噻托溴銨噴霧劑Tiotropium-詳細(xì)說(shuō)明書與重點(diǎn)

噻托溴銨噴霧劑TiotropiumTiotropiumBromideSpray【成分】噻托溴銨【化學(xué)名稱】（1α,2β，4β，5α，7β）3-惡-9氨翁三環(huán)[3.3.1.0]壬烷，7-[（羥基-二-2-噻吩乙酰）氧基]-9.9-二甲基，溴，一水合物?！净瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式】【分子式】C19H22NO4S2Br·H2O【分子量】490.4（一水合物）【性狀】本品為無(wú)色澄清溶液?！具m應(yīng)癥】本品適用于慢性阻塞性肺疾病(COPD，包括慢性支氣管炎和肺氣腫）及其相關(guān)呼吸困難的維持治療，改善COPD患者的生活質(zhì)量，減少COPD急性加重。【規(guī)格】2.5ug【用法用量】本品只能吸入使用。成人的推薦劑量是通過(guò)Respimat。吸入裝置每天相同時(shí)間吸入一次，每次吸入2撳。不應(yīng)超過(guò)推薦劑量使用本品。特殊人群：老年患者可以按推薦劑量使用本品。伴有腎功能不全患者可以按推薦劑量使用。然而，與其他主要經(jīng)腎臟排泄的藥物一樣，對(duì)于中到重度腎功能不全患者（肌酐清除率≤50ml/分鐘），應(yīng)對(duì)噻托溴銨的應(yīng)用予以密切監(jiān)控（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。伴有肝功能不全患者可以按推薦劑量使用噻托溴銨（參見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】）。COPD通常不發(fā)生于兒童。有關(guān)兒科患者使用本品的安全性與有效性尚無(wú)定論。請(qǐng)仔細(xì)閱讀并按照說(shuō)明使用【不良反應(yīng)】1.概述在共有906例患者接受噻托溴銨治療1年的臨床試驗(yàn)中，最經(jīng)常發(fā)生的不良反應(yīng)為口干。大約14％的患者發(fā)生口干?？诟煞磻?yīng)通常較輕微且隨著持續(xù)治療該反應(yīng)會(huì)消失。2.下表所列的是該種不良反應(yīng)的報(bào)告率，這些資料來(lái)自患者接受噻托溴銨治療1年的臨床試驗(yàn)（根據(jù)WHO器官系統(tǒng)分級(jí)）不良反應(yīng)頻率全身過(guò)敏反應(yīng)：少見(jiàn)（即＞0.1%，＜1%）胃腸道系統(tǒng)失常：口干非常常見(jiàn)（即＞10%）便秘常見(jiàn)（即＞1%，＜10%）心率和節(jié)律失常：心動(dòng)過(guò)速少見(jiàn)（即＞0.1%，＜1%）心悸少見(jiàn)（即＞0.1%，＜1%）抵抗力系統(tǒng)失常：念珠菌感染常見(jiàn)（即＞1%，＜10%）呼吸系統(tǒng)失常：鼻竇炎常見(jiàn)（即＞1%，＜10%）咽炎常見(jiàn)（即＞1%，＜10%）泌尿系統(tǒng)失常：排尿困難少見(jiàn)（即＞0.1%，＜1%）尿潴留少見(jiàn)（即＞0.1%，＜1%）所有列為常見(jiàn)的不良事件均指與安慰劑組相比報(bào)導(dǎo)發(fā)生頻率超過(guò)1%至2%。上市后經(jīng)驗(yàn):已收到關(guān)于惡心、聲音嘶啞和頭暈的自發(fā)性不良反應(yīng)報(bào)告。3.關(guān)于個(gè)別嚴(yán)重和/或經(jīng)常發(fā)生的不良反應(yīng)COPD患者抗膽堿能治療最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為口干。大部分病例口干癥狀較輕微?？偟膩?lái)說(shuō)，口干發(fā)生在治療后的第3至第5周?？诟砂Y狀通常在患者持續(xù)治療后消失。在906名患者用藥1年的臨床試驗(yàn)中，因口干不良反應(yīng)而終止試驗(yàn)的有3名患者（占總治療患者數(shù)的0.3%）。在用藥1年的臨床試驗(yàn)中，個(gè)別病例所報(bào)告的嚴(yán)重且持續(xù)的不良反應(yīng)為便秘和尿潴留。尿潴留只見(jiàn)于有易患因素的老年男性（如前列腺肥大）。應(yīng)用噻托溴銨后有個(gè)別病例發(fā)生室性心動(dòng)過(guò)速和房顫，通常見(jiàn)于易感病人。和所有吸入治療一樣，噻托溴銨可能引起吸入刺激導(dǎo)致的支氣管痙攣。自發(fā)性不良反應(yīng)報(bào)告的過(guò)敏反應(yīng)包括血管性水腫、皮疹、風(fēng)疹和皮膚瘙癢。4.不良反應(yīng)的藥理學(xué)分類有許多器官系統(tǒng)和功能是受副交感神經(jīng)系統(tǒng)控制的，因此易受抗膽堿能制劑的影響。全身性抗膽堿能作用可能有關(guān)的不良反應(yīng)包括口干、咽干、心率增加、視力模糊、青光眼、排尿困難、尿潴留和便秘。另外，吸入噻托溴銨患者可能發(fā)生上呼吸道刺激現(xiàn)象?？诟珊捅忝氐陌l(fā)生率隨年齡增長(zhǎng)而增加?！窘伞?.禁用于對(duì)噻托溴銨或本品所含有其它成分如乳糖過(guò)敏者。2.禁用于對(duì)阿托品或阿托品衍生物過(guò)敏者?！咀⒁馐马?xiàng)】本品作為一種每日一次維持治療的支氣管擴(kuò)張劑，不應(yīng)用于支氣管痙攣急性發(fā)作的初始治療，即不應(yīng)用作搶救治療藥物。吸入本品藥液后可能發(fā)生速發(fā)型超敏反應(yīng)。與其他抗膽堿能藥物一樣，本品應(yīng)慎用于窄角型青光眼、前列腺增生或膀胱頸梗阻患者。吸入藥物可能會(huì)引起吸入性支氣管痙攣。伴有明確心律不齊的患者應(yīng)當(dāng)慎用本品。在伴有中到重度腎功能不全（肌酐清除率≤50ml/min）患者中，血藥濃度隨腎功能的降低而增高，故在這些患者中，僅應(yīng)在預(yù)期獲益超過(guò)潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)使用本品。目前尚無(wú)重度腎功能不全患者長(zhǎng)期使用本品的經(jīng)驗(yàn)（參見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】）。必須提醒患者避免讓藥物噴霧進(jìn)入眼內(nèi)。應(yīng)告知患者藥物進(jìn)入眼內(nèi)可能引發(fā)或加重窄角型青光眼、眼睛疼痛或不適、暫時(shí)性視力模糊。視覺(jué)暈輪或彩色影像并伴有結(jié)膜充血引起的紅眼和角膜水腫。如果出現(xiàn)任何上述征象，應(yīng)停用噻托溴銨并立即咨詢醫(yī)療專業(yè)人士。已經(jīng)觀察到抗膽堿藥物治療中會(huì)出現(xiàn)口干癥狀，長(zhǎng)期口干與齲齒可能有關(guān)。本品每日最多使用1次（2撳）（參見(jiàn)【藥物過(guò)量】）。本品的藥瓶只能和Respimat。吸入裝置一起使用?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】尚無(wú)妊娠狀態(tài)下使用本品的臨床資料。動(dòng)物研究已經(jīng)顯示了與母體毒性有關(guān)的生殖毒性（參見(jiàn)【毒理學(xué)研究】）。尚不明確人類是否存在上述潛在風(fēng)險(xiǎn)。因此，本品應(yīng)只在具有明確適應(yīng)癥的情況下用于孕婦。尚未明確噻托溴銨在人類是否會(huì)分泌到乳汁中。盡管針對(duì)嚙齒類動(dòng)物的試驗(yàn)顯示僅有少量噻托溴銨分泌進(jìn)入乳汁，但是不推薦在哺乳期使用本品。噻托溴銨是長(zhǎng)效化合物。在決定繼續(xù)或中斷哺乳，還是繼續(xù)或中斷本品治療時(shí)，應(yīng)權(quán)衡母乳喂養(yǎng)對(duì)嬰兒的受益和噻托溴銨治療對(duì)該女性的受益?！緝和盟帯可袥](méi)有兒科患者應(yīng)用噻托溴銨的經(jīng)驗(yàn)，因此年齡小于18歲的患者不推薦使用本品。參見(jiàn)【用法用量】?！纠夏昊颊哂盟帯坷夏昊颊呖梢园赐扑]劑量使用噻托溴銨。參見(jiàn)【用法用量】?！舅幬镞^(guò)量】高劑量的噻托溴銨可能引起抗膽堿能的癥狀和體征。健康志愿者單次吸入達(dá)340微克的噻托溴銨后未出現(xiàn)全身性的抗膽堿能不良作用?？诟?咽喉干燥和鼻粘膜干燥的發(fā)生率呈現(xiàn)出劑量依賴性（每天10-40微克）的特點(diǎn)，此外，當(dāng)健康受試者吸入多達(dá)40微克噻托溴銨溶液，用藥14天內(nèi)除了唾液量自第7天以后明顯減少以外，未見(jiàn)其他與本藥相關(guān)的不良反應(yīng)。在6項(xiàng)長(zhǎng)期研究中，COPD患者每天吸入10微克噻托溴銨，用藥4至48周，未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。由于疏忽而經(jīng)口服入噻托溴銨膠囊引起急性中毒是不太可能的，因其口服生物利用度很低?！九R床試驗(yàn)】III期臨床研究包括兩項(xiàng)為期1年，兩項(xiàng)為期12周，兩項(xiàng)為期4周的隨機(jī)雙盲研究，共納入2,901名COPD患者（其中1038名接受了5微克噻托溴銨的治療）。其中為期1年的研究計(jì)劃包括兩項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。兩項(xiàng)為期12周的臨床試驗(yàn)均采用陽(yáng)性藥物（異丙托溴銨）與安慰劑對(duì)照。全部6項(xiàng)研究均包含肺功能檢測(cè)。此外，兩項(xiàng)為期1年的研究包含了呼吸困難的健康項(xiàng)目監(jiān)測(cè)，健康相關(guān)生活質(zhì)量以及對(duì)急性發(fā)作的療效等內(nèi)容。在上述研究中，與安慰劑相比，每天一次吸入噻托溴銨噴霧劑可以在首次使用30分鐘內(nèi)明顯改善肺功能（第一秒用力呼氣量與用力肺活量）。肺功能改善效果可以平穩(wěn)維持24小時(shí)。在一周內(nèi)可以達(dá)到穩(wěn)定的藥效學(xué)效果。根據(jù)患者每日的測(cè)量記錄，本品顯著改善早晨和夜間的PEFR（呼氣峰流速）。與安慰劑對(duì)比，應(yīng)用本品可以減少使用支氣管擴(kuò)張劑急救的次數(shù)。給藥期間，噻托溴銨噴霧劑的支氣管擴(kuò)張效果可維持滿48周，未見(jiàn)藥物耐受表現(xiàn)。【藥理毒理】藥理作用:噻托溴銨是一個(gè)長(zhǎng)效抗膽堿能藥物。通過(guò)和支氣管平滑肌上的毒蕈堿受體結(jié)合，噻托溴銨可抑制副交感神經(jīng)末端所釋放的乙酰膽堿的膽堿能（支氣管收縮）作用。其對(duì)毒蕈堿受體亞型M1～M5有相似的親和力。在呼吸道中，噻托溴銨競(jìng)爭(zhēng)性且可逆性的抑制M3受體，可引起平滑肌松弛。此作用呈劑量依賴性，并可持續(xù)24小時(shí)以上。作用時(shí)間長(zhǎng)可能是由于其與M3受體解離非常慢。其解離半衰期顯著長(zhǎng)于異丙托溴銨。作為四價(jià)銨抗膽堿能藥物，噻托溴銨在吸入給藥時(shí)是局部（支氣管）選擇性的，由此可達(dá)到治療效果而不至于產(chǎn)生全身性抗膽堿能作用。其支氣管擴(kuò)張作用基本上是局部性（氣道）作用，而非全身性作用。毒理研究本品安全藥理學(xué)常規(guī)研究、重復(fù)劑量毒理學(xué)研究和生殖毒理學(xué)研究中觀察到的結(jié)果均可由噻托溴銨的抗膽堿能特性來(lái)解釋，特別如動(dòng)物攝食量下降、體重增加受抑制、口干和鼻干、淚液和唾液分泌減少、瞳孔放大和心率增加等反應(yīng)。重復(fù)劑量毒理學(xué)研究中觀察到其它有關(guān)作用為：大鼠和小鼠的輕度呼吸道刺激反應(yīng)表現(xiàn)為鼻炎和鼻腔及鼻咽部的上皮改變。大鼠前列腺炎伴隨膀胱蛋白沉積和膀胱結(jié)石癥。只有在產(chǎn)生母體毒性的劑量水平，才能觀察到對(duì)妊娠、胚胎/胎兒的發(fā)育、分娩或圍產(chǎn)期發(fā)育的有害作用。噻托溴銨對(duì)大鼠和家兔均無(wú)致畸作用。對(duì)呼吸道（刺激作用）和尿道（前列腺炎）的作用和生殖毒性只在局部或全身給藥劑量超過(guò)治療劑量的5倍以上才觀察到。相關(guān)研究未發(fā)現(xiàn)噻托溴銨有潛在的遺傳毒性和致癌性?！舅幋鷦?dòng)力學(xué)】噻托溴銨是略溶于水的非手性四價(jià)銨化合物，能夠以溶液形式通過(guò)吸乳器給藥，吸入藥量大大約40%分布于靶器官肺。下面所述的藥代動(dòng)力學(xué)資料許多是用高于推薦治療的高劑量得來(lái)的。吸收：給年輕的健康志愿者吸入藥液后，尿液分析顯示約33%大吸入藥量進(jìn)入體循環(huán)。噻托溴銨的口服溶液的絕對(duì)生物利用度只有2～3%。噻托溴銨在吸入5分鐘后達(dá)到最高血藥濃度。由于其四價(jià)銨化合物的特性，食物不影響它的吸收。分布：該藥與血漿蛋白結(jié)合率達(dá)72%，分布容積為32L/kg。在穩(wěn)態(tài)時(shí)。COPD患者吸入18微克的干粉后5分鐘測(cè)得的血藥峰濃度為17～19pg/ml，其后以多室模型的方式迅速下降。穩(wěn)態(tài)的血藥谷濃度為3～4pg/ml。肺的局部濃度未知，但從給藥方式可以看出肺的實(shí)際藥物濃度較高。對(duì)大鼠進(jìn)行研究表明，噻托溴銨完全不能通過(guò)血腦屏障。生物轉(zhuǎn)化：生物轉(zhuǎn)化的程度非常小，年輕健康志愿者靜注藥物后有74%的劑量以原型從腎臟排泄，從而證明了這一點(diǎn)。噻托溴銨是酯，經(jīng)非酶方式分解為醇（N-甲基東莨菪醇）和酸（二噻吩羥基乙酸），二者均不能與毒蕈堿受體結(jié)合。在體外用人肝微粒體和人肝細(xì)胞進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明，一些藥物（小于靜注劑量的20%）經(jīng)依賴于細(xì)胞色素P450的氧化及隨后與谷胱甘肽結(jié)合成為各種Ⅱ相代謝物。體外肝微粒體試驗(yàn)表明，這一酶解通路可被CYP2D6（和3A4）抑制劑、奎尼丁、酮康唑和孕二烯酮抑制。因此CYP2D6和3A4包含在代謝通路中，參與了較小部分藥物的消除。噻托溴銨即使在高于治療濃度時(shí)也不抑制肝微粒體中的細(xì)胞色素CYP1A1、1A2、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1或3A。消除：噻托溴銨的終末消除半衰期在吸入后5和6天之間。年輕健康志愿者靜注后總清除率為880ml/min，個(gè)體之間變異性為22%。靜注給予噻托溴銨后主要以原藥的形式經(jīng)尿液排泄（74%）。吸入藥液后，20.1%-29.4%的藥量經(jīng)尿液排出，其余主要是在腸道內(nèi)未被吸收的藥物，會(huì)隨糞便排出。噻托溴銨的腎臟清除率超過(guò)了肌酐清除率，表明藥物可被分泌進(jìn)入尿液。COPD患者長(zhǎng)期每日一次碾入噻托溴銨后，第7天可達(dá)藥代動(dòng)力學(xué)穩(wěn)態(tài)，此后沒(méi)有藥物蓄積。線性/非線性：靜注和干粉吸入給藥后在治療范圍內(nèi)，噻托溴銨的藥代動(dòng)力學(xué)證明為線性藥代動(dòng)力學(xué)。老年患者：正如所有主要經(jīng)腎臟排泄的藥物一樣，老年患者噻托溴銨的腎清除率下降（年齡小于58歲的COPD患者，清除率為326ml/min；年齡大于70歲的COPD患者，清除率為163ml/min）。這可能與腎功能下降有關(guān)。噻托溴銨吸入后經(jīng)尿液的排泄由14%（年輕健康志愿者）下降至約7%（COPD患者），然而，與患者個(gè)體之間和個(gè)體內(nèi)變異性（干粉吸入后AUC0-4h增加了43%）相比，COPD患者的血藥濃度并沒(méi)有隨年齡的增加而出現(xiàn)顯著改變。腎功能不全患者：與所有其它主要經(jīng)腎臟排泄的藥物相同，腎功能不全時(shí)靜注或干粉吸入血藥濃度均有增加且藥物的腎臟清除率下降。在老年人較常見(jiàn)的輕度腎功能不全（CLCR50-80ml/min），可使噻托溴銨血藥濃度輕度增加（靜注后AUC0-4h增加39%）。在中重度腎功能不全的COPD患者（CLCR<50ml/min）。靜注給予噻托溴銨后血藥濃度加倍（A