置在高壓鍋內，以免滅菌過程中發(fā)生變形；單支濾芯的高壓滅菌次數(shù)不應超過濾芯合格證上的規(guī)定次數(shù)；液體過濾器完整性測試完整性測試分為：起泡點法，前進流(擴散流)法、壓力維持（衰減）法，測試方法以及測試參數(shù)的選擇應參照每個濾芯附帶的合格證書。測試方式的選擇：測試分為手工測試和使用完整性測試儀測試，無論何種測試方式，手工填寫的測試記錄或機器自動打印的測試結果報告都應附于完整性測試的記錄中，完整性測試的記錄一般應作為批生產記錄的一部分。測試時機的選擇：使用前測試。使用前需對濾器做完整性測試，具體為若濾器為在線滅菌、在線清洗形式可采用滅菌后做完整性測試；若濾器采用高壓鍋滅菌，但潔凈區(qū)內不具備完整性檢測的條件以至于滅菌后的濾器（特別是下游）可能在完整性檢測時被再次污染，則可在滅菌前做完整性測試。使用后測試。使用后必須做完整性測試，若供應商提供了基于過濾液體的測試參數(shù)，使用后可采用立即在位測試的方式，若沒有基于過濾液體的測試參數(shù)，可采用注射用水清洗后測試的方式，以第一種方式為最佳。測試結果失敗的處理：若使用前測試結果失敗，應調查原因，有必要時可采用重新潤濕，調整濾芯安裝方式來重新測試，若再次測試依然失敗，則很有可能是濾芯破損，可采用更換濾芯的方式。若使用后測試失敗，應對失敗的原因進行調查，如果是由濾芯損壞之外的原因造成的（如上游泄漏、實驗參數(shù)設置不正確、實驗時溫度超標等），可以排除原因后再次進行完整性檢測；若的確是濾芯損壞或濾芯安裝不嚴密導致的完整性檢測結果不合格，則該批過濾液體應判為不合格，無論該批液體無菌檢測合格與否。氣體過濾器選型：最好選用聚四氟乙烯材質的濾芯，或者聚偏二氟乙烯材質的濾芯。氣體過濾器使用注意事項：使用部門應保存每只濾芯的合格證書。儲罐、純化水灌、注射用水灌、凍干機等上面的呼吸器應定期滅菌、更換，應制定SOP加以規(guī)定。應有記錄顯示更換，滅菌、使用的次數(shù)等信息。呼吸器滅菌后應排盡冷凝水，并在日常使用中避免產生的冷凝水對除菌效果帶來影響。有條件的還應使用濾筒外的加熱保溫的方式避免冷凝水產生或是烤干濾器。氣體濾器的滅菌。氣體濾器常用蒸汽進行滅菌，包括高壓蒸汽滅菌和在線蒸汽滅菌（SIP）。我所一般采用在線蒸汽滅菌的方式。在滅菌時應注意以下幾點：滅菌的溫度、次數(shù)均不應超過濾芯合格證書上的規(guī)定；在線滅菌的濾器濾筒應能承受足夠大的壓力，至少要能承受15∽30psig應注意在線滅菌時蒸汽流的方向一般應為正向，滅菌時的壓力應進行監(jiān)控，不能超過濾芯合格證上規(guī)定的壓力，否則濾芯可能遭到損壞；實際中有蒸汽反向滅菌的情況。如實在不能避免，應該注意一般濾膜能承受的最大反向壓力小于能承受的最大壓力，因此滅菌過程中應監(jiān)控壓力，使其不能超過規(guī)定值（該值可以查尋濾芯合格證或是咨詢廠家），如果該值不能獲知，則應在每次滅菌后進行完整性檢測以保證濾器在滅菌過程中未被損壞；氣體過濾器完整性測試：儲罐、純化水灌、注射用水灌、凍干機、高壓鍋等上面的呼吸器在每次更換濾芯時，應對新、舊濾芯同時做完整性測試，以證明每只濾芯在使用前后皆為完好。同時建議在使用期間選擇合適的頻率做完整性測試，以便發(fā)現(xiàn)濾芯損壞后及時更換。每次使用后均滅菌的氣體過濾器，且其過濾的氣體直接接觸最終的產品，如乙腦疫苗混合罐上的氣體過濾器，此類過濾器應每次使用后做完整性測試。完整性測試可采用手工方式（泡點、擴散流、壓力維持/衰減），此種方式需要事先使用一定比例的異丙醇、酒精的混合溶液濕潤濾芯，由于此類液體易燃易爆，操作時應注意安全，應使用氮氣作為壓力源，同時測試場所應通風，嚴禁煙火，此外測試后應充分沖洗掉殘留。介于以上原因，推薦采用自動性完整性測試儀使用注射用水為測試介質，用水浸入法（WIT:waterintrusiontest）檢測空氣濾器的完整性。乙腦相關除菌工藝驗證。在乙腦相關除菌工藝驗證實施前，首先必須確定其過濾工藝使用的濾芯規(guī)格、型