Ⅰ-Ⅳ期臨床試驗(yàn)流程及內(nèi)容詳述課件

I期臨床試驗(yàn)

II期臨床試驗(yàn)

目的：確定藥物療效適應(yīng)癥和副作用，對該藥安全有效性作出初步評價(jià)。1.II期臨床試驗(yàn)應(yīng)符合‘四性’原則：

代表性

試驗(yàn)抽樣應(yīng)符合總體規(guī)律。

重複性研究結(jié)果經(jīng)得起重複檢查。

隨機(jī)性分組應(yīng)符合隨機(jī)分配原則。

合理性試驗(yàn)設(shè)計(jì)要合理。2.藥效評定標(biāo)準(zhǔn)

一般採用四級標(biāo)準(zhǔn)：痊癒、顯效、好轉(zhuǎn)。無效。以痊癒＋顯效＋好轉(zhuǎn)，合計(jì)計(jì)算有效率。3.不良反應(yīng)評價(jià)

A型：由藥效引起，或與其它藥物相互作用引起得。

B型：特異性反應(yīng)。

III期臨床試驗(yàn)

II期的延續(xù)，擴(kuò)大的臨床試驗(yàn)，完成300病例臨床試驗(yàn)。目的：在較大範(fàn)圍內(nèi)評價(jià)新藥的有效性和安全性。

IV期臨床試驗(yàn)

即上市後臨床試驗(yàn)，又稱上市後監(jiān)測。目的：進(jìn)一步考察新藥的安全有效性。包括一下內(nèi)容：1．

擴(kuò)大臨床試驗(yàn)2．

特殊對象臨床試驗(yàn)3．

補(bǔ)充臨床試驗(yàn)對新藥認(rèn)識的階段性

一般經(jīng)過4個(gè)階段：懷疑－推崇－低谷－合理應(yīng)用。

血漿藥物濃度與藥效

第2章血漿藥物濃度及監(jiān)測的臨床意義

一、血藥濃度與藥效相關(guān)性

藥物劑量與藥效之間的關(guān)係在個(gè)體之間差別較大。一些因素影響血藥濃度和藥效：劑量----------血藥濃度----------藥效個(gè)體差異個(gè)體內(nèi)差異劑型及給藥途徑疾病狀況疾病情況藥物相互作用藥物相互作用1地高辛血藥濃度與藥效、中毒及心室率

地高辛地中毒和治療作用與血藥濃度相關(guān)。地高辛血藥濃度與充血性心力衰竭地療效相關(guān)性較差；而與控制心房顫動地相關(guān)性較好。地高辛血藥濃度與病人的心室率之間成明顯地依從性。

2異煙肼血藥濃度與藥效、外周神經(jīng)病變

異煙肼治療結(jié)核時(shí)，血藥濃度與療效之間成相關(guān)性。外周神經(jīng)病變的發(fā)生率不取決於劑量，而依賴於體內(nèi)血藥濃度的持續(xù)時(shí)間。因此，慢乙醯化者發(fā)病率高。異煙肼肝炎在快乙醯化者發(fā)病率較高。乙醯化狀態(tài)與有效血藥濃度持續(xù)時(shí)間，與肝毒性有相關(guān)性。3苯妥英有效血濃度與癲癇發(fā)作

4氯黴素血藥濃度與毒性

二、血藥濃度與藥效的無相關(guān)性

擊中就發(fā)動藥物有些藥物的藥效一旦產(chǎn)生後，藥效的持續(xù)與受體周圍的藥物濃度無關(guān)。甚至血漿和組織中藥物早已消除，而藥效仍持續(xù)一段時(shí)間。如：單胺氧化酶抑制劑；利血平；抗腫瘤藥等血藥濃度監(jiān)測

一、靶效應(yīng)、靶濃度

靶效應(yīng)――臨床藥物治療的終點(diǎn)藥物作用與靶器官後產(chǎn)生的效應(yīng)。此效應(yīng)可為治療的目的或終點(diǎn)，也可以是一個(gè)代用的或中間的治療指標(biāo)。靶濃度――藥物治療的中間性終點(diǎn)靶濃度：與用藥目的（治療終點(diǎn)）有規(guī)律性及半定量關(guān)係的血藥濃度，在無合適治療終點(diǎn)或靶效應(yīng)時(shí)可作為藥效指標(biāo)。二、靶濃度的測定

適用於下列情況：1.找不到一個(gè)靶效應(yīng)作為治療指標(biāo)；2.個(gè)體之間藥動學(xué)變異大，而個(gè)體內(nèi)變異??；3.藥物的治療指數(shù)很??；4.新藥的臨床試驗(yàn)三、血藥濃度監(jiān)測的局限性

1．

血藥濃度監(jiān)測局限性的原因：⑴血藥濃度監(jiān)測的是原形物，未包括活性代謝產(chǎn)物；⑵血液中藥物數(shù)量的變化，與受體－藥物複合物的數(shù)量變化及藥物在受體附近和組織中濃度不一致；⑶所測血漿藥物是總濃度，而發(fā)揮藥效的是游離藥物；⑷受體的密度，其周圍的pH值及電解質(zhì)濃度，可明顯影響藥效；⑸同一劑量服用後，藥效卻不同。

1．

游離血藥濃度的測定測定血漿游離藥物，可用下列方法：平衡滲透法超離心法超濾法凝膠濾過法

藥物與蛋白結(jié)合取決於：⑴藥物與蛋白質(zhì)的親和力⑵藥物濃度⑶蛋白質(zhì)濃度⑷結(jié)合部位上是否有其他物質(zhì)存在。

1．

唾液中藥物濃度的測定與血漿血藥濃度監(jiān)測相比，其特點(diǎn)：⑴取樣方便⑵血漿藥物濃度為總濃度，而唾液濃度為游離藥物濃度

⑶血漿蛋白結(jié)合高的藥物，唾液濃度較低。四、血藥濃度測定的適應(yīng)範(fàn)圍

1．

為新藥建立合理的治療方案2．

預(yù)防性治療藥物的血藥濃度監(jiān)測3．

治療指數(shù)小的藥物的血藥濃度監(jiān)測4．

治療藥物的中毒癥狀與疾病本身所引起的癥狀極易混淆5．

藥物口服吸收不規(guī)則6．

疑有耐藥性發(fā)生治療藥物監(jiān)測（TDM）

一、TDM的目的和意義給藥方案個(gè)體化二、在什麼情況下，那些藥物需要TDM1.

寫血藥濃度與藥效或毒性反應(yīng)關(guān)係密切的藥物2.

藥物代謝的個(gè)體差異大，或程非線性清除的藥物3.

在某些病理狀態(tài)下4.

合併用藥時(shí)，藥物之間的相互作用5.

需要長期服用的藥物6.

中毒癥狀與疾病本身癥狀不易區(qū)別的藥物三、TDM的方法HPLC螢光法放射免疫法螢光偏振免疫法四、TDM的注意事項(xiàng)1．

測試技術(shù)和方法必須具有高靈敏性2．

血藥濃度測定，必須正確認(rèn)識其臨床意義和價(jià)值3．

必須掌握好采藥時(shí)間4．

目前測定的多是藥物總濃度，測定游離藥物濃度意義更大5．

有些藥物的代謝產(chǎn)物具有活性6．

藥物的光性7．

樣本必須及時(shí)測定。第3章

臨床藥物動力學(xué)基礎(chǔ)

藥物動力學(xué)（又稱藥物代謝動力學(xué)，pharmacokinetics,PK）是應(yīng)用動力學(xué)的原理研究藥物及其代謝產(chǎn)物的體內(nèi)過程，即機(jī)體對藥物的吸收、分佈、代謝和排泄的過程與時(shí)間之間的關(guān)係。臨床藥物動力學(xué)（clinicalpharmacokinetics,）將藥物代謝動力學(xué)基本原理和方法應(yīng)用於人體對藥物的吸收和處置的動力學(xué)過程。

一、藥物的體內(nèi)過程

1.藥物的吸收

(absorptionofdrug)藥物吸收方式：簡單被動擴(kuò)散易化擴(kuò)散主動轉(zhuǎn)運(yùn)胞飲等

影響藥物吸收的因素：藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式藥物的理化性質(zhì)給藥途徑劑型吸收部位的血流狀況藥物濃度

1.1消化道吸收

(gastrointestinalabsorption)

口腔吸收胃腸道吸收從胃吸收從小腸吸收從直腸吸收

影響消化道吸收的主要因素：藥物的理化性質(zhì)劑型食物胃腸道的功能狀態(tài)首過效應(yīng)藥物的相互作用

1.2

非消化道吸收(Non-GIabsorption)靜脈給藥肌肉注射皮下給藥肺吸入皮膚給藥2.藥物的分佈

(distribution)a組織血流量b蛋白結(jié)合率：c體內(nèi)特殊屏障:

血腦屏障胎盤屏障3.藥物的生物轉(zhuǎn)化

(biotransformation)主要在肝臟，藥物通過生物轉(zhuǎn)化可產(chǎn)生一下結(jié)果：轉(zhuǎn)化成無活性代謝物無活性藥物轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘拇x物將活性藥物轉(zhuǎn)化為其他活性物產(chǎn)生有毒物質(zhì)4.藥物的排泄

(excretion)腎排泄：藥物的腎排泄率＝濾過率＋分泌率－重吸收率膽汁排泄二、藥物動力學(xué)基本概念

1.房室模型(compartmentmodel)1.1一室模型(one-compartmentmodel)X0給藥量K消除速率常數(shù)機(jī)體1.2二室模型

(two-compartmentmodel)X0K10K12K21V1V22.動力學(xué)過程（速率過程,rateprocess)2.1一級速率(first-orderrate)藥物在單位時(shí)間內(nèi)以恒定的百分率轉(zhuǎn)運(yùn)或轉(zhuǎn)化。dc/dt=-Kc積分後得：c=c0e-Ktc0為初始血漿藥物濃度，K為一級消除速率常數(shù)

2.2零級速率（zero-orderrate)藥物得消除速率在任何時(shí)間都是恒定的，二與體內(nèi)藥物濃度無關(guān)。公式：dc/dt=-K0積分後得：c=c0-K0tK0為零級消除速率常數(shù)

2.3飽和動力學(xué)過程

(Michaelis-Mentenkinetics：

dc/dt=-Vmc/(Km+c)Km為米氏常數(shù)，Vm為最大速率當(dāng)Km>>c時(shí)，即在低濃度時(shí)，M-M式可簡化為：

dc/dt=-Vmc/Km這時(shí)的藥物濃度下降速率與藥物濃度呈正比，相近於一級動力學(xué)。當(dāng)當(dāng)c>>Km時(shí)，即在高濃度時(shí)，M-M式可簡化為：

dc/dt=-Vm表示藥物濃度下降速率已處於最大速率，為零級過程。

)一房室模型1.單次靜脈注射

c=c0e-kt

lgc=lgc0

–t1/2=0.693/kV=X0/C0CL=KVKt2.303二房室模型單次靜脈給藥c=Ae-αt+Be-βtlgc=lgB–βt/2.303Lgcr=lgA–αt/2.303t1/2α＝0.693/αt1/2β＝0.693/β三、藥物動力學(xué)的基本參數(shù)及意義

1.表觀分佈容積（Apparentvolumeofdistribution,Vd)Vd=X/C0

Vd的計(jì)算：Vd＝X0/c0(V外推)Vβ＝FX0/β.AUC(V面積)Vss=V1+V2+…(V穩(wěn)態(tài))在一室模型中，V外推＝V面積＝V穩(wěn)態(tài)在二室模型中，V外推>V面積>>V穩(wěn)態(tài)意義：在於利用Vd可對藥物在體內(nèi)的分佈情況作出推斷，反映藥物分佈的廣泛程度或藥物與組織成分的結(jié)合程度。體重70kg的人，血漿容積約3L，細(xì)胞間液約9L，細(xì)胞內(nèi)液約28L，血液以外的水分達(dá)37L。

Vd分佈情況3~5L

藥物主要分佈在循環(huán)系統(tǒng)中肝素0.06(0.05-0.07L/kg)10~20L

分佈在細(xì)胞外卡那黴素0.2(0.14-0.3L/kg)

~40L

分佈細(xì)胞外液異煙肼0.6(0.4-0.7L/kg)

100~200L

分佈‘深部’組織氯丙嗪20(2-20L/kg)2.清除率（Clearance,CL）指單位時(shí)間內(nèi)有多少體液或血漿中地藥物被完全清除。運(yùn)算式：CL=(dx/dt)/c=KX/c=KV

總清除率CLs=CLr+CLh+CLother

CLr腎清除率；CLh肝清除率。

3.消除速率常數(shù)（K）半衰期（t1/2）

K表示單位時(shí)間內(nèi)體內(nèi)藥物消除的速率。

K值具有可加性。

Ks=Kr+Kh+Kothert1/2表示體內(nèi)血藥濃度下降一半所需的時(shí)間。二室模型中，t1/2分為分佈相t1/2（t1/2α）和消除相t1/2(t1/2β)

一級消除：t1/2=0.693/K

零級消除：t1/2=c0/2K0

K,V和CL的關(guān)係：Cl=KV,將K換成t1/2,則：t1/2=0.693V/CL.4.吸收速率常數(shù)（Ka）和吸收分?jǐn)?shù)(F)Ka是反映藥物吸收快慢地一個(gè)指標(biāo)。

F反應(yīng)藥物吸收的程度，即吸收入體藥物占所給藥物的百分比。四、生物利用度與生物等效性

(Bioavaliabilityandbioeqivalence)1．

生物利用度：指藥物被機(jī)體吸收的程度和速度。絕對生物利用度以iv給藥作對照相對生物利用度以標(biāo)準(zhǔn)製劑作對照2．

生物等效性評價(jià)不同廠家，或同一廠家的不同批次的同一藥品能否產(chǎn)生相同的生物效應(yīng)的指標(biāo)?？赏ㄟ^生物利用來評價(jià)生物等效性。

其他藥代動力學(xué)參數(shù)計(jì)算

一房室模型

1.iv持續(xù)給藥c=(1–e-kt)css=

K0=cssKV=cssCL負(fù)荷劑量：

L=cssV=

K0KVK0KK0KV2.口服給藥c=(e-Kt–e-Kat)tmax=lgCmax=e-KtmaxFX0KaV(Ka–K)2.303Ka–KKaKFK0V多劑量給藥1.iv多劑量給藥cn=X0Ve-Kτ（1–e-nKτ1–e-Kτ)達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)css=X0e-KtV(1–e-Kτ）css(max)=X0V(1–e-Kτ）css(min)=X0e-KτV(1–e-Kτ）0≤t≤τ平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度css=X0VKτ負(fù)荷劑量L=X01–e-Kτ累積因數(shù)R=cssc1=11–e-Kτ2.口服多次給藥cn=FKaX0V(Ka–K)[(1–enKτ1–e-Kτ)e-Kt–1–enKατ1–e-Kατ)e-Kαt(]穩(wěn)態(tài)時(shí)css=FKaX0V(Ka–K)(e-Kt1–e-Kτ–e-Kαt1–e-Kατ)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度css=FX0VKτ第4章藥物處置及轉(zhuǎn)化

(Dispositionandbiotransforationofdrugs)一、體內(nèi)藥物二相代謝

(twophasesmetabolism)

藥物的生物轉(zhuǎn)化分兩個(gè)時(shí)期：第一相第二相

藥物氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、水解結(jié)合的代謝產(chǎn)物酶酶

（脂溶性）（水溶性）

一般情況下生物轉(zhuǎn)化使藥物降低生物活性有些生物轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物仍具有活性，或增加：如去氧苯比妥―――――苯巴比妥可待因―――――嗎啡心得安―――――4－羥心得安無活性藥物，生物轉(zhuǎn)化後，生成有活性的產(chǎn)物

CTX―――――－醛磷醯胺1.藥物代謝第一相（氧化反應(yīng)）phaseImetabolism

1.1微粒體中的藥物代謝(CYPmediatedbiotransformation)氧化反應(yīng)：細(xì)胞色素p-450的氧化作用。在肝細(xì)胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，是一組混合功能氧化酶。包括p-448芳香族的羥化通過形成1－2環(huán)氧化合物的中間體，它與組織蛋白形成共價(jià)鍵化合物，此共價(jià)鍵化合物具有下列作用：⑴起到抗原作用，使機(jī)體產(chǎn)生對抗藥物的抗體，這使得機(jī)體對藥物產(chǎn)生高度敏感反應(yīng)。⑵與肝細(xì)胞的組分相結(jié)合，導(dǎo)致幹細(xì)胞損害，甚至死亡。⑶與核酸發(fā)生反應(yīng)，改變DNA的核苷酸，形成之突變性。

還原反應(yīng)：氯黴素在肝內(nèi)由硝基還原酶還原。水解反應(yīng)：呱替啶被酯酶所酯解。

1.2非微粒體藥物代謝(Non-CYPbiotransformation)

在胞漿或線粒體中氧化反應(yīng)：乙醇脫氫酶單胺氧化酶還原反應(yīng)和酯解作用

2.藥物代謝第二相（結(jié)合反應(yīng)）(PhaseIImetabolism:conjugation)

2.1葡萄糖醛酸化反應(yīng)2.2甘氨酸、谷氨酸與藥物結(jié)合反應(yīng)甘氨酸與煙酸、水楊酸、苯甲酸谷氨酸與對氨基水楊酸2.3乙醯化反應(yīng)

2.4甲基化反應(yīng)去甲腎上腺素在兒茶酚胺甲基轉(zhuǎn)移酶作用下，甲基化為甲腎上腺素。2.5硫酸鹽形成反應(yīng)雙氫雌酮、雌酮

二、肝臟對藥物的清除

(drugclearancefromtheliver)

肝臟對藥物的萃取率（E）:E=

流入肝臟的血液中的藥物濃度（門脈，Ca）;流出的藥物濃度（肝靜脈，Cv）

CLH=QL.ECLH=QL.()CLint:肝內(nèi)在清除率；

Fu是血中游離藥物的百分比。

Ca－CvCaFu.ClintQ+Fu,Clint1.高萃取率的藥物（肝血流量限制性的藥物）

(ahigh-extraction-ratiodrug)

這類藥物的萃取率E>0.7。

CLint>>QL上面公式可簡化為：

CLH=QL萃取的藥物主要是：非結(jié)合型紅細(xì)胞中的藥物結(jié)合型的藥物此類藥物，肝清除藥物的能力取決於經(jīng)如肝臟的藥物總量。

藥物：心得安、利多卡因、丙米秦、阿司匹林等

對高萃取率藥物的影響：血漿蛋白結(jié)合率增加，t1/2縮短；血漿蛋白結(jié)合率減少，t1/2延長。當(dāng)血漿蛋白結(jié)合率非結(jié)合型藥物Vd由於t1/2=0.7Vd/CLVd上升使t1/2延長。2.低萃取率的藥物（肝酶限制性藥物）

(apoor-extraction-ratiodrug)

肝臟對藥物萃取率相當(dāng)?shù)?，E<<0.3QL>>CLint上面公式簡化為：

CLH=fu.CLint血漿中被萃取的藥物僅限於非結(jié)合型。華法領(lǐng)、保泰松、苯妥英等藥物的代謝取決於肝酶附近的藥物濃度，即游離藥物的濃度。

根據(jù)血漿蛋白結(jié)合率對藥物的影響，低萃取率藥物可分為兩類：1.肝酶限制性，血漿蛋白結(jié)合敏感的藥物此類藥物血漿蛋白結(jié)合率高，改變血漿蛋白結(jié)合率後，可明顯影響藥物的消除。CLH=fu.CLint

適合此類藥物。苯妥英、甲磺丁尿2.肝酶限制性，血漿蛋白結(jié)合不敏感的藥物藥物與血漿蛋白結(jié)合率低，血漿蛋白結(jié)合率的改變，並不明顯影響藥物的消除。茶鹼、氯黴素

肝血流量與藥物實(shí)際清除率之間的理論關(guān)係

0.51實(shí)際肝清除率CLQL/CLintI:QL<CLint

高萃取率藥物

II:QL>CLint

低萃取率藥物

三、首過效應(yīng)

(First-passmetabolism)

1．

肝首過效應(yīng)藥物－腸道吸收－肝門靜脈－肝血竇－肝靜脈－體循環(huán)首過效應(yīng)取決於肝對藥物的清除率。取決於QL/CLint的比值。當(dāng)QL>CLint，在曲線II部分的末端，肝實(shí)際清除率

CLH=CLint

當(dāng)QL<CLint，在曲線I部分，肝血流量明顯改變實(shí)際清除