粒細胞集落細胞刺激因子g-csf在冠心病治療中的應(yīng)用-李占全

G-CSF在冠心病治療中的應(yīng)用遼寧省人民醫(yī)院李占全2008.12.10哈集落細胞刺激因子（colonystimulatingfactor，CSF）集落細胞刺激因子（CSF）名稱氨基酸數(shù)受體產(chǎn)生細胞功能GM－CSF127CD116巨噬細胞T細胞刺激髓樣單核細胞（esp樹突狀細胞）的增殖分化G－CSF177/174G-CSFR成纖維細胞單核細胞刺激中性粒細胞的發(fā)育和分化EPO165EPoR腎細胞肝細胞刺激紅細胞前體細胞的分化成熟TPO332平滑肌細胞刺激骨髓巨核細胞的分化成熟重組CSF種類種類重組細胞商品名rHuGM-CSF大腸桿菌升白能、特爾立、利百多、吉姆欣rHuG-CSF大腸桿菌惠爾血、優(yōu)保津、粒生素、賽強、吉粒芬、保力津、潔欣、吉賽欣、特爾津rHuG-CSFrHuIL-11大腸桿菌CHO格拉諾賽特邁格爾、巨和粒集落刺激因子的臨床應(yīng)用放化療引起粒細胞缺乏癥

耐受大劑量放化療、縮短粒缺時間（3d）減輕粒缺程度、減少感染和抗生素用量、縮短住院天數(shù)；化療結(jié)束后24～72小時開始用，停用48h方可用下療程化療；用藥指征：血液科病人WBC<1500/ul（中性粒細胞＜800/ul），實體瘤<3000/ul集落刺激因子的臨床應(yīng)用外周造血干細胞采集動員劑G-CSF10μg/Kg×5d（第5d采集）嚴(yán)重再障強烈免疫抑制治療，粒缺的輔助治療AML治療方案“CAG”

以G-CSF預(yù)激使Go期AML細胞進入增殖周期，以增加化療效果在冠心病AMI中的應(yīng)用尋求新的治療急性心肌梗死的方法成為主要課題AMI時外周血中的干細胞和干細胞因子增加，提示它們可能參與心肌梗死的自然修復(fù)過程。干細胞移植為心肌梗死的治療開辟了一條嶄新的途徑G-CSF對心臟保護作用的機理促進心肌再生：

動員骨髓干細胞，歸巢，分化瘢痕修復(fù)：

增加巨噬細胞數(shù)量，促壞死組織吸收，加強基質(zhì)金屬蛋白酶的表達，減少肉芽瘢痕組織血管新生：

促進內(nèi)皮祖細胞的增生和遷移心臟的直接保護作用：誘導(dǎo)抗凋亡蛋白（bcl-2,bcl-x）的表達，抑制心肌細胞凋亡原位移植Theuseofbiomaterialsforinsitucardiactissueengineeringisbeingappreciatedaseitherastand-aloneacellularsolutionforcardiacrepairorahybridtherapyusedincombinationwithcellsortherapeuticagents.JACC2006September5FIRSTLINE-AMICirculation.2005,11，InceH(Germany)MAGICKangHJ,etal.

Lancet2004,363,751細胞冠狀動脈內(nèi)輸入的患者其負(fù)荷運動時間明顯增加;心肌充盈缺損面積減少;LVEF顯著性增加支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率顯著地增高,因此提前結(jié)束了該研究FIRSTLINE-AMITrial

30名ST段抬高的AMI患者，行急診PCI開通罪犯血管并且置入支架后,隨機將患者分配到細胞治療組（15名）和對照組（15名）。細胞治療組皮下注射G-CSF10μg/kg/d連續(xù)6天InceH,etal,

circulation2005;112;3097STEMMITrialRipaRS,etal.

circulation2006;113;1983REVIVAL-2

隨機、雙盲、安慰劑對照試驗評價G-CSF治療心肌梗死后患者114例ST段抬高型急性心肌梗死患者，并在癥狀發(fā)作后12小時內(nèi)行PCI開通梗死相關(guān)動脈血管?；颊唠S機分為10μg/kg/d皮下注射G-CSF(治療組)和生理鹽水(對照組)治療5天。4到6個月隨訪：锝99mECT,MRI和CAG評價G-CSF可動員干細胞；不能改善LVEF和梗死面積另外和其他研究比較，G-CSF治療也不增加再狹窄或嚴(yán)重心臟不良事件的危險。Zohlnh?ferD,etal.JAMA.2006;295:1003-10

MAGICCELL-3DES

82名患者完成了6個月的隨訪。AMI（14天內(nèi)）細胞輸入組25名，對照組25名；OMI（14天后）細胞輸入組16名，對照組16名。與只做PCI比較，G-CSF動員的PBSCs經(jīng)冠狀動脈輸入治療AMI顯著性提高LVEF；心肌梗死面積顯著減少；OMI細胞輸入組CFR較對照組略有升高,但是益處不顯著；6個月CAG顯示DES植入后給予G-CSF和冠狀動脈內(nèi)干細胞輸入沒有發(fā)生顯著性再狹窄；與對照組對比管腔丟失率無顯著性差異。KangHJ,etal.circulation2006;114;I-145臨床研究

LiZQ,etalIntJCardiol.2007Jan31;115(1):52-6

（PBSCs移植）70例ST段抬高的AMI：血管再通后隨機分為兩組（各35例）

6個月超聲隨訪:WMSI、EDV、ESV、LVEF…

明顯改善兩年隨訪，療效同前基礎(chǔ)研究OrlicD,etalProcNatlAcadSci,2001,28;98(18):10344-9(mice)FukuharaS,etal.CellTransplant.2004;13(7-8):741-8(mice)LakomkinVL,etal.Kardiologiia.2005;45(3):64-70(rat)HasegawaH,etal.JAmCollCardiol.2006;47(4):842-9(swine)WerneckJP,etal.BasicResCardiol.2006;101(6):494-501(rats)HasegawaH,etal.CircJ.2006;70(7):942-4(rabbits)LiY,etal.EurJPharmacol.2006Nov7;549(1-3):98-106(rats)LimSY,etal.IntJCardiol.2007Jun12;118(3):304-11(pigs)IeishiK,etal.JMedInvest.2007;54(1-2):177-83

(rats)BrunnerS,etal.ExpHematol.2008;36(6):695-702(mice)HiguchiT,etal.AnnThoracSurg.2008;85(4):1367-73(rats)基礎(chǔ)研究-AMIHasegawaH,etal.CircJ.2006;70(7):942-4(rabbits)HiguchiT,etal.AnnThoracSurg.2008;85(4):1367-73

(rats)BrunnerS,etal.ExpHematol.2008;36(6):695-702(mice)IeishiK,etal.JMedInvest.2007;54(1-2):177-83(rats)LiY,etal.EurJPharmacol.2006Nov7;549(1-3):98-106

(rats)WerneckJP,etal.BasicResCardiol.2006;101(6):494-501(rats)FukuharaS,etal.CellTransplant.2004;13(7-8):741-8

(mice)OrlicD,etalProcNatlAcadSci,2001,28;98(18):10344-9

(mice)臨床研究KangHJ,etal.Lancet.2004;363(9411):751-6(27)PowellTM,ArteriosclerThrombVascBiol.2005;25(2):296-301(16)ValgimigliM,EurHeartJ.2005;26(18):1838-45(20)J?rgensenE,IntJCardiol.2006;28;111(1):174-7（41）ErbsS,CircRes.2005,14;97(8):756-62(26)HillJM,JAmCollCardiol.2005;46(9):1643-8(16)SinhaS，JClinApher.2006Jul;21(2):116-20（9）Zohlnh?ferD,JAMA.2006;295(9):1003-10(114)SuzukiK,etal.CircJ.2006;70(4):430-7(46)AMI,anginaKangHJ,etal.Circulation.2006Jul4;114(1Suppl):I145-51(96)RipaRS,etal.EurHeartJ.2006Aug;27(15):1785-92(16)KuetheF,etal.Pharmazie.2006;61(11):957-61(10)WolframO,PacingClinElectrophysiol.2007;30Sup1:S166-9(8)InceH,etal.Heart.2008;94(5):610-6(106)WangY,etal.ScandCardiovascJ.2007;41(6):397-404(61)FanL,etal.CardiovascDrugsTher.2008;22(1):45-54(320)Zohlnh?ferD,etal.JAmCollCardiol.2008;51(15):1429-37(445)KangHJ,etal.Heart.2008;94(5):604-9(50)SteinwenderC,etal.ClinCardiol.2008;31(8):356-9(16)

薈萃分析（07，08）InceH,etal.Cardiovasculareventsandre-stenosisfollowingadministrationofG-CSFinacutemyocardialinfarction:systematicreviewandmeta-analysis.

Heart.2008;94:610FanL,etal.

Ameta-analysisofstemcellmobilizationbygranulocytecolony-stimulatingfactorinthetreatmentofacutemyocardialinfarction.CardiovascDrugsTher.2008;22:45Zohlnh?ferD,etal.Stemcellmobilizationbygranulocytecolony-stimulatingfactorformyocardialrecoveryafteracutemyocardialinfarction:ameta-analysis.JAmColl

Cardiol.2008;51:1429LipinskiMJ,etal.Impactofintracoronarycelltherapyonleftventricularfunctioninthesettingofacutemyocardialinfarction:acollaborativesystematicreviewandmeta-analysisofcontrolledclinicaltrials.JAmColl

Cardiol.2007;50:1761KangS,etal.

Effectivenessandtolerabilityofadministrationofgranulocytecolony-stimulatingfactoronleftventricularfunctioninpatientswithmyocardialinfarction:ameta-analysisofrandomizedcontrolledtrials.Clin

Ther.2007;29:2406薈萃分析

FanL,etal.

CardiovascDrugsTher.2008;22:45

6個RCTs(隨機對照臨床研究):均為有關(guān)AMI在開通冠狀動脈和常規(guī)治療,同時加用G-CSF6個RCTs涉及到320例AMI患者隨訪6.17±3.49年研究的多樣性是很顯然的經(jīng)G-CSF動員自體骨髓干細胞移植治療AMI與對照組比較,其LVEF無明顯改善,支架內(nèi)再狹窄無統(tǒng)計學(xué)意義,CCE事件無明顯增加薈萃分析

LipinskiMJ,etal.

JAmCollCardiol.2007;50:1761

近期AMI患者(<14天),行經(jīng)皮梗死相關(guān)動脈血管再通治療以及經(jīng)冠狀動脈內(nèi)細胞輸入治療698名患者中位數(shù)隨訪6個月經(jīng)冠狀動脈內(nèi)輸入細胞治療顯著性地提高LVEF（增加3％P<0.001）,減少心肌梗死面積(-5.6%,P<0.001)降低左心室收縮末期(-7.6ml,P=0.002)和降低舒張末期容積傾向(-4.6ml,P=0.11)而且降低再梗塞的發(fā)生率(P=0.04)和再住院,死亡的傾向AMI血管再通后經(jīng)冠狀動脈內(nèi)細胞治療可以提高心臟功能,對防治心臟重構(gòu)有積極意義薈萃分析

Zohlnh?ferD,etal.

JAmCollCardiol.2008;51:14292003年1月至2007年8月,研究資料來源Pub

Med，Cochrane