藥物不良反應(yīng)基本知識培訓(xùn)記錄

藥物不良反應(yīng)基本知識培訓(xùn)記錄培訓(xùn)時間：2016年08月16日培訓(xùn)地點(diǎn)：普外科醫(yī)生辦公室主講人：XX副主任醫(yī)師參加人員：全科醫(yī)護(hù)人員及實(shí)習(xí)同學(xué)培訓(xùn)主題：藥物不良反應(yīng)基本知識培訓(xùn)簽名：藥物不良反應(yīng)基本知識藥物是人們與疾病作斗爭的重要武器，它具有兩重性，一方面是預(yù)防和治療疾病的重要手段，另一方面它又可能引起一些不良反應(yīng)，甚至導(dǎo)致另一些疾病。能夠引起不良反應(yīng)的藥物很多，按其來源分類，可包括植物藥、動物藥、礦物藥、抗生素、生物制品、人工合成藥、中成藥等；如果按照藥理作用分類，其幾乎可以包括迄今為止臨床應(yīng)用中所有類別的藥物。

藥品不良反應(yīng)可侵及人體的各個器官和系統(tǒng)，包括呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、神經(jīng)、精神系統(tǒng)等等，以及致突變、癌變和畸形等。

藥品不良反應(yīng)具有自限性特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)早，處理及時，大部分患者都可以自行恢復(fù)。如果已經(jīng)出現(xiàn)了嚴(yán)重反應(yīng)甚至影響到人體的組織器官功能，除停藥外，還應(yīng)及時進(jìn)行對癥處理和治療。

了解和學(xué)習(xí)有關(guān)藥品不良反應(yīng)的相關(guān)知識，加強(qiáng)醫(yī)務(wù)人員和患者在用藥過程中的監(jiān)控意識，是保證安全合理用藥，提高醫(yī)療質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)。

一、藥品不良反應(yīng)基本概念

（一）藥品不良反應(yīng)的定義

藥品不良反應(yīng)（Adverse

Drug

Reactions，簡稱ADR）主要是指合格的藥品在預(yù)防、診斷、治療疾病的過程中，在正常用法、用量情況下出現(xiàn)的與用藥目無關(guān)的有害反應(yīng)。這些反應(yīng)不同程度地?fù)p害著人體健康，甚至危及生命。

嚴(yán)格地講，ADR主要是指常規(guī)劑量下出現(xiàn)與治療目的無關(guān)的有害反應(yīng)；而廣義的藥品不良反應(yīng)還應(yīng)包括超劑量給藥、意外給藥、蓄意給藥、藥物治療錯誤、藥物濫用、藥物相互作用引起的各種不良后果。據(jù)此，藥品不良反應(yīng)的判定必須具有以下三點(diǎn)：

第一、藥品必須是合格的。所謂合格藥品，指的是符合我國《藥品管理法》和國家藥品標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)生產(chǎn)的藥品。假藥、劣藥產(chǎn)生的不良后果不屬于藥品不良反應(yīng)范疇。

第二、患者使用藥品和醫(yī)師指導(dǎo)用藥必須符合藥品說明書的規(guī)定或沒有違反藥品的配伍禁忌以及用法用量。誤用、濫用藥物所造成的后果不屬于藥品不良反應(yīng)。

第三、藥品不良反應(yīng)的發(fā)生與用藥目的無關(guān)或出乎事先預(yù)料。

以上三個要素缺一不可，必須同時滿足才可鑒定為ADR，這與由人為過失造成的藥品糾紛不同。對ADR進(jìn)行嚴(yán)格的界定，是正確診斷和救治由ADR引起的機(jī)體有害反應(yīng)的基礎(chǔ)，同時也有利于區(qū)分ADR和其他形式的藥品糾紛，以利于法律責(zé)任的認(rèn)定。

（二）藥品不良反應(yīng)分類

1、按藥理學(xué)分類Rawlins等在1977年首先提出了一個簡便的ADR分型方法，把不良反應(yīng)分為兩種類型，即A型和B型。

A型（增強(qiáng)型）反應(yīng)指因某種藥物正常的藥理作用過強(qiáng)而引起的反應(yīng)。這類反應(yīng)可根據(jù)藥物的藥理學(xué)特性預(yù)知,通常呈劑量依賴型，如普萘洛爾引起的心動過緩。A型反應(yīng)較常見,一般可以預(yù)知，發(fā)生率較高但死亡率較低。

B型（奇特型）反應(yīng)指與藥物正常藥理作用無關(guān)的、新的或異常的不良反應(yīng)。這類反應(yīng)通常不可預(yù)知亦難以發(fā)現(xiàn)，包括變態(tài)反應(yīng)，致癌、致畸、致突變等。B型不良反應(yīng)發(fā)生率較低，但死亡率高，如青霉素過敏，氯霉素引起再生不良性貧血等。

2、按嚴(yán)重程度分類及分級

（1）按ADR的嚴(yán)重程度分類

輕度：不需要治療，不會使原有疾病復(fù)雜化，引起反應(yīng)的藥物可以不必停用，也可能要停用，停用后即消失；

中度：癥狀明顯，但對重要器官或系統(tǒng)只有中度損害，需要治療或住院或延遲出院超過1天；

重度：致使或危及生命，甚至使病人壽命縮短，有嚴(yán)重的生命器官或系列損害（即使是一過性的），反應(yīng)延續(xù)有大于1月的。

（2）按ADR嚴(yán)重程序分級

1級：輕微的、非進(jìn)展性反應(yīng)，如輕微頭痛；

2級：較重的非進(jìn)展性反應(yīng)，為嚴(yán)重的頭痛；

3級：可能影響正常生活的慢性效應(yīng)，或一段時間間歇性地影響日常生活；如支氣管哮喘、癲癇等；

4級：長期影響日常生活的慢性效應(yīng)，但不是致使或縮短壽命的效應(yīng)；

5級：可縮短預(yù)期壽命，但不會直接危及生命，如高血壓；

6級：1～2年內(nèi)可致死，但不是急癥；

7級：危急的致命的反應(yīng)，可在一年內(nèi)致死，如嚴(yán)重的心律失常等。

3、按ADR因果關(guān)系分類

（1）肯定的（definite）ADR：用藥后反應(yīng)的時間上是合理的，或已測出體液或組織中相應(yīng)藥物濃度，該反應(yīng)涉及藥物的已知反應(yīng)形式，在停藥后反應(yīng)消失，再給藥時（稱為再暴露）反應(yīng)再現(xiàn)（稱為激發(fā)試驗(yàn)）。（2）很可能的(probable)ADR：用藥后反應(yīng)在時間上是合理的，反應(yīng)與藥物已知作用相符，停藥后反應(yīng)消失，且患者的臨床的已知特征對此反應(yīng)不能作出解釋。

（3）可能的(possible)ADR：用藥后反應(yīng)出現(xiàn)的時間合理，反應(yīng)與該藥的已知作用相符。但原有臨床情況及其它療法的關(guān)系也能導(dǎo)致此種反應(yīng)。

（4）可疑的(doubtful)ADR：給藥與反應(yīng)時間順序相關(guān)，不遵循“可疑藥物”的已知ADR類型，能用已知病人的臨床狀況的特征來解釋。

二、影響藥品不良反應(yīng)發(fā)生的因素

引起ADR的因素很復(fù)雜，目前可將其歸納為機(jī)體方面的因素和藥物方面的因素兩大類。

（一）機(jī)體方面的因素

1、用藥者的種族和民族的影響

研究發(fā)現(xiàn)，一些藥品不良反應(yīng)在不同種族、民族用藥者身上的情況存在差別。

例如，許多藥物進(jìn)入體內(nèi)后需要經(jīng)過乙?；^程而被代謝轉(zhuǎn)化，乙酰化過程有快型和慢型。如日本人、愛斯基摩人中慢乙?；吆苌伲鴼W美白種人，慢乙酰化者可達(dá)50%－60%，中國人中慢乙?；呒s占26.5%?？菇Y(jié)核藥物吡嗪酰胺引起肝臟損害的發(fā)生率在非洲黑人中約為3.6%，而在香港人中可達(dá)27.3%。甲基多巴誘發(fā)的溶血性貧血，高加索人直接抗球蛋白試驗(yàn)陽性者可達(dá)15%，但印度人、非洲人和中國人中卻很少出現(xiàn)陽性者。

2、用藥者性別的影響

通常女性對藥品不良反應(yīng)的敏感性較男性更強(qiáng)。

例如有人報道，保泰松和氯霉素引起的粒細(xì)胞缺乏癥，女性的發(fā)生率為男性的3倍。氯霉素引起的再生障礙性貧血，女性約為男性的2倍。但是有時候也有男性比女性多的情況，為3%～5%。藥疹等全身過敏現(xiàn)象，臨床表現(xiàn)為各種皮疹、蕁麻疹、皮炎、血管神經(jīng)性水腫等。

（二）肝損害

肝臟是人體內(nèi)藥物濃集、轉(zhuǎn)化和代謝的主要器官，也最容易遭受藥物或毒物的損害而致病。很多藥物在肝藥酶作用下被代謝，藥物本身或其代謝產(chǎn)物可影響和損害肝臟，嚴(yán)重者可造成死亡。在藥品不良反應(yīng)的損害中，有10%～15%為肝臟損害。影響藥物肝臟不良反應(yīng)的因素是多方面的，其中包括與藥物的劑量、患者的年齡、患者的性別、肝臟原有的疾患狀況、藥物與肝藥酶的相互作用以及遺傳素質(zhì)有關(guān)。

肝臟損害的臨床癥狀表現(xiàn)不一，這可能與損肝藥物的種類及引起肝病的激勵不同有關(guān)，可表現(xiàn)為，類似病毒性肝炎或梗阻性黃疸的癥狀，如發(fā)熱、乏力等全身癥狀，以及胃納差、惡心嘔吐、腹脹、肝區(qū)痛、黃疸等消化系統(tǒng)癥狀，或者不同程度的肝臟腫大、血清膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶升高等，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)進(jìn)行性黃疸、出血傾向等癥狀。（三）腎損害

腎臟是人體的主要排泄器官，對調(diào)節(jié)和維持人體內(nèi)環(huán)境中的體液容量和成份有重要作用。由于許多藥物及其代謝產(chǎn)物都需要經(jīng)過腎臟排泄，所以腎臟最容易受到藥物毒副作用及不良反應(yīng)的損害。這些作用包括藥物對腎臟的直接毒性作用、腎臟對藥物的過敏、藥物引起腎小球的濾過率和腎血漿流量的改變等。

在藥物引起腎臟損害時，人體的其它疾患及腎臟中許多內(nèi)在的因素也起著主要的作用，包括一些全身性疾病，如肝臟代謝疾病、心臟疾病、代謝障礙、內(nèi)分泌疾病等均可能影響腎臟對藥物的耐受性；原有的腎功能障礙程度、腎臟血流改變、電解質(zhì)紊亂等也會加大藥物對人體腎臟功能的影響。

腎臟損害的臨床癥狀表現(xiàn)為血尿、結(jié)晶尿、鈣化性腎功能不全或結(jié)石等，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)腎病綜合癥或腎功能衰竭。

（四）神經(jīng)、精神系統(tǒng)損害

神經(jīng)系統(tǒng)對血液和氧供應(yīng)的變化以及藥物的藥理作用、毒性作用特別敏感，因此對藥品的不良反應(yīng)較其它器官更為突出。藥物對神經(jīng)、精神系統(tǒng)的損害主要表現(xiàn)為頭痛、高熱、意識障礙及木僵等、嚴(yán)重者可引起機(jī)體各個部位神經(jīng)的損害，包括視神經(jīng)損害如白內(nèi)障、青光眼等；聽神經(jīng)損害如耳聾；外周神經(jīng)損害如神經(jīng)內(nèi)水腫或周圍神經(jīng)水腫；中樞神經(jīng)損害如脊髓病變；外周神經(jīng)損害如反射消失、肌力損害或錐體外系損害等。

藥物引起精神障礙的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在精神分裂癥樣反應(yīng)、精神憂郁、躁狂或激越反應(yīng)、過度鎮(zhèn)靜等。

（五）消化系統(tǒng)損害

人體患病時口服給藥是臨床上應(yīng)用中最普遍、最方便、病人最容易接受的一種給藥方式。藥物口服后，經(jīng)胃腸吸收而作用于全身。藥物引起消化系統(tǒng)損害的主要原因是由于藥物直接作用于細(xì)胞結(jié)構(gòu)上，改變了胃腸壁細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，使細(xì)胞功能受損、或影響了胃腸道的蠕動、或刺激或抑制了胃腸腺的分泌功能、或過度中和胃酸、或影響了消化道的血流或淋巴液等原因引起。臨床上常見的消化系統(tǒng)的藥品不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為口腔炎；胃腸功能紊亂如惡心、嘔吐、胃部不適、燒灼、食欲減退、腹瀉或便秘、腹脹或腹痛等；吸收不良；胃腸炎癥如胃腸炎、潰瘍、出血、穿孔；甚至出現(xiàn)胰腺炎、腸梗阻、偽膜性腸炎等。

（六）造血系統(tǒng)損害

造血系統(tǒng)的損害在藥品不良反應(yīng)中所占的比例也是比較大的。最常見的主要為引起粒細(xì)胞減少、血小板減少、再生障礙性貧血等。其中再生障礙性貧血是由于藥物引起骨髓造血細(xì)胞增殖與分化障礙、導(dǎo)致血細(xì)胞減少、骨髓造血功能衰竭所致?？梢砸鹪煅到y(tǒng)損害的藥物很多，其中以保泰松、羥保泰松、氯霉素最為常見。

（七）循環(huán)系統(tǒng)損害循環(huán)系統(tǒng)的損害在藥品的不良反應(yīng)中主要表現(xiàn)為用藥后引起心律失常、室性早搏、心動過緩、血壓下降或休克、竇性心動過速或心絞痛等。

心律失常是循環(huán)系統(tǒng)藥品不良反應(yīng)最常見的癥狀之一，其產(chǎn)生的機(jī)理主要包括：①藥物直接作用于心房及心室肌纖維的跨膜動作電位，而引起傳導(dǎo)異常；②藥物通過血流動力學(xué)及一般代謝的間接作用而引起；③由于藥物使心肌結(jié)構(gòu)發(fā)生改變所致；④以上3種原因的結(jié)合等。

（八）呼吸系統(tǒng)損害

肺臟也是藥物代謝的重要場所，經(jīng)研究證實(shí)，肺臟存在多種藥酶，能代謝某些藥物。藥物所致肺部的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為呼吸抑制、呼吸麻痹、支氣管哮喘、肺纖維化、肺水腫、肺部繼發(fā)性炎癥等。此外還可出現(xiàn)肺部藥源性疾病的癥狀，例如藥源性間質(zhì)性肺炎癥狀如進(jìn)行性呼吸困難、氣急等；藥源性過敏性肺炎癥狀如咳嗽、乏力、頭痛、上呼吸道卡他性炎癥等；藥源性類脂性肺炎癥狀如咳嗽、咳痰、低熱、氣短等；嚴(yán)重者還可出現(xiàn)肺氣腫、支氣管阻塞、藥源性紅斑狼瘡肺炎及呼吸抑制等。

（九）藥源性三致作用

1、致突變作用

DNA堿基核苷酸順序中的基因信息發(fā)生改變可引起基因突變，如果突變作用涉及到整個染色體，使染色體的結(jié)構(gòu)或數(shù)目發(fā)生改變，則引起染色體畸變。

基因變異或染色體畸變通過細(xì)胞分裂過程被傳遞到后代細(xì)胞,使它獲得新的遺傳特性。如果生殖細(xì)胞受到突變影響則可引起畸胎或死胎?？拱┧幬锟梢鹫＜?xì)胞染色體畸變；阿斯匹林、氯丙嗪、奮乃靜可引起血細(xì)胞染色體畸變；絨毛膜促性腺激素可引起胎兒染色體畸變；氯底芬胺可引起子宮內(nèi)膜組織染色體損傷。

2、致癌作用：

國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）從1972年到1981年報道評定的532種化合物中22中有致癌作用，其中藥物有4種，它們是環(huán)磷酰胺、已烯雌酚、溶肉瘤素及結(jié)合性雌激素類?？赡苡兄掳┳饔玫乃幬镞€有甲基芐肼、阿霉素、抗代謝類藥物、灰黃霉素、苯妥英鈉、硝基呋喃類、保泰松等。

3、致畸作用：

妊娠2周到3個月期間是胚胎發(fā)育最活躍時期。這個時期用藥不當(dāng)可引起胎兒畸形，如性激素可引起胎兒生殖器或子宮畸形；糖皮質(zhì)激素可引起腭裂；抗癲癇藥可引起短鼻、低鼻梁；阿斯匹林可引起眼睛畸形；地西泮、氟哌啶醇、四環(huán)素可引起四肢畸形；氨基糖苷類抗生素可引起先天性耳聾；口服降糖藥可引起兔唇、腭裂；甲氨喋呤可引起無腦兒、腭裂；環(huán)磷酰胺可引起肢體、外耳畸形；雄激素可引起男性化、多發(fā)性先天缺陷。

四、藥品不良反應(yīng)的診斷和處理原則目前對藥品不良反應(yīng)的診斷還存在許多實(shí)際困難，這是因?yàn)樗幤凡涣挤磻?yīng)除少數(shù)具有典型的臨床表現(xiàn)外，大多數(shù)并不具備典型的特異性特征，故有時很難辨別是否專屬某一個藥品的反應(yīng)。此外藥物反應(yīng)往往同時與其他致病因子共同存在于機(jī)體，所以有時很難區(qū)別這種癥狀是由于疾病的反應(yīng)還是藥物的反應(yīng)，甚至有時這種共同作用會改變藥物反應(yīng)故有的典型癥狀。另外，多數(shù)病人用藥的多樣化、多種化也是干擾正確診斷的因素。

鑒于以上原因，確定藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系的原則應(yīng)該包括：

1、了解患者的用藥史，因?yàn)橐鹚幤凡涣挤磻?yīng)的根源，必定是藥物在體內(nèi)的反應(yīng)；

2、確定用藥時間與出現(xiàn)反應(yīng)時間的關(guān)系，雖然不同的藥物開始用藥與出現(xiàn)反應(yīng)的時間范圍很廣，但經(jīng)驗(yàn)和文獻(xiàn)可以幫助我們分析可能的關(guān)聯(lián)，例如青霉素的過敏反應(yīng)可以在幾分鐘或數(shù)小時后發(fā)生；氯霉素可在1~4個月內(nèi)引起致死性再生障礙性貧血等。

3、盡可能的排除藥物以外的因素，這包括患者等基礎(chǔ)疾病、采取的其他治療方法、飲食以及環(huán)境因素。

4、定性反應(yīng)性藥物，尤其在多種藥物同時應(yīng)用時，應(yīng)及時的排除藥物相互作用于反應(yīng)的關(guān)系，盡量定性出引起ADR的可能藥物因素。

大多數(shù)藥品出現(xiàn)不良反應(yīng)后，因有自限性特點(diǎn)，所以一般停用藥物后無需特殊處理，可自行恢復(fù)正常。對于一些較嚴(yán)重的癥狀或者已經(jīng)發(fā)展到了藥源性疾病的現(xiàn)象，應(yīng)給予及時處理和治療。

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