藥物的化學結構與生物活性的關系課件

6應用藥物化學第五章藥物的化學結構與生物活性的關系6應用藥物化學【教學目標與要求】通過本章教學，使學生掌握藥效團和藥動團定義和范圍、藥效團的基本結構；基本掌握常見藥物的藥動團、毒性基團、藥效構象?！局攸c難點】藥效團和藥動團定義；藥效團的基本結構；基本掌握常見藥物的藥動團。6應用藥物化學第一節(jié)概述構效關系是藥物研究的重要課題，是藥物化學的核心議題。構效關系反映藥物的特異性。6應用藥物化學

第二節(jié)藥效團和基本結構藥效團是指藥物的藥理作用或毒性歸咎于某些特定的化學活性基團，或稱毒性團。6應用藥物化學第三節(jié)

藥動團藥效團是指與特異的受體結合并啟動生物效應的基團或亞結構。藥動團是指決定藥代動力學性質，影響藥物的吸收、分布、代謝與血清或組織蛋白結合和排泄的過程。6應用藥物化學藥動團可模擬自然界存在的物質，與藥效團經(jīng)化學鍵結合，賦予藥物分子有類似天然物質被轉運的性質，藥動團可認為是藥效團的載體。6應用藥物化學四、改變藥動團的方法藥動團可認為是生理或生化上容易被機體吸收或接受的物質或基團，作為載體或導向基團連接到活性物質上。對藥效基團作直接的變換或分子修飾，可改善藥代動力學性質，增強藥效和降低毒性。6應用藥物化學改變藥動團的方法：改變親脂性，如增長烷基鏈長；改變電性，如苯環(huán)對位引入氟原子，減低苯環(huán)在體內被代謝羥化的速率和程度；改變立體性，如引入體積較大的基團，以保護代謝敏感或易受攻擊的基團。6應用藥物化學第四節(jié)

毒性基團毒性基團常用于化療藥物中，選擇性毒性是這類藥物的必要性質。具有毒性作用的基團一般有親電試劑的性質，在生理條件下同體內核酸、蛋白質或其他重要成分中的親核中心發(fā)生取代反應，使機體內這些成分產(chǎn)生不可逆的損傷。6應用藥物化學藥物分子中的重要親電基團有：環(huán)氧化合物和可生成陽碳的基團，如芳烴、烯、炔烴、環(huán)丙基及含雜原子的類似物；N－氧化物，N－羥胺，胺類及在體內可以轉化成胺的化合物；6應用藥物化學烷基硫酸酯或磺酸酯及β－鹵代硫醚類；β－內酯及醌類；可生成陽碳或自由基的某些含鹵素的烷烴。6應用藥物化學第五節(jié)

基團變化對活性的影響結構特異性藥物的生物活性主要依賴于藥物分子的大小、形狀和電子分布，即藥物的作用取決于整個分子的結構和性質。某些特定片斷的存在未必意味著一定有某些作用。6應用藥物化學為取得最大限度的生物活性，基團的化學反應需要適度。有人把藥物分子分成兩種片斷：化學功能片斷

（結合）生物功能片斷

（效應）{{必要部分非必要部分6應用藥物化學第六節(jié)

藥效構象構象是由于分子中單鍵的旋轉而造成的諸原子在空間不同的排列狀態(tài)。由于圍繞單鍵的旋轉所需的能量較小，因而在不改變化合鍵合的條件下，形成了分子形狀的變化，即構象異構體。6應用藥物化學藥物分子的構象變化與生物活性間有重要關系，這是因為藥物與受體分子間相互適配，誘導契合中的結構和構象的互補性。與受體契合時的藥物分子的構象稱作藥物構象。藥物構象未必是能量最低的優(yōu)勢構象。6應用藥物化學藥物分子的基本結構不同，但會以相同的作用機理引起相同的藥理或毒理效應，從而以相同的作用方式與受體部位相互作用。6應用藥物化學一、乙酰膽堿的藥效構象乙酰膽堿是柔性分子，可能有數(shù)種構象體，即參差、扭曲和疊式構象。幾種構象中，參差式最穩(wěn)定，重疊式最不穩(wěn)定（相互作用勢能高）。6應用藥物化學N(CH3)3OCOCH3HHHH歪扭式

N(CH3)3OCOCH3HHHH參差式

N(CH3)3OCOCH3HHHH歪扭式

N(CH3)3OCOCH3HHHH重疊式

6應用藥物化學二、三環(huán)類精神藥的環(huán)拓撲學三環(huán)類擬精神作用的安定藥和抗抑郁藥與三環(huán)系的結構有密切關系。安定藥和抗抑郁藥的作用方式從分子水平考察雖然不同，但藥物的立體化學和構象差異與藥理作用的遞變似乎有一定的關系。6應用藥物化學三環(huán)系的2個芳香環(huán)可以用3個角度描述，α是兩個芳環(huán)沿雜環(huán)的含氮的邊的彎曲角度；β是經(jīng)過兩個芳環(huán)1，4位軸構成的稠合角度，γ是由分子的一側觀測的芳環(huán)的扭曲角度。6應用藥物化學氯丙嗪（安定藥）阿米替林（安定-抗抑郁藥）丙咪嗪（抗抑郁藥）6應用藥物化學這3種環(huán)系的母體本身沒有擬精神作用，但連接上二甲胺基丙基藥效團側鏈卻能呈現(xiàn)出不同的藥理活性。6應用藥物化學三、多巴胺與受體結合的優(yōu)勢構象多巴胺是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要遞質，多巴胺能使系統(tǒng)功能紊亂或異常，引起帕金森病和精神分裂癥。CH2CH2NH2HOHO6應用藥物化學

作為柔性分子的多巴胺，可以有多種構象存在，其中一種反式體和兩種歪扭體為主要存在的形式，理論計算表明反式體為優(yōu)勢構象，歪扭體也占有一定的比例，與反式體的能量差僅為4-8KJ/mol。RH2NHHHH反式體

6應用藥物化學四、芳香族維生素甲酸的構象全反式維生素甲酸及其衍生物是調節(jié)細胞分化和維持正常細胞生長和發(fā)育的外源性物質。膳食中缺少維甲酸或其衍生物，動物就會停止生長，并呈現(xiàn)上皮細胞惡性病變的趨勢。6應用藥物化學維甲酸在預防和治療上皮細胞癌性病變和對急性早幼粒白血?。ǎ粒校蹋┯写_定的療效。但由于“維甲過高癥”的毒副作用，限制了維甲酸的廣泛作用。6應用藥物化學迄今維甲酸的合成的衍生物和類似物已有兩千余個，目的是尋找高活性和特異性，低不良反應的癌化學預防和治療藥。6應用藥物化學

構效關系表明，為了維持維甲類的誘導細胞分化作用，必需滿足以下三個結構因素：分子的一端為疏水部分，并有一定的立體障礙，如式維生素甲酸左邊的三甲基環(huán)已烯片斷；COOH6應用藥物化學分子的另一端為極性基團，如式維生素甲酸右邊的羧酸的衍生物；疏水部分與極性部分由共軛多烯鏈連接，整個分子形成共軛體系。COOH6應用藥物化學五、阿片類化合物阿片類藥物主要是用于中樞系統(tǒng)鎮(zhèn)痛