湯慧芳tanghuifangzjueducn講解學(xué)習(xí)

湯慧芳

tanghuifang@腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

下丘腦腺垂體CRHGlucocorticoidsACTH腎上腺皮質(zhì)（－）（－）腎上腺皮質(zhì)激素類藥物腎上腺皮質(zhì)由外向內(nèi)依次分為：球狀帶：合成鹽皮質(zhì)激素束狀帶：合成糖皮質(zhì)激素網(wǎng)狀帶：合成性激素常用藥物:氫化可的松可的松潑尼松潑尼松龍氟潑尼松龍地塞米松糖皮質(zhì)激素短效糖皮質(zhì)激素中效糖皮質(zhì)激素長效糖皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素類的化學(xué)結(jié)構(gòu)Cortisone可的松Hydrocortisone氫化可的松CortisolPrednisone潑尼松Prednisolone潑尼松龍F(tuán)luocinolone氟輕松地塞米松H構(gòu)效關(guān)系（Structure-effectsrelationships）C1~2雙鍵的引入：可的松潑尼松氫化可的松潑尼松龍C16羥基的引入：潑尼松龍曲安西龍C6甲基的引入：潑尼松龍甲潑尼龍C9氟的引入：潑尼松龍倍他米松地塞米松抗炎作用及糖代謝作用增強抗炎作用增強，水鹽代謝作用減弱常用糖皮質(zhì)激素類藥物的比較藥動學(xué)作用特點：氫化可的松在血漿中約90%為結(jié)合型，其中80%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運蛋白（CBG）結(jié)合，CBG在肝中合成，因此，肝、腎病時CBG合成減少，可使游離型增多。可的松和潑尼松在肝內(nèi)分別轉(zhuǎn)化為氫化可的松和潑尼松龍才具有活性，因此嚴(yán)重肝功能不全的病人只能選用氫化可的松和潑尼松龍。糖皮質(zhì)激素

生理效應(yīng)：主要影響物質(zhì)代謝過程。糖代謝：增加肝、肌糖原含量和升高血糖。蛋白質(zhì)代謝：抑制合成，促進(jìn)分解，負(fù)氮平衡。脂質(zhì)代謝：抑制合成，促進(jìn)分解。長期大量應(yīng)用引起脂肪重新分布，分布面、胸、背及臀部，形成滿月臉及向心性肥胖。水和電解質(zhì)代謝：保鈉排鉀脂肪重新分布于面、胸、頸背及臀部，形成滿月臉及向心性肥胖。生理效應(yīng)：主要影響物質(zhì)代謝過程。水、電解質(zhì)代謝：有一定鹽皮質(zhì)激素樣保鈉排鉀作用。長期應(yīng)用促進(jìn)鈣、磷排泄，導(dǎo)致骨質(zhì)脫鈣。允許作用：對有些組織細(xì)胞雖無直接活性，但可以給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造有利條件。如糖皮質(zhì)激素可增強兒茶酚胺的血管收縮作用和胰高血糖素的血糖升高作用等。糖皮質(zhì)激素藥理作用抗炎作用免疫抑制和抗過敏作用抗休克作用其他退熱血液和造血系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)骨骼1.抗炎作用*：作用強大，對抗各種原因引起的炎癥。

〔1〕早期：

減輕滲出﹑水腫﹑毛細(xì)血管擴(kuò)

張﹑白細(xì)胞浸潤及吞噬反應(yīng)→→→改善

紅、腫、熱、痛等癥狀。

〔2〕后期：

抑制毛細(xì)血管和纖維母細(xì)胞的

增生，延緩肉芽組織生成→→→防止粘

連和瘢痕形成，減少后遺癥。

〔3〕糖皮質(zhì)激素在抑制炎癥，減輕癥狀的同

時，也降低防御功能，可致感染擴(kuò)散，

阻礙創(chuàng)口愈合（所以臨床上不能濫用激

素）。

Anti-InflammatoryActionsofGlucocorticoids基因效應(yīng)GRHsp90GCHsp90GRHsp90Hsp90GCHsp90Hsp90GRGCGCmRNAProteinResponseGRHsp90GCHsp90GRHsp90Hsp90GCHsp90Hsp90GRGCGCGRGCHsp90Hsp70IP

CBGGC

CBGGRHsp90Hsp70IPGCGRHsp90Hsp70IPProteinResponseGRGCGRGCnGREGRE轉(zhuǎn)錄

基因

nGREGRE

mRNA

轉(zhuǎn)錄因子（如轉(zhuǎn)錄因子活性蛋白-1，AP-1）與DNA上的nGRE結(jié)合后，通過mRNA的作用合成細(xì)胞因子而引起炎癥反應(yīng)。GCS與GR結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，與nGRE結(jié)合使AP-1的作用受阻，細(xì)胞因子合成減少，緩解炎癥。

GCS與GR結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，與GRE結(jié)合使脂皮素-1合成增加，抑制了磷脂酶A2，許多炎癥因子的生成減少，因而發(fā)揮抗炎作用?？寡鬃饔脵C(jī)制

抑制炎癥相關(guān)因子的基因轉(zhuǎn)錄

抑制細(xì)胞因子的基因轉(zhuǎn)錄抑制化學(xué)因子的基因轉(zhuǎn)錄抑制黏附分子的基因轉(zhuǎn)錄抑制炎癥介質(zhì)相關(guān)酶的基因轉(zhuǎn)錄iNOSCOX-2PLA2促進(jìn)抗炎因子的基因轉(zhuǎn)錄①促進(jìn)抑制蛋白脂皮素1（lipocortin1）的轉(zhuǎn)錄抑制磷脂酶A2前列腺素、白三烯②促進(jìn)血清白細(xì)胞蛋白酶抗制劑的轉(zhuǎn)錄③促進(jìn)IL-10的轉(zhuǎn)錄④促進(jìn)IL-1受體拮抗劑的轉(zhuǎn)錄⑤促進(jìn)I-κB的轉(zhuǎn)錄抑制炎癥相關(guān)受體基因的表達(dá)對免疫系統(tǒng)的抑制作用，機(jī)制：對體液免疫及細(xì)胞免疫的影響對細(xì)胞因子的影響對免疫細(xì)胞的其他影響小劑量抑制細(xì)胞免疫大劑量抑制體液免疫2.免疫抑制作用*：對免疫過程的許多環(huán)節(jié)均有抑制作用。

〔1〕抑制巨噬細(xì)胞對抗原的吞噬和處理。

〔2〕淋巴細(xì)胞破壞或游出→→→淋巴細(xì)胞減少。

3.抗過敏作用糖皮質(zhì)激素能減少肥大細(xì)胞釋放組胺、5-HT、過敏性慢反應(yīng)物質(zhì)、緩激肽，減輕過敏性癥狀。4.抗休克作用*超大劑量的皮質(zhì)激素類藥物廣泛用于各種嚴(yán)重休克，特別是感染中毒性休克的治療。4.抗休克作用*作用機(jī)理：抑制炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，使微循環(huán)血流動力學(xué)恢復(fù)正常，改善休克狀態(tài)。穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子的形成。擴(kuò)張痙攣的血管，加強心肌收縮力。提高機(jī)體對細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力。

但對外毒素?zé)o防御作用?！?〕

退熱作用用于嚴(yán)重的中毒性感染，常具有迅速而良好的退熱作用。與減少內(nèi)源性致熱源的釋放有關(guān)。但在發(fā)熱診斷未明前，不可濫用，以免掩蓋癥狀使診斷發(fā)生困難。5、其它作用〔2〕對血液和造血系統(tǒng)：

刺激骨髓造血機(jī)能→→→紅細(xì)胞和血紅蛋白含量↑大劑量→→→血小板↑，纖維蛋白原濃度↑凝血時間↓，中性粒細(xì)胞數(shù)目↑，但↓其游走，吞噬，消化及糖酵解功能↓血中淋巴細(xì)胞數(shù)目↓。

5、其它作用〔3〕對中樞神經(jīng)系統(tǒng)：提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，出現(xiàn)欣快、激動、失眠、偶爾誘發(fā)精神病，大劑量對兒童致驚厥。〔4〕骨骼：抑制骨細(xì)胞活力，減少膠原合成，促進(jìn)分解，所以大劑量應(yīng)用時可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，甚至壓縮性骨折。5、其它作用Glassisover!臨床應(yīng)用*：1、嚴(yán)重急性感染2、過敏性疾病和自身免疫性疾病3、抗休克應(yīng)用4、某些血液病5、局部應(yīng)用6、替代療法糖皮質(zhì)激素1、嚴(yán)重急性感染*：

(1)有利于緩解急性炎癥反應(yīng)，提高機(jī)體對內(nèi)毒素的耐受力。

(2)對某些感染，早期大劑量短療程應(yīng)用防止或減少某些炎癥的并發(fā)癥和后遺癥的發(fā)生：如用于結(jié)核性胸膜炎、腦炎、心包炎、損傷性關(guān)節(jié)炎等。

(3)必須與有效抗菌藥合用，對抗菌藥不能控制的感染不用或慎用，所以一般不用于病毒性感染。

2、自身免疫性疾病、器官移植排斥反應(yīng)和過敏性疾?。?1)自身免疫性疾病：用于風(fēng)濕病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。一般采用綜合療法，不宜單用。(2)過敏性疾?。簯?yīng)用腎上腺素受體激動藥和抗組胺藥治療。嚴(yán)重者可用皮質(zhì)激素作為輔助治療。(3)器官移植排斥反應(yīng)：與環(huán)孢霉素A合用，療效更佳。3、抗休克應(yīng)用：超大劑量的皮質(zhì)激素類藥物廣泛用于各種嚴(yán)重休克，特別是中毒性休克的治療。臨床應(yīng)用原則*：1).早期應(yīng)用，越早越好。2).大劑量，甚至超劑量。3).療程要短，一般不超過3天。4).合用足量有效抗菌藥。

4、某些血液病用于急性淋巴細(xì)胞性白血病、再障、過敏性紫癜等。停藥易復(fù)發(fā)。

5、局部應(yīng)用

用于濕疹、肛門瘙癢、接觸性皮炎、牛皮癬等。6、替代療法：

用于急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥、腦垂體前葉功能減退及腎上腺次全切除術(shù)后。

主要不良反應(yīng)及其防治*：1.長期大量應(yīng)用引起的不良反應(yīng)消化系統(tǒng)并發(fā)癥誘發(fā)或加重感染醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)心血管系統(tǒng)并發(fā)癥骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口延遲愈合等其它精神失常。精神病或癲癇史者禁用或慎用。

1)消化系統(tǒng)并發(fā)癥刺激胃酸、胃蛋白酶分泌。誘發(fā)或加重潰瘍，甚至造成消化道出血或穿孔。2)誘發(fā)或加重感染因皮質(zhì)激素抑制機(jī)體防御功能所致，可誘發(fā)感染或使體內(nèi)病灶擴(kuò)散。故結(jié)核病患者必要時應(yīng)并用結(jié)核藥。3)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)

因脂質(zhì)代謝和水鹽代謝紊亂所致。臨床癥狀如滿月臉、水牛背、向心性肥胖、皮膚變薄、痤瘡、多毛、浮腫、低血鉀、高血壓、糖尿等。停藥后可自行消退，必要時對癥治療。

抗高血壓治療、抗糖尿病治療、補鉀、低鹽飲食。4)心血管系統(tǒng)并發(fā)癥因水、鈉潴留和血脂升高可引起高血壓和動脈粥樣硬化。5)骨質(zhì)疏松因皮質(zhì)激素抑制蛋白質(zhì)合成，促進(jìn)分解，及增加鈣、磷排泄，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，傷口愈合延遲。特別是兒童、絕經(jīng)期婦女和老人長期大劑量應(yīng)用后出現(xiàn)的不良反應(yīng)2.停藥反應(yīng)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全反跳現(xiàn)象1)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全長期連續(xù)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，可反饋性抑制腦垂體前葉ACTH的分泌，引起腎上腺皮質(zhì)萎縮和功能不全。停藥后3-5個月垂體才能恢復(fù)分泌ACTH的功能，6-9個月腎上腺才能對ACTH起反應(yīng)，因此要逐漸緩慢減量后停藥。2)反跳現(xiàn)象病人對該激素產(chǎn)生了依賴性或病情尚未完全控制，突然停藥或減量過快可導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)或惡化（反跳現(xiàn)象）。需要停藥時，應(yīng)當(dāng)逐漸減少劑量至最小程度，無病情反復(fù)時可以停藥。如停藥后遇到嚴(yán)重應(yīng)激情況（感染、創(chuàng)傷、手術(shù)等）或出現(xiàn)反跳現(xiàn)象時，常需加大劑量再次用藥。禁忌癥嚴(yán)重精神病、癲癇、活動性消化性潰瘍、骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期、腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)、嚴(yán)重高血壓、糖尿病、孕婦、抗菌藥物不能控制的感染如病毒感染等。【用法與劑量】大劑量沖擊療法一般劑量長期療法小劑量替代療法

適用于急性、重度、危及生命的疾病的搶救

適用于治療急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全癥、腦垂體前葉（腺垂體）功能減退及腎上腺次全切除術(shù)后。多用于結(jié)締組織病和腎病綜合征等糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素分泌有晝夜節(jié)律性：每日上午8~10點時最高，隨后逐漸下降，午夜12時為最低，這是ACTH晝夜節(jié)律所致。在一般劑量維持療法中：每日晨給藥和隔晨給藥，模擬體內(nèi)生物節(jié)律，減少對下丘腦-垂體-腎上腺軸的抑制作用。醛固酮、去氧皮質(zhì)酮保鈉排鉀作用。用于慢性皮質(zhì)功能減退癥，恢復(fù)水、電解質(zhì)的平衡。鹽皮質(zhì)激素作用機(jī)制：垂體前葉在下丘腦促皮質(zhì)素釋放激素（CRH）的作用下，在腦垂體嗜堿細(xì)胞內(nèi)合成的。糖皮質(zhì)激素對下丘腦及