遺傳代謝性疾病診治思路

遺傳代謝性疾病診治思路遺傳代謝性疾病(IMD)由于參與體內(nèi)代謝的酶、運(yùn)載蛋白、膜蛋白或受體等編碼基因發(fā)生突變，造成相關(guān)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)或功能變化，導(dǎo)致機(jī)體生化代謝發(fā)生紊亂，生化反應(yīng)的前體、中間、旁路代謝產(chǎn)物蓄積，或終末代謝產(chǎn)物缺乏，從而出現(xiàn)一系列臨床表現(xiàn)的一組疾病1908年Garrod最早提出遺傳代謝性疾病發(fā)病率遺傳代謝性疾病的分類及主要疾病生化分類

常見(jiàn)疾病有機(jī)酸代謝病甲基丙二酸血癥、丙酸血癥、異戊酸血癥、戊二酸血癥、全羧化酶合成酶缺陷癥、生物素酶缺陷氨基酸代謝病苯丙酮尿癥、同型半胱氨酸血癥、酪氨酸血癥、非酮癥性高甘氨酸血癥、楓糖尿癥糖類代謝病

半乳糖血癥、糖原貯積癥、遺傳性果糖不耐受癥、乳酸丙酮酸血癥蛋白質(zhì)代謝病

家族性高脂蛋白血癥、無(wú)清蛋白血癥、轉(zhuǎn)鐵蛋白缺乏癥尿素循環(huán)障礙

鳥(niǎo)氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥、氨甲酰磷酸合成酶缺陷癥、精氨酸酶缺陷癥、瓜氨酸血癥、精氨酸琥珀酸血癥特點(diǎn)：1.多急性發(fā)作，病情反復(fù)，間歇期正常2.體檢和病理缺乏特異性3.治療反應(yīng)顯著遺傳代謝性疾病的分類及主要疾病分類

常見(jiàn)疾病線粒體病脂肪酸氧化障礙：肉堿循環(huán)缺陷癥、短/中/長(zhǎng)鏈乙酰輔酶A脫氫酶缺陷癥；能量代謝障礙：丙酮酸脫氫酶缺陷癥、丙酮酸羧化酶缺陷癥、Leigh綜合征、線粒體腦肌病溶酶體貯積癥粘多糖病、粘脂病、GM-1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積病、甘露糖沉積癥、巖藻糖沉積癥、Niemann-Pick病、Pompe病、Wolman病、Krabbe病過(guò)氧化物酶體病Zellweger?。X肝腎綜合征）、腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良特點(diǎn)：1.慢性發(fā)病，進(jìn)行性進(jìn)展；2.病理和體檢具有特異性，多系統(tǒng)損害、器官腫大、骨骼畸形、生長(zhǎng)發(fā)育落后、全身肌肉萎縮或肌無(wú)力等肌病、具有特殊面容3.治療反應(yīng)差遺傳代謝性疾病臨床特點(diǎn)

---一般情況異常糖類代謝異常氨基酸代謝異常有機(jī)酸代謝異常脂肪酸氧化異常嘌呤代謝異常溶酶體貯積病過(guò)氧化物酶病嘔吐/厭食+++++++++++--++對(duì)食物喜好或拒絕+++++++++++---異常體味-++++----畸形-++--++++先天缺陷-++++---++遺傳代謝性疾病臨床特點(diǎn)

---神經(jīng)發(fā)育異常糖類代謝異常氨基酸代謝異常有機(jī)酸代謝異常脂肪酸氧化異常嘌呤代謝異常溶酶體貯積病過(guò)氧化物酶病智力障礙++++++++++++++++++發(fā)育倒退--+--++++++急性腦病++++++++++++---抽搐+++++++++-+++++運(yùn)動(dòng)失調(diào)-+++-+++--肌張力低下+++++++++-++++肌張力增高-+++++-+++-行為異常-++++-+++++-遺傳代謝性疾病臨床特點(diǎn)

---生長(zhǎng)發(fā)育異常糖類代謝異常氨基酸代謝異常有機(jī)酸代謝異常脂肪酸氧化異常嘌呤代謝異常溶酶體貯積病過(guò)氧化物酶病生長(zhǎng)障礙++++++++++-+-矮身材++-+--++-大頭畸形--+--+++++小頭畸形++++++--+-遺傳代謝性疾病臨床特點(diǎn)---其他器官異常糖類代謝異常氨基酸代謝異常有機(jī)酸代謝異常脂肪酸氧化異常嘌呤代謝異常溶酶體貯積病過(guò)氧化物酶病肝臟大+++-+++++-++++++肝病/硬化+++-+--+脾大-----+++骨骼異常-----++++心肌病++-++++-++-呼吸急促++++++++---皮疹-++++----頭發(fā)異常-+++---+白內(nèi)障++----+-視網(wǎng)膜異常-+++-++++頻發(fā)感染++-++-++--耳聾--+_-++-遺傳代謝性疾病實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)糖類代謝異常氨基酸代謝異常有機(jī)酸代謝異常脂肪酸氧化異常嘌呤代謝異常溶酶體貯積病過(guò)氧化物酶病低血糖++++++++---高血氨-++++++---代謝性酸中毒++++++---高乳酸/高丙酮酸++-+++++---肝酶增高+++++++++-+-中性粒細(xì)胞減少或血小板減少+-+-+++-酮癥++++++++----低酮體--++++---新生兒遺傳代謝性疾病特點(diǎn)急性代謝紊亂癥狀多發(fā)生在生后第2天進(jìn)奶后非特異性臨床表現(xiàn)中毒性腦病、肝病和肌病喂養(yǎng)困難、吐奶；驚厥反應(yīng)差、意識(shí)變化（哭鬧、昏睡、甚至昏迷），呼吸異常（加快或減慢）、持續(xù)性重度黃疸、肌張力下降（松軟兒）特殊體味、皮疹、肝脾大，新生兒膽汁淤積新生兒遺傳代謝性疾病注意事項(xiàng)鑒別新生兒敗血癥、新生兒窒息、HIE鑒別新生兒病理性黃疸及新生兒膽汁淤積線粒體肝病、脂肪酸氧化障礙、糖基化障礙、尿素循環(huán)障礙、半乳糖血癥、Alagille綜合征、α-抗胰蛋白酶缺乏癥、Crigler-Najjar綜合征、酪氨酸血癥I型兒童遺傳代謝性疾病特點(diǎn)急性代謝紊亂有明確誘因，反復(fù)發(fā)作，進(jìn)行性加重IMD誘發(fā)因素蛋白質(zhì)、氨基酸、糖代謝障礙禁食、發(fā)熱、感染、接種、手術(shù)氨基酸血癥、有機(jī)酸血癥、尿素循環(huán)障礙攝入高蛋白高胰島素血癥、線粒體病迅速吸收過(guò)多碳水化合物果糖不耐受果糖、蔗糖半乳糖血癥乳糖、乳制品脂肪酸氧化缺陷、脂蛋白酶缺乏高脂飲食卟啉病、脂肪酸氧化缺陷酒精、暴曬、磺胺、非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥兒童遺傳代謝性疾病特點(diǎn)反復(fù)嘔吐或進(jìn)行性昏睡甚至昏迷鑒別中樞系統(tǒng)感染進(jìn)行性肝?。ǜ未?、黃疸）鑒別病毒性肝病進(jìn)行性心肌骨骼肌受累導(dǎo)致的肌病表現(xiàn)（肌力肌張力下降、心臟擴(kuò)大、心衰）糖原累積癥Ⅱ型（嬰兒型）和脂肪酸氧化異常鑒別進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良、Prader-willi綜合征、脊肌萎縮、強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良兒童遺傳代謝性疾病特點(diǎn)進(jìn)行性智力、行為和運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后，或者智力和運(yùn)動(dòng)倒退難治性癲癇、多動(dòng)、易激惹、睡眠障礙發(fā)生肝病綜合征的IMD及其臨床特征IMD臨床特征半乳糖血癥黃疸、肝大、低血糖癥酪氨酸血癥I型血AFP明顯升高、琥珀酸丙酮尿遺傳性果糖不耐癥乳酸性酸中毒、高尿酸血癥糖原貯積癥Ⅳ型低血糖癥、肝功能衰竭、凝血障礙中鏈?；o酶A脫氫酶缺陷癥低酮性低血糖癥、代謝性腦病、中鏈二羧酸尿癥長(zhǎng)鏈?；o酶A脫氯酶缺陷癥低酮性低血糖癥、代謝性腦病、心肌病、長(zhǎng)鏈二羧酸尿癥長(zhǎng)鏈羥?；o酶A脫氫酶缺陷癥代謝性腦病、心肌病、長(zhǎng)鏈單羧酸尿癥、長(zhǎng)鏈二羧酸尿癥、母HELLP綜合征肉堿棕櫚酸轉(zhuǎn)移酶缺陷低酮性低血糖癥、代謝性腦病、心肌病、特殊面容、成纖維細(xì)胞CPTⅡ缺陷線粒體病神經(jīng)癥狀、肌病、乳酸性酸中毒希特林蛋白(Citrin)缺陷癥阻塞性黃疸（膽汁淤積、直接膽紅素升高）、血AFP明顯升高、多種代謝紊亂Zellweger?。X肝腎綜合征）神經(jīng)癥狀、特殊面容Citrin缺陷癥Citrin是一種線粒體內(nèi)鈣結(jié)合天冬氨酸/谷氨酸載體(AGC)蛋白，在尿素循環(huán)及其他代謝過(guò)程中發(fā)揮重要作用Citrin缺陷病是由于SLC25A13基因突變導(dǎo)致的一種常染色體隱性遺傳病，有兩種年齡相關(guān)表型：成年發(fā)?、蛐凸习彼嵫Y和Citrin缺陷所致的新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥Citrin缺陷致新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥（NICCD)NICCD多于生后數(shù)月內(nèi)發(fā)病黃疸、血瓜氨酸升高以及脂肪肝半乳糖血癥、低蛋白血癥、出血傾向、低血糖以及甲胎蛋白明顯升高瓜氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸等多種氨基酸升高Citrin缺陷致成年發(fā)作瓜氨酸血癥Ⅱ型CTLN2發(fā)病較遲（11～79歲）主要有突發(fā)意識(shí)障礙、精神錯(cuò)亂等肝性腦病表現(xiàn)肝功能損害及高氨血癥肝臟特異性精氨酸琥珀酸合成酶活性下降發(fā)病前多有應(yīng)激、感染、酒精或大量蛋白攝入等誘因病情進(jìn)展迅速，半數(shù)以上初次發(fā)作后存活不超過(guò)17個(gè)月，最終多死于腦水腫診斷流程關(guān)注異常癥狀體征基本檢查血?dú)夥治?電解質(zhì)，血糖，血氨，肝腎功，心肌酶，血脂，尿常規(guī)，血常規(guī)，心電圖、心臟超聲、頭顱影像專項(xiàng)檢查生化診斷串聯(lián)質(zhì)譜血氨基酸和?；鈮A分析、尿有機(jī)酸分析特殊檢查酶學(xué)診斷，溶酶體酶活性測(cè)定、組織活檢分子遺傳學(xué)檢測(cè)基因診斷，基因測(cè)序確診遺傳代謝性疾病懷疑遺傳代謝性疾病懷疑遺傳代謝性疾病新生兒期出現(xiàn)昏迷、肌張力低下、易激惹、驚厥、酸中毒、水電解質(zhì)紊亂、低血糖、黃疸、嘔吐、腹瀉等癥，或疑診缺氧缺血性腦病、敗血癥而無(wú)病史和實(shí)驗(yàn)診斷依據(jù)精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育倒退、智力落后肝臟和（或）脾臟腫大、膽汁淤積性黃疸、慢性腹瀉生長(zhǎng)發(fā)育落后和（或）骨關(guān)節(jié)改變反復(fù)發(fā)作的低血糖、代謝性酸中毒、水電解質(zhì)紊亂間歇發(fā)作的疾病急劇惡化懷疑遺傳代謝性疾病類似急性中毒而無(wú)毒物暴露或接觸史嚴(yán)重感染表現(xiàn)而各種培養(yǎng)陰性對(duì)所疑獲得性疾病治療無(wú)反應(yīng)任何類型反復(fù)發(fā)作急性腦病、低酮性低血糖、反復(fù)發(fā)作Reye綜合征懷疑遺傳代謝性疾病皮膚、毛發(fā)異常白內(nèi)障、晶體脫位不明原因耳聾特殊的體味陽(yáng)性家族史遺傳代謝性病與特殊的體味IMD特殊體味苯丙酮尿癥鼠尿味楓糖尿癥焦糖味戊二酸尿癥Ⅱ型汗腳臭味異戊酸尿癥汗腳臭味多種羧化酶缺乏癥貓尿味酪氨酸血癥I型腐敗白菜味或腐敗黃油味胱氨酸尿癥硫磺味二甲基甘氨酸尿癥魚(yú)腥味串聯(lián)質(zhì)譜（tandemmassspectrometry,MS-MS)通過(guò)檢測(cè)物質(zhì)的質(zhì)荷比（質(zhì)量數(shù)/所帶電荷數(shù)）對(duì)物質(zhì)進(jìn)行定性及定量MS-MS優(yōu)點(diǎn)能夠在2min之內(nèi)通過(guò)檢測(cè)干血濾紙片中數(shù)十種氨基酸、游離肉堿及?；鈮A的水平MS-MS篩查3大類遺傳代謝性疾病苯丙酮尿癥（PKU）苯丙氨酸（PA）代謝中的酶缺陷苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)變成為酪氨酸，導(dǎo)致苯丙氨酸及其酮酸蓄積，并從尿中大量排出常染色體隱性遺傳智力低下、精神神經(jīng)癥狀、濕疹、皮膚抓痕征及色素脫失和鼠尿味、腦電圖異常血氨基酸水平增高相關(guān)的主要疾病增高氨基酸相關(guān)疾病甲硫氨酸Citrin蛋白缺乏、酪氨酸血癥、高甲硫氨酸血癥、同型半胱氨酸血癥、膽汁淤積性肝病，繼發(fā)于肝功能損傷苯丙氨酸高苯丙氨酸血癥、Citrin蛋白缺乏酪氨酸Citrin蛋白缺乏、酪氨酸血癥、膽汁淤積性肝病，繼發(fā)于肝功能損傷亮氨酸楓糖尿癥纈氨酸楓糖尿癥血氨基酸水平增高相關(guān)的主要疾病增高氨基酸相關(guān)疾病瓜氨酸Citrin蛋白缺乏、瓜氨酸血癥-I型、精氨酸琥珀酸尿癥精氨酸精氨酸血癥、Citrin蛋白缺乏甘氨酸丙酸血癥、甲基丙二酸血癥、非酮性高甘氨酸血癥丙氨酸線粒體疾病多種無(wú)關(guān)聯(lián)氨基酸增高靜滴氨基酸血氨基酸水平降低相關(guān)的主要疾病多見(jiàn)于營(yíng)養(yǎng)不良或早產(chǎn)兒蛋氨酸水平降低同型半胱氨酸尿癥或甲基丙二酸血癥合并同型半胱氨酸血癥同型半胱氨酸尿癥

同型半胱氨酸是蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物。蛋氨酸在ATP及甲基轉(zhuǎn)移酶的作用下轉(zhuǎn)化為S-腺苷蛋氨酸，S-腺苷蛋氨酸在供出一個(gè)甲基后，生成同型半胱氨酸主要表現(xiàn)是多發(fā)性血栓栓塞、智力落后、晶體異位和指趾過(guò)長(zhǎng)血氨基酸水平降低相關(guān)的主要疾病血瓜氨酸水平降低+血氨顯著增高若尿乳清酸及尿嘧啶水平增高：鳥(niǎo)氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥若尿乳清酸及尿嘧啶水平正常：氨甲酰磷酸合成酶缺乏癥，也不排除鳥(niǎo)氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥，進(jìn)一步行基因檢測(cè)血游離肉堿及?；鈮A水平增高相關(guān)疾病增高肉堿IMD游離肉堿肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-I缺乏癥，繼發(fā)于肝功能損傷，繼發(fā)于口服或靜滴左卡尼丁丙酰肉堿甲基丙二酸血癥、丙酸血癥，多種羧化酶缺乏癥，繼發(fā)于酸中毒丁酰肉堿短鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥、乙基丙二酸腦病3-羥基丁酰肉堿短鏈-3-羥酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥，繼發(fā)于酸中毒異戊酰肉堿異戊酸血癥、2-甲基丁酰輔酶A脫氫酶缺乏癥，繼發(fā)于使用頭孢類抗生素3-羥基異戊酰肉堿多種羧化酶缺乏癥、3-甲基巴豆酰輔酶A羧化酶缺乏癥、3-甲基戊烯二酸尿癥、3-羥-3-甲基戊二酸尿癥血游離肉堿及?；鈮A水平增高相關(guān)疾病增高肉堿IMD戊二酰肉堿戊二酸血癥-I型，多種?；o酶A脫氫酶缺乏癥辛酰肉堿多種?；o酶A脫氫酶缺乏癥，中鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥葵酰肉堿多種酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥十四碳烯?；鈮A極長(zhǎng)鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥，多種酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥多種長(zhǎng)鏈?；鈮A多種?；o酶A脫氫酶缺乏癥，肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-Ⅱ缺乏癥、肉堿/?；鈮A移位酶缺乏癥，繼發(fā)于肝功能損傷血游離肉堿及?；鈮A水平降低相關(guān)疾病繼發(fā)于營(yíng)養(yǎng)不良、長(zhǎng)期素食、反復(fù)嘔吐、腹瀉或其他疾病消耗肉堿所致，如有機(jī)酸血癥、脂肪酸氧化代謝病母親患原發(fā)性肉堿缺乏癥原發(fā)性肉堿缺乏癥原發(fā)性肉堿缺乏癥5q31.1上OCTN2基因缺陷，造成缺乏細(xì)胞膜上的肉堿運(yùn)輸裝置，導(dǎo)致肉堿由尿中流失，體內(nèi)肉堿缺乏使脂肪酸進(jìn)入粒線體的步驟出問(wèn)題,無(wú)足夠脂肪酸進(jìn)行氧化與產(chǎn)生能量，不能提供足夠酮體供腦使用心肌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及肌肉骨骼等系統(tǒng)病變?cè)l(fā)性肉堿缺乏癥2-6歲常見(jiàn)應(yīng)激狀態(tài)可誘發(fā)急性能量代謝障礙危象拒食、嗜睡；低酮低血糖代謝性酸中毒高血氨部分患兒有肝功能異常，可被誤診為Reye綜合征尿氣相色譜-質(zhì)譜（GC/MS）檢測(cè)檢測(cè)物質(zhì)的質(zhì)荷比對(duì)物質(zhì)進(jìn)行定性和定量檢測(cè)尿液數(shù)十種有機(jī)酸水平，判斷是否為遺傳代謝病明確不明原因代謝危象、肝病、神經(jīng)肌肉病的病因，診斷有機(jī)酸尿癥、氨基酸尿癥、脂肪酸氧化障礙、能量代謝障礙尿有機(jī)酸增高提示的主要有機(jī)酸血癥尿中增高的有機(jī)酸IMD乳酸酮尿、乳酸血癥、線粒體病3-羥基丁酸、丙酮酸酮尿甲基丙二酸甲基丙二酸血癥，繼發(fā)性改變甲基枸櫞酸甲基丙二酸血癥、丙酸血癥3-羥基丙酸丙酸血癥，多種羧化酶缺乏癥，酮尿異戊酰甘氨酸異戊酸血癥、3-羥-3-甲基戊二酸尿癥3-羥基異戊酸多種羧化酶缺乏癥丙二酸丙二酸血癥甲羥戊酸內(nèi)酯甲羥戊酸尿癥、戊二酸血癥-I型尿有機(jī)酸增高提示的主要有機(jī)酸血癥尿中增高的有機(jī)酸IMD甲基巴豆酰甘氨酸多種羧化酶缺乏癥、丙酸血癥、3-甲基巴豆酰輔酶A羧化酶缺乏癥、β-酮硫解酶缺乏癥3-羥-3-甲基戊二酸3-羥-3-甲基戊二酸尿3-甲基戊烯二酸3-甲基戊烯二酸尿、3-羥-3-甲基戊二酸尿癥2-甲基-3-羥基丁酸β-酮硫解酶缺乏癥4-羥基丁酸4-羥基丁酸尿癥尿黑酸尿黑酸尿癥甘油酸甘油激酶缺乏癥；繼發(fā)性改變延胡索酸延胡索酸尿癥尿有機(jī)酸增高提示的氨基酸代謝病、脂肪酸氧化代謝病及其他疾病

尿中增高的有機(jī)酸IMD苯乙酸、苯乳酸及苯丙酮酸高苯丙氨酸血癥4-羥基苯乳酸、4-羥基苯丙酮酸Citrin蛋白缺乏癥、酪氨酸血癥，繼發(fā)于肝損傷乳清酸、尿嘧啶鳥(niǎo)氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥、瓜氨酸血癥-Ⅰ型、精氨酸血癥，乳清酸尿癥，繼發(fā)性2-酮-異戊酸、2-酮-3-甲基戊酸、2-酮-異己酸楓糖尿癥尿有機(jī)酸增高提示的氨基酸代謝病、脂肪酸氧化代謝病及其他疾病

尿中增高的有機(jī)酸IMD琥珀酰丙酮酪氨酸血癥-I型乙基丙二酸短鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥、乙基丙二酸腦病，多種酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥己二酸、辛二酸、庚二酸、葵二酸多種?；o酶A脫氫酶缺乏癥、原發(fā)性肉堿缺乏癥等脂肪酸代謝病，繼發(fā)性N-乙酰門(mén)冬氨酸海綿狀腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良丙戊酸及其相關(guān)有機(jī)酸抗癲癇藥酶活性測(cè)定IMD診斷中常用的可靠診斷方法根據(jù)檢測(cè)酶的類型不同可選擇血清、白細(xì)胞、皮膚成纖維細(xì)胞、肝和腎組織等作為分析樣本應(yīng)用酶活性測(cè)定能夠診斷溶酶體貯積癥、黏多糖病和糖原貯積癥等疾病，其中溶酶體貯積癥是目前用酶學(xué)分析進(jìn)行診斷比較多的一類IMD其他IMD如鳥(niǎo)氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺陷癥、線粒體肌病以及過(guò)氧化物酶體病等也可通過(guò)酶學(xué)分析得以診斷高通量基因測(cè)序

高通量測(cè)序技術(shù)是對(duì)傳統(tǒng)測(cè)序一次革命性的改變，一次對(duì)幾十萬(wàn)到幾百萬(wàn)條DNA分子進(jìn)行序列測(cè)定高通量測(cè)序使得對(duì)一個(gè)物種的轉(zhuǎn)錄組和基因組進(jìn)行細(xì)致全貌的分析成為可能，所以又被稱為深度測(cè)序染色體檢測(cè)染色體核型分析基因芯片檢測(cè)急性代謝性腦病的診斷步驟急性腦病表現(xiàn)（排除血糖、血電解質(zhì)紊亂、腦損傷及嚴(yán)重感染）代謝性酸中毒(AG>25mmol/L)無(wú)代謝性酸中毒高氨血癥有機(jī)酸血癥、氨基酸血癥原發(fā)性高乳酸血癥高氨血癥尿素循環(huán)障礙血氨正常+抽搐VitB6治療有效VitB6治療無(wú)效VitB6依賴癥甘氨酸升高非酮癥性高甘氨酸血癥肝大肝不大糖原貯積癥

線粒體病導(dǎo)致低糖血癥的內(nèi)分泌和主要遺傳性代謝病病因疾病

內(nèi)分泌紊亂

胰高血糖素缺乏、高胰島素血癥、垂體激素缺乏、腎上腺皮質(zhì)或髓質(zhì)功能減低、Beckwith綜合征、胰島細(xì)胞增生癥糖代謝缺陷糖原貯積病、果糖不耐癥、半乳糖血癥、果糖l，6-二磷酸酶缺乏、糖原合成酶缺乏癥有機(jī)酸血癥

MMA、丙酸血癥氨基酸代謝紊亂酪氨酸血癥、楓糖尿癥脂肪酸β-氧化障礙中、長(zhǎng)鏈?；o酶A脫氫酶缺陷癥代謝性酸中毒診斷思路代謝性酸中毒伴AG增高乳酸正常乳酸增高有機(jī)酸異常有機(jī)酸血癥有機(jī)酸正常感染、缺氧有機(jī)酸異常二羧酸尿癥脂肪酸氧化缺陷甲基丙二酸血癥丙酸血癥多種羧化酶缺乏癥丙酮酸增高乳酸/丙酮酸正常低血糖糖原累積病I型果糖1,6-二磷酸酶缺陷丙酮酸正?；蚪档腿樗?丙酮酸增高丙酮酸羧化酶缺陷癥血糖正常丙酮酸羧化酶缺陷癥有機(jī)酸正常高氨血癥的診斷思路高氨血癥出生24小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)出生24小時(shí)后出現(xiàn)早產(chǎn)兒一過(guò)性高氨酸血癥足月兒有機(jī)酸血癥酸中毒無(wú)酸中毒有機(jī)酸血癥無(wú)瓜氨酸瓜氨酸中度增高有精氨琥珀酸瓜氨酸顯著增高無(wú)精氨琥珀酸瓜氨酸血癥精氨琥珀酸尿癥尿乳清酸低下氨甲酰磷酸合成酶缺陷鳥(niǎo)氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺陷尿乳清酸增高遺傳性代謝病的處理原則病因未明但高度懷疑IMD的危重患兒，應(yīng)作到診斷與治療同步進(jìn)行，即在積極治療的同時(shí)進(jìn)行相關(guān)檢查以查明病因診斷明確的IMD患兒除采取綜合治療外，應(yīng)調(diào)整營(yíng)養(yǎng)支持方案，限制前體物質(zhì)攝人，減少有毒代謝產(chǎn)物蓄積并促進(jìn)其排出體外，同時(shí)應(yīng)注意補(bǔ)充必需的營(yíng)養(yǎng)需要急性期緊急處理是降低死亡率和致殘率的關(guān)鍵疑似IMD危重患兒不要一味等待分析結(jié)果，應(yīng)立即實(shí)施適當(dāng)?shù)母深A(yù)，即使最終診斷可能被排外，也應(yīng)該立即開(kāi)始治療治療目的在于維持血糖水平，糾正嚴(yán)重酸中毒，降低高血氨腹膜透析、血液透析及CRRT是IMD代謝危象的有效治療方法，已在有機(jī)酸血癥和尿素循環(huán)障礙性疾病中應(yīng)用急性期緊急處理是降低死亡率和致殘率的關(guān)鍵疑似IMD危重患兒不要一味等待分析結(jié)果，應(yīng)立即實(shí)施適當(dāng)?shù)母深A(yù)，即使最終診斷可能被排外，也應(yīng)該立即開(kāi)始治療治療目的在于維持血糖水平，糾正嚴(yán)重酸中毒，降低高血氨腹膜透析、血液透析及CRRT是IMD代謝危象的有效治療方法，已在有機(jī)酸血癥和尿素循環(huán)障礙性疾病中應(yīng)用有機(jī)酸血癥的緊急處理首先去除有機(jī)酸異常代謝產(chǎn)物，若懷疑IMD（半乳糖血癥、果糖-1，6-二磷酸酶缺乏和苯丙酮尿癥等）急性起病與乳糖、果糖、蛋白質(zhì)攝人有關(guān)，對(duì)攝入的相關(guān)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)應(yīng)該立即停止。在禁食的同時(shí)，應(yīng)輸入葡萄糖以維持血糖水平在正常高值，避免因機(jī)體蛋白分解代謝造成毒性產(chǎn)物繼續(xù)堆積有機(jī)酸血癥的緊急處理存在明顯持續(xù)性代謝性酸中毒者(pH<7.2或HC03-<14mmol/L)，應(yīng)大劑量靜脈給予碳酸氫鈉，一般Immol/kg靜脈緩慢推注后，再以相同的劑量靜脈維持滴注；應(yīng)用期間，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)酸堿狀態(tài)并做出相應(yīng)的調(diào)整。嚴(yán)重酸中毒用碳酸氫鈉不能糾正者，應(yīng)考慮腹膜透析、血液透析或CRRT。出現(xiàn)呼吸衰竭、腦功能衰竭者，應(yīng)及早實(shí)施機(jī)械通氣。有機(jī)酸血癥的緊急處理懷疑為有機(jī)酸血癥，應(yīng)肌注維生素B121mg，以期證實(shí)B12敏感的MMA。多種羧化酶缺乏患兒對(duì)生物素敏感，應(yīng)口服或鼻飼生物素l0mg。有機(jī)酸血癥、脂肪酸氧化缺陷癥和乳酸性酸中毒常伴發(fā)肉堿缺乏，疑診患兒在等待結(jié)果期間應(yīng)常規(guī)補(bǔ)充L-肉堿50-100mg/（kg.d），靜脈或口服。肉堿是小分子水溶性氨基酸衍生物，為各種代謝途徑的輔助因子，對(duì)脂肪酸β氧化具有重要作用，可攜帶長(zhǎng)鏈脂肪酸進(jìn)入線粒體降解而產(chǎn)生能量，從線粒體移出毒性復(fù)合物經(jīng)尿排出體外高氨血癥的緊急處理首先去除氨等積累代謝產(chǎn)物，并立即停止攝人相關(guān)蛋白質(zhì)。高氨血癥的危重患兒血液透析或CRRT必須立即進(jìn)行，沒(méi)有必要等著那些飲食調(diào)整、藥物治療或其他輔助的治療措施高氨血癥的緊急處理對(duì)不伴酸中毒的明顯高氨血癥（尿素循環(huán)障礙）患兒，可持續(xù)靜脈滴注（90min以上）10%的鹽酸精氨酸6ml/kg；對(duì)于瓜氨酸血癥和精氨琥珀酸尿的患者，該處理?？墒寡彼窖杆俳档汀４送?，也可應(yīng)用苯甲酸鈉、苯乙酸鈉治療，但應(yīng)注意患兒肝功能情況飲食治療IMD飲食有機(jī)酸血癥(MMA、丙酸血癥)特殊奶粉喂養(yǎng)，低蛋白、高熱量飲食PKU低苯丙氨酸飲食，苯丙酮尿癥特殊奶粉楓糖尿癥嚴(yán)格限制支鏈氨基酸飲食高氨血癥低蛋白、高熱量飲食半乳糖血癥無(wú)乳糖、無(wú)半乳糖飲食家族性高膽固醇血癥限制膽固醇飲食肝豆?fàn)詈俗冃缘豌~飲食糖原累積癥生玉米淀粉喂養(yǎng)脂肪酸代謝障礙低脂肪飲食，預(yù)防饑餓藥物治療目的就是補(bǔ)充缺乏物質(zhì)或輔酶，促進(jìn)蓄積物的排泄維生素作為輔酶參與物質(zhì)代謝，而一些IMD就是輔酶代謝障礙所致一些IMD通過(guò)維生素治療，可增如殘留酶的活性，有助于正常代謝的運(yùn)行MMA、同型胱氨酸血癥、戊二酸血癥Ⅱ型、楓糖尿癥、線粒體病、高乳酸血癥和多種羧化酶缺乏癥等IMD通過(guò)大劑量維生素治療，可取得良好療效其他藥物對(duì)IMD也有很好的治療效果，