《群體藥代動力學分析標準》

ICS11.120

CCSC10

SDLPA

團體標準

T/SDLPAXXXX—2024

群體藥代動力學分析標準

Standardofpopulationpharmacokineticanalysis

（征求意見稿）

在提交反饋意見時，請將您知道的相關專利連同支持性文件一并附上。

2024-XX-XX發(fā)布2024-XX-XX實施

山東省藥師協(xié)會發(fā)布

T/SDLPAXXXX—2024

群體藥代動力學分析標準

1概述

群體藥代動力學分析（Populationpharmacokineticanalysis）是應用藥代動力學基本原理結合統(tǒng)計學

方法研究某一群體藥代動力學參數(shù)的分布特征，即群體典型病人的藥代動力學參數(shù)和群體中存在的變異

性。近年來，群體藥代動力學分析在藥物研發(fā)與合理應用中發(fā)揮著不可替代的作用，可用于給藥方案的

優(yōu)化、特定人群用藥方案的選擇、種族因素分析、藥物相互作用評價等。

2目的

為規(guī)范和指導群體藥代動力學分析，提高群體藥代動力學分析的質量與效率，由專家組參照國內外

相關要求和研究實際，對群體藥代動力學分析的一般流程，包括分析數(shù)據(jù)集的創(chuàng)建、數(shù)據(jù)處理、探索性

數(shù)據(jù)分析、基礎模型構建、協(xié)變量分析、最終模型建立、模型評價等，達成共識，制定本標準。

3適用范圍

本文件規(guī)定了群體藥代動力學分析的一般流程，包括分析數(shù)據(jù)集的創(chuàng)建、數(shù)據(jù)處理、探索性數(shù)據(jù)分

析、基礎模型構建、協(xié)變量分析、最終模型建立、模型評價等的基本要求。

本文件僅適用群體藥代動力學分析。

4規(guī)范性引用文件

下列文件中的內容通過本文件的規(guī)范性引用而成為本文件必不可少的條款。凡是注日期的引用文件，

僅注日期的版本適用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本

文件。

《群體藥代動力學研究技術指導原則》

《模型引導的藥物研發(fā)技術指導原則》

5術語及定義

下列術語及定義適用于本文件。

群體藥代動力學（Populationpharmacokinetics，PopPK）：將經(jīng)典的藥代動力學模型與群體統(tǒng)計學

模型結合，研究藥物體內過程的群體規(guī)律、藥代動力學參數(shù)的統(tǒng)計分布及其影響因素的科學。

6縮略語

下列縮略語適用于本文件。

BQL低于定量下限（Belowthequantizationlimit）

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CL清除率（Clearance）

CWRES條件權重殘差（Conditionalweightedresiduals）

DV因變量（觀測值）（Dependentvariable）

FOCE-I有交互作用的一階條件估算法（First-orderconditionalestimationwithinteractionmethod）

GOF擬合優(yōu)度圖（Goodnessoffitplot）

IIV個體間變異（Inter-individualvariance）

IPRED個體預測值（Individualprediction）

Ka吸收速率常數(shù)（Absorptionrateconstant）

NPDE正態(tài)化預測分布誤差（Normalisedpredictiondistributionerrors）

OFV目標函數(shù)值（Objectivefunctionvalue）

pcVPC預測校正的可視化預測檢驗(PredictioncorrectedVPC)

PK藥代動力學（Pharmacokinetics）

PopPK群體藥代動力學（Populationpharmacokinetics）

PRED群體預測值（Populationprediction）

QQplot分位數(shù)-分位數(shù)圖（Quantile-quantileplot）

RV殘差變異（Residualvariance）

TSLD距離上一次給藥時間（Timesincelastdose）

V分布容積（Volumeofdistribution）

VPC可視化預測檢驗（Visualpredictivecheck）

7分析數(shù)據(jù)集的創(chuàng)建

7.1分析數(shù)據(jù)集

PopPK分析數(shù)據(jù)集包含擬納入分析的臨床研究中具有至少一個可評價的藥物濃度數(shù)據(jù)的受試者。

PopPK分析數(shù)據(jù)集包括但不限于：藥物濃度信息、給藥信息、藥物濃度采樣信息、人口統(tǒng)計學特征（如

身高、體重、年齡、體表面積、性別等）、生理病理相關的臨床實驗室檢查結果（如肝腎功能等）、其

他可能影響藥物體內過程的信息。所有上述信息被整合為1個數(shù)據(jù)集進行PopPK基礎模型的建立以及

協(xié)變量的篩選。

7.2分析數(shù)據(jù)集創(chuàng)建方法

收集受試者藥物濃度信息、給藥信息和藥物濃度采樣信息，用于基礎結構模型分析。收集受試者人

口統(tǒng)計學（如身高、體重、年齡、性別等）及臨床實驗室檢查結果等信息，用于協(xié)變量探索性分析。

對連續(xù)型變量，如年齡、身高、體重、藥物濃度等數(shù)據(jù)，通過圖表和描述性統(tǒng)計等方式檢查數(shù)據(jù)分

布的合理性。對離散型變量進行例數(shù)和百分比統(tǒng)計。必要時可對數(shù)據(jù)格式和數(shù)據(jù)類型進行轉換。因任何

原因剔除的數(shù)據(jù)均需在數(shù)據(jù)剔除列表中說明并列出剔除的原因。篩查后的數(shù)據(jù)構成PopPK模型分析的

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最終數(shù)據(jù)集。

7.3協(xié)變量

分析的協(xié)變量包括但不限于受試者人口統(tǒng)計學特征、臨床實驗室結果等，涉及的協(xié)變量應列表展示，

在數(shù)據(jù)允許的情況下，相應指標可根據(jù)研究中心正常參考范圍作轉換，計算公式：測量值/[0.5×(正常值

范圍上限+正常值范圍下限)]。若使用肌酐清除率等計算得出的協(xié)變量，需列出協(xié)變量轉化公式。

8數(shù)據(jù)處理

建模分析前，可能需要對原始數(shù)據(jù)進行一定的處理，部分數(shù)據(jù)可能不納入模型分析。對所有剔除的

數(shù)據(jù)及剔除原因均應在最終報告中列出。

8.1低于定量下限數(shù)據(jù)的處理

若低于定量下限（Belowquantitationlimit，BQL）的數(shù)據(jù)比例小于10%，低于定量下限的血藥濃度

數(shù)值可刪除或采用定量下限一半替代。若出現(xiàn)BQL的數(shù)據(jù)比例大于10%，推薦的方法是基于連續(xù)和分

類數(shù)據(jù)同時建模，也即M3方法。如果不同BQLs的處理方法導致關鍵PK參數(shù)估計值（例如清除率）

的差異大于15%，則更復雜的方法將被用于進一步的模型開發(fā)。

8.2缺失值的處理

8.2.1給藥及采樣信息缺失

若給藥信息，比如給藥時間、給藥劑量、給藥間隔等數(shù)據(jù)缺失或記錄不正確，則該數(shù)據(jù)不納入模型

分析。若采樣信息，比如采樣時間等數(shù)據(jù)缺失或記錄不正確，則該數(shù)據(jù)不納入模型分析。

8.2.2濃度信息缺失

濃度數(shù)據(jù)缺失不納入模型分析。

8.2.3協(xié)變量信息缺失

如果某一受試者的所有協(xié)變量均缺失，則該受試者不納入?yún)f(xié)變量分析。如果某一協(xié)變量缺失的比例

大于10%，則該協(xié)變量不納入模型分析。如果某一連續(xù)型協(xié)變量缺失的比例小于10%，則缺失的協(xié)變

量采用該受試者同一性別和/或研究的均值或中位數(shù)填補。如果某一離散型協(xié)變量缺失的比例小于10%，

則缺失的協(xié)變量根據(jù)實際情況可采用其他或未知（other/unknown）填補或者受試者/協(xié)變量不納入模型

分析。如果缺失的協(xié)變量是隨時間變化的，則缺失的協(xié)變量可采用該時間點之前或之后的時間最近的檢

測值填補。

9分析軟件

群體藥代動力學分析中常使用的軟件包括NONMEM(ICONplc.；

/nonmem74/)、StrawberryPerl(AdamKennedy；/)、

PerlspeakNONMEM(PsN)(UppsalaUniversity,Sweden；https://uupharmacometrics.github.io/PsN/)、Pirana

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(CertaraUSA,Inc.;/WFDownloadPirana.html/)、R(CRAN；/)、

Rstudio(RStudioPBC.；/)、SAS軟件（SASInstitute；

/en_us/home.html）等。

10群體藥代動力學模型建立與評價

將采用以下程序建立PopPK模型，建模流程見圖1。

1)探索性數(shù)據(jù)分析

2)基礎模型的建立

3)協(xié)變量分析

4)最終模型

5)模型評價

首選有交互作用的一階條件估算法（First-orderconditionalestimationwithinteractionmethod，F(xiàn)OCE-I）

進行模型參數(shù)的估計。每一次分析中，NONMEM將采用最大似然估計法（Maximumlikelihoodestimation）

計算目標函數(shù)值（Objectivefunctionvalue，OFV），表示為-2倍對數(shù)似然值（Minustwicethelog-likelihood，

-2LL）。在這種統(tǒng)計中，納入新協(xié)變量后OFV的變化值近似服從χ2分布，自由度為原模型增加或減少

的參數(shù)數(shù)目。模型建立過程將采用以下標準進行模型選擇和判斷（包括但不限于）：

1)擬合優(yōu)度圖（Goodnessoffitplot，GOF）；

2)參數(shù)和協(xié)變量估計的收斂；

3)參數(shù)的穩(wěn)定性提高；

4)OFV明顯降低；

5)個體間變異（Inter-individualvariance，IIV）和殘差變異（Residualvariance，RV）降低。

如果不同給藥劑量、處理或人群之間的PK特征差異較大，需將對上述散點圖按照重要因素進行分

層繪圖，以更好地評價模型在重要因素不同水平之間的好壞。

圖1群體藥動學建模流程示意圖

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10.1探索性數(shù)據(jù)分析

探索性數(shù)據(jù)分析著眼于對群體特征及藥時曲線等相關數(shù)據(jù)的統(tǒng)計、審查及分析。群體特征描述總數(shù)

據(jù)集中待建模的受試者數(shù)量和特征，包括年齡、體重、性別、生化檢查等信息。

藥時曲線用以勾勒群體濃度對距離上一次給藥時間（Timesincelastdose,TSLD）的簡單散點圖，

該圖以TSLD為橫坐標，濃度為縱坐標，必要時可采用半對數(shù)，從而對PK曲線的形狀做出總體評價。

為充分反映不同劑量及或其他不同狀態(tài)下（如飲食）藥物濃度隨時間變化特點，可將不同狀態(tài)下單次/

多次給藥方案得到的藥時曲線進行分組，以更好地展示不同狀態(tài)下藥物的處置特點。

10.2基礎模型

10.2.1基礎結構模型

采用有交互作用的FOCE算法，比較一房室和二房室模型（必要時三房室），綜合OFV值、診斷

圖和參數(shù)穩(wěn)定性等選定最終基礎模型。不同給藥方式的PK參數(shù)和NONMEM子程序有所不同，以口服

藥物為例，一房室模型的PK參數(shù)包括清除率（Clearance，CL）、分布容積（Volumeofdistribution，V）、

吸收速率常數(shù)（Absorptionrateconstant，Ka），采用NONMEM子程序“ADVAN2TRANS2”進行運算；

二房室模型的PK參數(shù)包括CL、中央室分布容積（Centralvolumeofdistribution，V2）、外周室分布容

積（Peripheralvolumeofdistribution，V3）、中央室和外周室之間的清除率（Apparentclearancebetween

centralcompartmentandperipheralcompartment，Q）、Ka，采用NONMEM子程序“ADVAN4TRANS4”

進行運算。如果最終的PK數(shù)據(jù)不支持上述模型，還可擬合其他更為復雜的PK結構模型。

10.2.2隨機效應模型

參數(shù)的個體間變異常采用指數(shù)模型進行描述：

=()·······································································(1)

????

其中，個體的參數(shù)預測值；P?參數(shù)的群體典型值；????個體和群體的參數(shù)的個體間變異，服從

Pii?????????????????????????????i

????????

正態(tài)分布η~NID(0,ω2)，在NONMEM中由協(xié)方差矩陣Ω????（OMEGA）定義。

對于殘差變異，采用加和型、冪指數(shù)型以及混合型模型分別擬合：

=+········································································(2)

=(1+)·····································································(3)

?????????????????????????????????????????

=(1+)+································································(4)

?????????????????????????????????????????

其中，是第i個受試者的第j個血藥濃度觀測值；?????????????????????????????????????????是第????????????????i個受試者的第j個血藥濃度的模型預

測值；和????????????分別是比例型和加和型殘差，均服從正態(tài)分布?????????????:ε~NID(0,σ2)，在NONMEM中由σ

（SIGMA????????????????）定義。????????????????

在初始結構模型基礎上分別比較不同殘差變異性模型計算結果，取OFV和變異最小，同時診斷圖

較優(yōu)的模型為最終統(tǒng)計學模型。

10.3協(xié)變量分析

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通過協(xié)變量分析探索藥物在受試者中PK行為變異的來源。在基礎結構模型和隨機效應模型確定后，

考察協(xié)變量對藥物的PK行為的影響。一般根據(jù)臨床意義，藥物機制和既往經(jīng)驗選擇協(xié)變量。首先依據(jù)

估算的各藥代動力學參數(shù)的個體間變異值對擬納入分析的協(xié)變量作圖，觀察個體間變異和協(xié)變量之間是

否具有相關性，初步選擇對藥物PK行為有潛在影響的協(xié)變量。根據(jù)已有經(jīng)驗，如果確定某一協(xié)變量對

PK參數(shù)有明顯的影響，可以將該協(xié)變量直接加入到結構模型中。然后，采用向前添加法（Forward

inclusion）和向后剔除法（Backwardelimination）評估每個協(xié)變量對模型的影響。

為了防止協(xié)變量模型的共線性和混雜因素的影響，要考慮協(xié)變量之間的相關性?？赏ㄟ^生成連續(xù)變

量的成對散點圖，連續(xù)變量對分類變量的箱須圖，成對分類變量的交互分類表，以評價協(xié)變量之間的關

系。存在高相關性的協(xié)變量（比如，身高和體重），基于兩個參數(shù)的關聯(lián)機制的可能性和相關程度的單

因素分析，只有1個協(xié)變量可以用于模型評估。兩個或多個高相關性的協(xié)變量不能包含在同一個單個協(xié)

變量模型中。

在上述方法確定的模型基礎上，應用向前添加法逐一將影響因素（協(xié)變量）加入模型中考察OFV

的改變情況。每個待考察的協(xié)變量將逐一引入模型，直至篩選出所有使得OFV下降大于3.84（χ2，P<0.05）

的協(xié)變量。模型中保留OFV下降最顯著的協(xié)變量后進行第二輪篩選，以此類推。將所有有顯著性影響

者保留在模型中，最終得到全量回歸模型并對該模型的IIV相關性進行評估。

采用向后剔除法建立最終模型。從全量回歸模型中依次剔除一個固定效應因素，以考察此因素存在

的必要性。若剔除某固定效應因素后，模型OFV增加大于6.63，表示該因素的存在具有顯著意義（χ2，

P<0.01），應留在模型中，否則應從模型中剔除。

可采用以下的線性模型、冪函數(shù)等模型評估連續(xù)變量對PK參數(shù)的影響：

=+×()····························································(5)

?=×()································································(6)

12

????????????????????????????????????????????2????

其中，是群體參數(shù)，和是將協(xié)變量與群體參數(shù)關聯(lián)的比例常數(shù)或指數(shù)參數(shù)。在建模過程?????

PK????????1????????????????????????????????????

?

中，可能會采用某些連續(xù)型協(xié)變量如年齡、體重和體表面積等的均值或中位數(shù)作為其參考值，以使相關????????1????2

參數(shù)定義在觀測值范圍內，從而增加參數(shù)估計的精確度。

對于分類變量，可采用以下模型進行評估：

=+×()································································(7)

=?×(1+×)····························································(8)

12

?????????=????×????????????????????????·····································································(9)

????????1????2????????????????????????

其中，以性別為例，是判斷受試者性別的指標，其值為?????????????????????????或時表示該受試者為女性或者

“Factor”????????1????201

男性。

可選的協(xié)變量模型包括但不限于以上列舉的模型，最終應根據(jù)協(xié)變量作圖結果以及該協(xié)變量的類型

選擇最合適的模型進行協(xié)變量分析。

在報告中列出最終模型的參數(shù)及最終模型表達式。

10.4最終模型

對于經(jīng)上述逐步法篩選協(xié)變量后的回歸模型，應進一步對個體間變異和殘差模型進行評估。通過繪

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制參數(shù)、個體間變異與協(xié)變量的相關圖來考察協(xié)變量模型中可能存在的不足或者偏差，以確保模型對于

任何可能的相關性都有充分的描述。模型通過改進后得到最終模型。

10.5模型評價

最終模型的評價可采用擬合優(yōu)度圖（Goodnessoffit，GOF）圖形法、可視化預測檢驗（Visualpredictive

check，VPC）或預測校正的可視化預測檢驗（PredictioncorrectedVPC，pcVPC）、非參數(shù)自舉法（Bootstrap）

和正態(tài)化預測分布誤差（Normalisedpredictiondistributionerrors，NPDE）來考察模型的穩(wěn)定性和內部有

效性。

10.5.1GOF圖形法

分別繪制基礎模型，最終模型的診斷圖形：

1)觀察值（Dependentvariable，DV）對群體預測值（Populationprediction，PRED）和個體預測

值（Individualprediction，IPRED）的散點圖（DVvs.PRED&DVvs.IPRED）；

2)條件權重殘差（Conditionalweightedresiduals，CWRES）對PRED和時間（Time）或給藥后時

間（Timesincelastdose，TSLD）的散點圖[CWRESvs.PRED&CWRESvs.TIME（TSLD）]。

通過觀察散點圖是否分布均勻和有無趨勢性來評判模型擬合的優(yōu)劣。同時關注個體間變異和殘差的

收縮（Shrinkage）情況。

10.5.2VPC

利用最終模型的參數(shù)，進行1000次模擬，獲得預測的5%、50%和95%分位數(shù)的置信區(qū)間，當90%

的觀測值落入90%的預測置信區(qū)間，且呈均勻分布在平均值附近時表明模型較為理想。

10.5.3非參數(shù)自舉法

最終模型的穩(wěn)定性是通過非參數(shù)自舉法來評估，通過對原始數(shù)據(jù)有放回的采樣1000次得到1000

個新數(shù)據(jù)集，并計算每個數(shù)據(jù)集的模型參數(shù)，用非參數(shù)法統(tǒng)計方法計算bootstrap參數(shù)的中位數(shù)及第5

和第95分位數(shù)。將自舉過程的預估參數(shù)與最終模型的估計參數(shù)進行比較。

10.5.4正態(tài)化預測分布誤差

最終模型使用正態(tài)化預測分布誤差（NPDE）檢驗進行評估，使用最終模型參數(shù)對數(shù)據(jù)集進行了1000

次模擬，NPDE預計遵循N（0，1）分布。對NPDE結果進行圖形總結，通過比較實際觀測值與模擬觀

測值之間偏差是否符合正態(tài)分布對最終模型進行評價，使用NPDER包繪制以下圖形：（i）NPDE的

分位數(shù)-分位數(shù)圖（Quantile-quantileplot，QQplot）；（ii）NPDE的直方圖。

11模型應用

各研究根據(jù)各自的研究目的，利用已建立并經(jīng)過評價的群體藥代動力學模型，可結合藥效學指標，

采用合理的劑量模擬策略。模型中若有個體間變異和協(xié)變量效應，在模擬時需建立具有合理人口統(tǒng)計學

特征的虛擬群體。人口統(tǒng)計學信息可以通過原始研究中的個體重抽樣獲得，也可以從已建立的與目標人

群相匹配的數(shù)據(jù)庫中獲得，也可根據(jù)目標人群的協(xié)變量分布特征生成虛擬群體。

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參考文獻

[1]U.S.FoodandDrugAdministra