多發(fā)性骨髓瘤治療進(jìn)展-宋永平

多發(fā)性骨髓瘤治療進(jìn)展宋永平河南省腫瘤醫(yī)院河南省血液病研究所2008-7-25

發(fā)病情況Phekoo,etal.BJH,2004,127:299-304.

診斷(2008年NCCN)

孤立性漿細(xì)胞瘤H&PCBC，分類，血小板計(jì)數(shù)LDH血鈣、血白蛋白b2微球蛋白C反應(yīng)蛋白免疫球蛋白定量24小時(shí)尿總蛋白SPEP和免疫固定電泳24小時(shí)UPEP和免疫固定電泳骨掃描骨髓活檢細(xì)胞遺傳學(xué)檢測FISHMRI：可疑的脊柱壓迫MRI：骨孤立性漿細(xì)胞瘤CT：骨骼外漿細(xì)胞瘤的評(píng)估PET/CT：骨漿細(xì)胞瘤組織活檢：診斷孤立的骨骼內(nèi)/外漿細(xì)胞瘤骨髓免疫組化骨流式細(xì)胞計(jì)量漿細(xì)胞標(biāo)記骨髓染色和淀粉蛋白的熒光抗體試驗(yàn)血清游離輕鏈檢測血粘度檢測HLA分類輔助檢查常規(guī)檢查

冒煙型（非癥狀型）或I期骨髓瘤

活動(dòng)性（癥狀型）II期/III期骨髓瘤國際分期系統(tǒng)(ISS)分期βM白蛋白N總生存期(mos)I<3.5≥3.5240162II<3.5≥3.5-<5.5<3.5或327844III≥5.5277029Greipp,PRetal.J.Clin.Oncol.23:3412,2005.1ISS與預(yù)后的關(guān)系三期間有顯著的生存差異(P<0.0001)與Durie-Salmon分期相比，有更好的預(yù)測結(jié)果。但仍未包括細(xì)胞遺傳學(xué)指標(biāo)。Greipp,PRetal.J.Clin.Oncol.23:3412,2005.

2微球蛋白CRP中位生存mg/Lmg/Lm

<6<654<66276<627>6>662微球蛋白、CRP與預(yù)后染色體與預(yù)后

單純13號(hào)長臂缺失預(yù)后好。t(4;14)、17號(hào)染色體短臂缺失，預(yù)后差。Chromosome14paintinorange4p16.3cosmidingreenFISH與預(yù)后P53２年1q21２年D13S319４年RB1４年平均生存時(shí)間基因缺失

與MM預(yù)后有關(guān)的其他因素

因素占病例的%OS中位(月)p值多因素分析染色體13單體3314正常67600.03+染色體6三體2770非三體73330.048+染色體9三體5646非三體44260.0350-血鈣<11.5mg/dl8736

11.51390.0001-肌酐<2mg/dl78362mg/dl2290.0001-LDH<320U/mL6534320U/mL35160.0295-病期I&II3860III62190.0198-

腎功能與預(yù)后的關(guān)系

無腎功能障礙有腎功能障礙

N14438CR69(48%)20(53%)PR52(36%)15(39%)死亡11(8%)2(5%)中位OS(年)5.8(4.4~7.6)4.5(2.5~6.3)中位EFS2.5(4.4~7.6)2.4(1.4~3.2)196919831986199619992000+雙膦酸鹽BarlogieBetal.NEnglJMed.1984;310:1353;BerensonJRetal.NEnglJMed.1996;334:488;

AlexanianRetal.AnnInternMed.1986;105:8;BergsagelD.CancerChemotherRep.1962;21:87;

SalmonSEetal.CancerChemotherRep.1967;51:179;RousselotPetal.CancerRes.1999;59:1041;McElwainTJ,PowlesRL.Lancet.1983;2:822MPVAD大劑量地塞米松干細(xì)胞移植支持下的大劑量化療硼替佐米治療重大事件回顧大劑量馬法蘭

1984ABMT治療現(xiàn)狀

復(fù)發(fā)療效短暫生存期1-3年診斷生存期3-5年生存期

<12個(gè)月不治療復(fù)發(fā)及難治對(duì)所有治療抵抗通常為致死性生存6-9個(gè)月

一線：

VAD

MP

移植5年死亡率:75%;10年死亡率:95-98%二線：難治:

支持或姑息治療

試驗(yàn)性治療.緩解率50-75%全部會(huì)復(fù)發(fā)臨床需要有效的治療方法各種新藥可能滿足此需要復(fù)發(fā)后的治療取決于緩解時(shí)間和既往治療。緩解率和持續(xù)時(shí)間隨方案的序貫應(yīng)用而遞減傳統(tǒng)治療模式初治誘導(dǎo)治療－常規(guī)化療適合移植者－非烷化劑藥物不適合移植者－烷化劑藥物治療目標(biāo)：獲得緩解，達(dá)到本次治療的平臺(tái)期，并不強(qiáng)調(diào)獲得緩解的程度治療策略：

適合移植者“干細(xì)胞移植支持下的大劑量化療”的地位在于：是獲得緩解和延長緩解持續(xù)時(shí)間的重要手段不適合移植者烷化劑治療持續(xù)至療效達(dá)到平臺(tái)期，或者治療至最長18個(gè)月新興的治療模式移植年齡≤65歲非移植年齡>65歲+新型藥物治療目標(biāo)：CRSCT作為鞏固治療的手段+新型藥物治療目標(biāo)：CR注：Lenalidomide和硼替佐米尚未列為一線治療用藥初發(fā)誘導(dǎo)治療+新型藥物MM誘導(dǎo)方案注：適合移植患者的初治誘導(dǎo)方案同樣適用于不適合移植的患者新增加美國2008年NCCN指南MM誘導(dǎo)方案新增加新增加美國2008年NCCN指南MPT方案作為1類推薦用于MM的一線治療

MPMPTORR(CR+PR)60%76%CR2.4%15.5%nCR+VGPR9.6%20.9%OS64%80%————美國2008年NCCNPalumboA,Lancet,2006,367(9513):8252-8311.DVD方案作為2B類推薦用于MM的治療————美國2008年NCCNVADDVDOR41%44.3%CR0%3.1%

MR15.8%15.5%PR25.3%25.8%未評(píng)估10.5%14.4%RifkinRM,etal.Cancer2006;106:845-848.TD方案被批準(zhǔn)作為MM的一線治療方案

DTDORR(CR+PR)41%63%CR0%4%———美國FDA在34例初始MM患者誘導(dǎo)治療中：ORR91%CR6%

PR85%VGPR+nCR32%RajkumarSV,etal.Blood,2004,104:981.

北美研究*MM-099歐洲研究#MM-010DexP-valueORR59%59%22%0.001CR13%17%&2%TTP11.1m11.3m5<0.001

OS29.6m-20m<0.03*WberDM,etal.JClinOcol.2006;24:427.DimopolosMA,etal.Blood.2005;106:6a.&:CR+nCR萬珂治療骨髓瘤的臨床試驗(yàn)VISTA研究

針對(duì)初始患者的III期試驗(yàn)SUMMIT試驗(yàn)針對(duì)難治復(fù)發(fā)患者的II期試驗(yàn)CREST試驗(yàn)針對(duì)首次復(fù)發(fā)患者的II期試驗(yàn)兩組劑量：1.3mg/M2和1.0mg/M2

APEX試驗(yàn)針對(duì)1-3種治療后復(fù)發(fā)患者的III期試驗(yàn)隨機(jī)分組VMP第1-4療程硼替佐米1.3mg/m2IV:第1,4,8,11,22,25,29,32天馬法蘭9mg/m2和強(qiáng)的松60mg/m2第1-4天第5-9療程硼替佐米1.3mg/m2IV:第1,8,22,29天馬法蘭9mg/m2和強(qiáng)的松60mg/m2第1-4天兩組均為9x6周一個(gè)療程(54周，約1年)MP第1-9療程馬法蘭9mg/m2和強(qiáng)的松60mg/m2第1-4天————VISTA研究報(bào)告萬珂聯(lián)合MP方案在MM誘導(dǎo)治療中的研究VMP;N=336MP;N=331p-valueORR(CR+PR)82%50%<0.001CR(IF-)35%5%<0.001PR46%45%VGPR50%10%————VISTA研究結(jié)果萬珂聯(lián)合MP方案在MM誘導(dǎo)治療中的研究MateosMV,etal.Blood2006;108:2165-2172.VMP治療獲得CR的患者中位緩解持續(xù)時(shí)間為24個(gè)月，MP組為13個(gè)月。至疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)在VMP組為24個(gè)月，MP組為17個(gè)月(p=0.0001)。VMP在總生存上顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)勢，死亡危險(xiǎn)降低40%（p=0.0078）。中位治療時(shí)間46周，因不良事件停藥者少見，且兩組發(fā)生率相似?！猇ISTA研究結(jié)果萬珂聯(lián)合MP方案在MM誘導(dǎo)治療中的研究單藥萬珂治療復(fù)發(fā)難治性MM————SUMMIT

研究結(jié)果ORR35%CR+PR27%MediaOS17月RichardsonPG,etal.NEnglJMed,2003;348:2609-2617.CREST生存分析更新硼替佐米1.0mg/m2組（n=28）硼替佐米1.3mg/m2組（n=26）CR+PR(硼替佐米單藥)30%38%CR+PR(硼替佐米+地塞米松)37%50%

中位OS

26.8個(gè)月(中位隨訪61個(gè)月)

60個(gè)月(中位隨訪65個(gè)月)3年生存率43%58%5年生存率32%45%*OS:從第1次硼替佐米給藥開始計(jì)算時(shí)間硼替佐米1.0mg/m2組（n=28）硼替佐米1.3mg/m2組（n=26）CR+PR(硼替佐米單藥)30%38%CR+PR(硼替佐米+地塞米松)37%50%

中位OS

26.8個(gè)月(中位隨訪61個(gè)月)

60個(gè)月(中位隨訪65個(gè)月)1年生存率82%81%2年生存率54%69%JagannathS,etal.ASH2007,abstract#2717.CREST生存分析更新存活患者比例硼替佐米硼替佐米JagannathS,etal.ASH2007,abstract#2717.

APEX試驗(yàn)治療時(shí)間273天治療時(shí)間280天1.3mg/m2靜脈推注第1,4,8,11天,3周一療程8療程1.3mg/m2靜脈推注第1,8,15,22天,5周一療程4療程3療程5療程40mg口服第1–4,9–12,17–20天,5周一療程

40mg口服第1–4天,4周一療程

誘導(dǎo)維持隨機(jī)分組硼替佐米地塞米松APEX試驗(yàn)早期應(yīng)用可以帶來更好的療效Sonneveldetal.IWM,2005;abs#721.硼替佐米1priorlinen=132>1priorlinen=200TTP(m)7.04.9CR(%)10%*7%?CR+PR(%)51%37%DOR(m)8.17.81-yrOS89%73%DOR:durationofresponse1009080706050403020100Patients(%)036912151821242730333639MonthsVELCADE1priortherapy,n=132,32%eventsoccurredVELCADE>1priortherapy,n=200,48%eventsoccurredMediansurvivalnotreachedat35monthsVelcade1priortherapyMediansurvival=23monthsVelcade>1priortherapyAPEX試驗(yàn)數(shù)據(jù)更新PaulG.Richardsonetal.Blood.2007;110:10.同三線治療相比較，萬珂二線治療具有更長的生存萬珂聯(lián)合楷萊治療復(fù)發(fā)難治性MM

硼替佐米硼替佐米+楷萊TTP(m)6.59.3ORR(%)4452CR+nCR(%)1317DOR(m)7.010.2HarousseauJL,etal.JClinOncol.2007;25:441s.萬珂聯(lián)合楷萊治療復(fù)發(fā)MM已于2007年5月獲FDA批準(zhǔn)。萬珂帶來的臨床價(jià)值更多的機(jī)會(huì)獲到緩解萬珂起效迅速，中位顯效時(shí)間2個(gè)療程有效患者中，86％的患者在4個(gè)療程內(nèi)顯效22%的CR在第8個(gè)療程時(shí)或之后獲得緩解質(zhì)量更高隨著療程延長，獲得最佳療效（最大M蛋白下降）患者的比例不斷上升,這可最大限度地減小腫瘤負(fù)荷，爭取獲得CR/nCR。緩解持續(xù)時(shí)間更長緩解質(zhì)量高（CR/nCR）的患者，緩解持續(xù)時(shí)間顯著長于PR患者。造血干細(xì)胞移植治療MM多中心研究表明自體造血干細(xì)胞移植(ASCT)能夠明顯提高M(jìn)M的CR、中位生存和OS，ASCT已成為60～65歲以下初治MM整體治療的一部分；異基因造血干細(xì)胞移植(allo-SCT)具有治愈MM的可能性，但高移植相關(guān)死亡率(TRM)限制其作為常規(guī)治療，年輕高危MM有合適HLA供者時(shí)應(yīng)該考慮；ASCT后非清髓異基因移植優(yōu)于兩次自體序貫移植，但不推薦單次非清髓異基因移植。

(美國2008年NCCN)IFM

2005-01III臨床試驗(yàn)CRnCRPRMRSD第二次ASCTNSCTA1組：VAD28天一個(gè)療程，4個(gè)療程A2組：VAD28天一個(gè)療程，4個(gè)療程；DCEP兩個(gè)28天的療程B1組：VEL+DEX21天一個(gè)療程，4個(gè)療程B2組：VEL/DEX21天一個(gè)療程，4個(gè)療程；DCEP兩個(gè)28天的療程

ASCTHarousseauetal.ASCO2008,abstract#8505.———新藥在ASCT中的應(yīng)用對(duì)β2

–微球蛋白和13號(hào)染色體異常進(jìn)行分層分析VAD

Vel/DexP.ValueCR3%10%<0.004CR/nCR8%19%<0.0004≥VGPR19%47%<0.0001≥PR66%83%<0.0001IFM

2005-01III臨床試驗(yàn)(誘導(dǎo))Harousseauetal.ASCO2008,abstract#8505.———新藥在ASCT中的應(yīng)用VADVel/DexP.ValueDel13(byFISH)缺失20%(n=103)55%(n=101)<0.0001

正常核型/NE18%(n=139)41%(n=139)<0.0001

2-M3.0mg/L/13號(hào)染色體正常

25%(n=64)46%(n=65)0.01

2-M>3.0mg/L/Del13

22%(n=65)52%(n=63)0.0003HarousseauJL,etal.ASCO2008,abstract#8505.

2-MandDel

13對(duì)誘導(dǎo)治療的影響(VGPR)IFM

2005-01III臨床試驗(yàn)(誘導(dǎo))———新藥在ASCT中的應(yīng)用VADVel/DexP.ValueISS1(n=97)(n=102)CR/nCR12%24%0.029VGPR25%50%0.0002ISS2(n=82)(n=81)CR/nCR7%20%0.028≥VGPR17%47%<0.0001ISS3(n=54)(n=52)CR/nCR2%12%0.047≥VGPR11%40%0.0005ISS分期對(duì)誘導(dǎo)治療的影響IFM

2005-01III臨床試驗(yàn)(誘導(dǎo))———新藥在ASCT中的應(yīng)用HarousseauJL,etal.ASCO2008,abstract#8505.VADn=185(84%)Vel/Dexn=197(88%)P.ValueCR11%21%0.0051

CR/nCR28%40%0.01≥VGPR52%72%<0.0001≥PR94%95%NSVADn=87(47%)Vel/Dexn=55(28%)

CR/nCR9%7%≥VGPR24%36%第一次ASCT效果第二次ASCT效果IFM

2005-01III臨床試驗(yàn)(移植)———新藥在ASCT中的應(yīng)用HarousseauJL,etal.ASCO2008,abstract#8505.HarousseauJL,etal.ASCO2008,abstract#8505與VAD相比,Vel/Dex能夠顯著提高誘導(dǎo)反應(yīng)率,Vel-Dex在所有預(yù)后因素組中療效均優(yōu)于VAD方案.

Vel/Dex

誘導(dǎo)治療后反應(yīng)比較好的病例在接受ASCT后顯示出顯著高的緩解率.總結(jié)IFM

2005-01III臨床試驗(yàn)———新藥在ASCT中的應(yīng)用Niesvizkyetal.ASCO2008,abstract#8587一項(xiàng)開放性研究:使移植前達(dá)到最大程度緩解,動(dòng)員和采集干細(xì)胞馬法蘭

200mg/m2

萬珂+馬法蘭用于ASCT預(yù)處理的研究緩解率(n=35)CR=31%，VGPR=46%

CR+VGPR=77%(歷史對(duì)照:常規(guī)HDM預(yù)處理，ASCT后的CR+VGPR=40～50%)Rousseletal.Hematology2006;91(suppl.1).———新藥在ASCT中的應(yīng)用-6+7+4+10-2-3+…萬珂1.0mg/m2干細(xì)胞免疫治療樹突狀細(xì)胞（DC）

Reichardt等用M蛋白+DC治療12例PBSCT后患者，2例獲得CR，9例獲得PR。隨訪16月，9例存活。Dabadghao等用M蛋白的F(ab’)2、Fab、重鏈、輕鏈負(fù)載DC，活化T細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)：F(ab’)2或Fab比重鏈、輕鏈能更好地誘導(dǎo)T細(xì)胞反應(yīng)。干擾素白細(xì)胞介素2（IL-2）CD20單克隆抗體抗IL-6受體和抗gp130(IL-6受體

鏈)抗體多發(fā)性骨髓瘤－骨病7168636010%20%30%40%50%60%70%80%溶骨性破壞骨痛骨質(zhì)疏松病理性骨折雙膦酸鹽在MM骨病中的作用骨髓瘤細(xì)胞腫瘤壞死因子IL-1β，IL-6趨化因子等過度增加破骨細(xì)胞活性溶骨死