惡性黑色素瘤治療進(jìn)展

惡性黑色素瘤治療進(jìn)展背景：黑色素瘤是一種獨(dú)特的癌癥，大多數(shù)體現(xiàn)為色素性并發(fā)生于皮膚表面，大多數(shù)黑色素瘤是患者本人首先發(fā)現(xiàn)。然而現(xiàn)今仍存在重要的診斷障礙。常見的痣和其他良性色素性病變減少了黑色素瘤患者行皮膚活檢病損的陽性預(yù)測值。黑色素瘤的病理學(xué)診斷有時(shí)很有挑戰(zhàn)性，并且缺乏明確的分子診斷和預(yù)后分層原因，這會導(dǎo)致明顯的過度診斷風(fēng)險(xiǎn)。臨床診斷：臨床診斷黑色素瘤的關(guān)鍵仍為問詢病史及全身皮膚檢查。盡管黑色素瘤診斷復(fù)雜，但近來數(shù)個(gè)床旁技術(shù)的發(fā)展起到輔助診斷作用。皮膚鏡是一種非侵襲性圖像顯示技術(shù)，包括一種皮損顏色可視化的手持設(shè)備，而肉眼難以察覺其中的構(gòu)造和模式?？筛纳圃l(fā)性皮膚黑色素瘤的診斷精確率，并減少良性皮膚腫瘤不必要的活檢。此外，持續(xù)數(shù)字皮膚鏡圖像可實(shí)時(shí)捕捉不確定的皮損信息，實(shí)現(xiàn)「痣的監(jiān)測」，這項(xiàng)技術(shù)相比皮膚鏡可減少良性病變不必要的切除，且對缺乏臨床或皮膚鏡診斷特點(diǎn)的黑色素瘤實(shí)現(xiàn)基線監(jiān)測。皮膚鏡：圖1皮膚鏡實(shí)現(xiàn)皮膚病變表面下特點(diǎn)可視化。a.13mm×7mm皮損的臨床圖片，伴不規(guī)則邊界及多樣色彩。b.皮膚鏡顯示帶狀網(wǎng)格樣外觀，為黑色素細(xì)胞痣診斷特點(diǎn)。c.5mm×3mm對稱的皮損臨床圖片，中心暗色。d.皮膚鏡顯示周圍局部偽足，是黑色素瘤特異性皮膚鏡標(biāo)識。插圖突出體現(xiàn)了偽足，偽足是瘤體的球狀突出物。組織病理學(xué)檢查證明是原位發(fā)生于復(fù)合型黑色素細(xì)胞痣的黑色素瘤。數(shù)字人體攝影常用于有多量痣和（或）非經(jīng)典痣患者。照片可用于醫(yī)務(wù)人員的隨訪檢查，以此協(xié)助識別新發(fā)或有變化的病損。皮膚鏡、持續(xù)性數(shù)字皮膚鏡成像和數(shù)字人體攝影一般以互補(bǔ)的方式一起使用。針對高風(fēng)險(xiǎn)黑色素瘤患者的回憶性分析顯示結(jié)合使用這些技術(shù)可初期發(fā)現(xiàn)黑色素瘤，并減少良性皮膚病變活檢率。組織標(biāo)本的突變分析為黑色素瘤的重要信號通路的定位提供了重要信息。例如BRAF克制劑（如vemurafenib或dabrafenib）或MEK克制劑（trametinib或cobimetinib）可用于BRAFV600基因突變的黑色素瘤。新興分子診斷手段還包括市售的基因體現(xiàn)分析（MyriadmyPathTMMelanoma，美國麥利亞德基因企業(yè)），其鑒別黑色素瘤和痣的敏感性為90%，特異性為91%。需要深入、大樣本獨(dú)立研究確定這種技術(shù)的診斷精確性及其臨床應(yīng)用。局部黑色素瘤和局部區(qū)域黑色素瘤的治療手術(shù)切除是臨床區(qū)域淋巴結(jié)不受累的原發(fā)性皮膚黑色素瘤的原則治療方案（即局部黑色素瘤，患者區(qū)域淋巴結(jié)陽性則為局部區(qū)域黑色素瘤）。在計(jì)劃手術(shù)時(shí)需要考慮兩個(gè)方面：黑色素瘤的切緣及區(qū)域淋巴結(jié)打掃措施。外科切緣原則腫瘤厚度臨床推薦切除邊緣 原位 0.5cm ≤1.0mm 1.0cm 1.01-2mm 1-2cm 2.01-4mm 2.0cm ＞4mm 2.0cm 外科醫(yī)生需要在手術(shù)難度更大的廣泛切除與生存率較低的小范圍切除之間進(jìn)行權(quán)衡。一項(xiàng)入組900余例厚度超過2mm的皮膚黑色素瘤患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示，手術(shù)切緣為2cm者的5年總生存率和無復(fù)發(fā)生存率均與切緣為4cm者相似，提醒采用2cm的切緣就足夠安全了。臨床區(qū)域淋巴結(jié)陰性患者的淋巴結(jié)打掃方式由腫瘤厚度及其他原因而定?？偟膩碚f，隱匿的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)在5%-50%不等，前者發(fā)生于原發(fā)性黑色素瘤厚度不不小于0.75mm時(shí)，后者發(fā)生于潰瘍性、原發(fā)性黑色素瘤腫瘤厚度不小于4mm時(shí)。鑒于部分皮膚通過淋巴管引流至淋巴結(jié)（所謂的前哨淋巴結(jié)），而這些淋巴結(jié)最有也許存在轉(zhuǎn)移性病變，故倡導(dǎo)部分患者行前哨淋巴結(jié)活檢（SNB）。一般提議原發(fā)性皮膚黑色素瘤厚度≥1mm的患者行前哨淋巴結(jié)活檢（SNB）。相比之下，由于厚度薄的黑色素瘤患者顯微鏡下區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的整體風(fēng)險(xiǎn)低，故該系列患者SNB一般為一種選擇性方案。盡管針對這些患者應(yīng)用SNB的討論在不停進(jìn)行，但一種合理的討論成果是：原發(fā)腫瘤厚度≥0.75mm的患者應(yīng)用SNB。針對淋巴結(jié)陽性患者的亞組分析顯示，中間厚度（1.2mm-3.5mm）原發(fā)性黑色素瘤的SNB陽性患者立即接受淋巴結(jié)打掃術(shù)（CLND）比組織學(xué)確定淋巴結(jié)復(fù)發(fā)后再行CLND的患者更有生存優(yōu)勢。的ASCO黑色素瘤口頭匯報(bào)專場上，報(bào)道了一項(xiàng)有望變化黑色素瘤臨床實(shí)踐的研究DECOG。該研究初次證明許多黑色素瘤患者并不需要擴(kuò)大淋巴結(jié)手術(shù)。研究成果的公布也許會減少這一被我們長期以來認(rèn)為是最優(yōu)治療手段的應(yīng)用。這項(xiàng)隨機(jī)研究發(fā)現(xiàn)，陽性淋巴結(jié)活檢（在淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)黑色素瘤）后手術(shù)切除黑色素瘤周圍的淋巴結(jié)不會改善生存。這項(xiàng)研究也許會變化臨床實(shí)踐，終止長期以來有關(guān)這種被稱為完全淋巴結(jié)打掃（CLND）作用的爭議。DECOG研究：手術(shù)切除原發(fā)腫瘤后，483例III期淋巴結(jié)活檢陽性的黑色素瘤患者被隨機(jī)分派到觀測組和CLND（完全淋巴結(jié)打掃）組。親密監(jiān)測觀測組患者的疾病復(fù)發(fā)跡象，對他們每三個(gè)月進(jìn)行一次淋巴結(jié)超聲檢查，每六個(gè)月行CT/MRI或PET掃描。患者中位隨訪時(shí)間35個(gè)月。在觀測組，14.6%的患者發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（在原發(fā)腫瘤附近），CLND組為8.3%。不過，兩組間的三年，五年無復(fù)發(fā)生存，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存，和黑色素瘤特異性生存均無記錄學(xué)差異。這項(xiàng)研究的部提成果與以往研究相悖，對于前哨淋巴結(jié)陽性的患者后續(xù)怎樣處理仍不明朗。CLND（完全淋巴結(jié)打掃）是一種擴(kuò)大的外科手術(shù)，該過程波及到切除全組淋巴結(jié)。該手術(shù)會帶來很大的副作用，包括感染、神經(jīng)損傷和淋巴結(jié)水腫。據(jù)作者報(bào)道，20%以上的患者會發(fā)生淋巴結(jié)水腫，且在5～10%的患者會長期持續(xù)。該研究被認(rèn)為是結(jié)束常規(guī)推薦前哨淋巴結(jié)陽性患者行完全淋巴結(jié)打掃時(shí)代的開端。今年ASCO會議中英國學(xué)者匯報(bào)了一項(xiàng)1cm切緣和3cm切緣對于厚度>1mm黑色素瘤患者的對照研究。隨訪時(shí)間歷時(shí)8.8年，入組了1000例腫瘤厚度>1mm的初期患者，分別入組1cm擴(kuò)切組(453例)和3cm擴(kuò)切組(447例)，成果顯示3cm擴(kuò)切組在局部復(fù)發(fā)率、黑色素瘤特異死亡率均低于1cm擴(kuò)切組。這項(xiàng)研究雖再次驗(yàn)證了寬切緣的重要性，但與否3cm要優(yōu)于既有的原則處理模式中的2cm需要深入的對照研究。AJCC分期IIC–IIIC的黑色素瘤患者存在轉(zhuǎn)移性死亡高風(fēng)險(xiǎn)，迫切需要有效的輔助治療。然而，僅對這些高?；颊咛峁┹o助治療會忽視中低危組的潛在致命病例。鑒于AJCC分期IIA-IIB的患者數(shù)量較低，此期患者需要更精確的診斷和鑒別。低劑量IFN是這組患者目前為止唯一的治療方式。除了IFN輔助治療，腫瘤血管生成靶向藥物（如貝伐單抗）對轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的作用有限。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性黑色素瘤對于內(nèi)臟或非內(nèi)臟器官遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，需接受組織學(xué)確診并行完整的分期研究。再次分期檢查一般包括腦部MRI（或有靜脈對照的CT掃描），尚有全身PET-CT或胸部、腹部和骨盆CT，從而獲得黑色素瘤最常見轉(zhuǎn)移部位的影像學(xué)數(shù)據(jù)。組織學(xué)標(biāo)本至少應(yīng)分析BRAFV600與否存在突變或缺失。NRAS或KIT突變的檢測也越來越多；包括數(shù)十至數(shù)百個(gè)癌癥有關(guān)基因的下一代測序會為黑色素瘤潛在突變提供大量數(shù)據(jù)。黑色素瘤分子靶向治療的未來對于BRAF突變陽性的晚期黑色素瘤，BRAF克制劑和MEK克制劑聯(lián)合用藥比BRAF克制劑單藥治療效果好，有效率達(dá)75%，患者PFS明顯延長，達(dá)12個(gè)月，且毒副作用更低。未來聯(lián)合用藥也許成為BRAF突變陽性晚期黑色素瘤的原則治療。另一項(xiàng)匯報(bào)檢測了100多例聯(lián)合用藥治療失敗的組織標(biāo)本，探討了聯(lián)合用藥耐藥的原因，然而患者突變的位點(diǎn)不一樣，沒有特異性變化，因此克服耐藥問題還是要通過精確的靶向治療。作為單藥治療，BRAF克制劑較MEK克制劑優(yōu)先用于BRAF突變的晚期黑色素瘤患者。BRAF克制劑和MEK克制劑聯(lián)合治療相比,BRAF克制劑單藥治療的優(yōu)勢已在三個(gè)III期臨床試驗(yàn)得以證明。年美國同意達(dá)拉菲尼和曲美替尼聯(lián)合應(yīng)用于BRAF突變的晚期黑色素瘤，并且近來的驗(yàn)證性數(shù)據(jù)會促使BRAF克制劑和MEK克制劑聯(lián)合治療通過世界各地監(jiān)管機(jī)構(gòu)的同意。雖然KIT突變罕見于惡性黑色素瘤（約1%），但它們在黏膜和肢端黑色素瘤中更常見。KIT克制劑如伊馬替尼、達(dá)沙替尼和舒尼替尼在KIT突變黑色素瘤中有一定活性，其治療反應(yīng)率達(dá)15%-20%。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的局部治療：晚期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤不像局部黑色素瘤，一般不選擇外科手術(shù)。然而，對于軟組織或單個(gè)內(nèi)臟器官的局限性轉(zhuǎn)移，多學(xué)科治療小組應(yīng)討論確定腫瘤特性（如腫瘤動(dòng)力學(xué)）后的轉(zhuǎn)移灶完整切除與否可行。然而，對于大多數(shù)患者來說，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶手術(shù)是姑息性治療，僅在罕見狀況下是治愈性的。姑息性手術(shù)或放療常見的適應(yīng)證是腦轉(zhuǎn)移瘤、小腸轉(zhuǎn)移后出血或梗阻、有癥狀的病變（皮膚、皮下組織、淋巴結(jié)或骨）。孤立轉(zhuǎn)移（包括大腦）患者偶可獲得術(shù)后長期控制。在今年的ASCO會議中，幾乎每個(gè)會場都能聽到有關(guān)免疫治療在各大實(shí)體腫瘤中的最新進(jìn)展，免疫治療也蟬聯(lián)了ASCO會議報(bào)道的每日新聞?lì)^條。但毫無疑問，黑色素瘤在所有實(shí)體瘤中，對免疫治療最為敏感療效也最佳。

控制免疫系統(tǒng)在癌癥領(lǐng)域迅速崛起。免疫系統(tǒng)是對抗感染的有力回?fù)?。不過，人體內(nèi)也有諸多“剎車片”阻擋免疫系統(tǒng)襲擊我們自身的組織。癌癥正常組織的變異，它運(yùn)用這些“剎車片”制止免疫系統(tǒng)對其襲擊，為自己打開了呵護(hù)通路。目前黑色素瘤免疫治療有兩大藥——PD-1抗體（nivolumab、Pembrolizumab）、CTLA-4抗體（nivolumab），PD-1抗體單藥Pembrolizumab用于初治的晚期黑色素瘤有效患率達(dá)50%以上，有效患者的PFS將近1年。Nivolumab和ipilimumab均是單克隆抗體，分別阻斷了不一樣的免疫檢查點(diǎn)，PD-1和CTLA-4。這兩種治療措施，同為檢查點(diǎn)克制劑，從本質(zhì)上提高了免疫系統(tǒng)抗擊腫瘤的能力。黑色素瘤免疫治療再續(xù)“神話”

病例：病例一位患有轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的49歲女病人，左胸下有一個(gè)具大有蒂的壞死性腫瘤，在進(jìn)行一個(gè)劑量的試驗(yàn)性結(jié)合免疫治療3周后，腫瘤消失了?！凹~約一分鐘”是一種美國口號，意味著非常短暫或極度壓縮的時(shí)間：

腫瘤消失的程度和速度難以置信結(jié)合了兩個(gè)免疫檢查點(diǎn)阻斷劑——PD-1克制劑（nivolumab，按3mg每公斤體重的劑量）和CTLA-4克制劑（ipilimumab，按1mg每公斤體重的劑量）。聯(lián)合免疫治療使生存到達(dá)新高度治療前后的黑色素瘤患者CT掃描根據(jù)BBC的報(bào)道，英國醫(yī)生針對945名病人進(jìn)行的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示，服用“Ipilimumab和Nivolumab”藥物的病人中，58%的晚期黑色素瘤患者的腫瘤面積在1年內(nèi)至少縮小了1/3。黑色素瘤免疫治療再續(xù)“神話”

今年的ASCO會議的一項(xiàng)PD-1單抗(nivolumab)聯(lián)合CTLA-4單抗(ipillimumab)的臨床研究成果延續(xù)了這樣的神話研究入組了945例經(jīng)治的晚期黑色素瘤患者，隨機(jī)接受ipilimumab、nivolumab或兩藥聯(lián)合治療。兩藥聯(lián)合、nivolumab、ipilimumab三組的緩和率分別為57.6%、43.7%、19%。聯(lián)合組平均腫瘤負(fù)荷退縮率（反應(yīng)程度）為52%，單藥nivolumab為34%。與之相比，接受單藥ipilimumab的患者腫瘤總負(fù)荷增長了5%。全身治療北美、歐洲和澳大利亞已同意易普利姆瑪用于不能手術(shù)切除的或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者（3mg/Kg，給藥4次，每次間隔3周）。然而，因3-4級不良事件的高發(fā)生率（56%）尤其是轉(zhuǎn)氨酶升高的肝毒性增長，易普利姆瑪聯(lián)合達(dá)卡巴嗪沒有被廣泛使用。FDA同意易普利姆瑪帶有黑框警告，提醒也許有嚴(yán)重的、致命的、免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)，最常見的是小腸結(jié)腸炎、肝炎、皮炎和神經(jīng)內(nèi)分泌疾病（如垂體炎、甲狀腺炎）。藥物包裝上提議出現(xiàn)這種嚴(yán)重反應(yīng)后，永久終止輸注，全身大劑量應(yīng)用皮質(zhì)激素治療。雖然聯(lián)合用藥的有效率明顯高于單藥，但毒副反應(yīng)也明顯增高。由于副作用，聯(lián)合用藥方案無法作為一線治療方案。此毒副作用風(fēng)險(xiǎn)怎樣克服？是先用單藥還是一開始就聯(lián)合用藥？這都是未來亟待處理的問題。目前看來，單藥應(yīng)用更有前景，聯(lián)合用藥也許是單藥失敗后才會考慮。免疫治療藥物已經(jīng)為黑色素瘤治療帶來了革命性變化，目前我們看到了免疫聯(lián)合治療的威力。不過我們也應(yīng)當(dāng)看到，nivolumab與ipilimumab聯(lián)合也帶來了更大的副作用，這也許抵消一部分患者的收益。醫(yī)生和患者經(jīng)需要謹(jǐn)慎選擇，權(quán)衡利弊。此外，今年ASCO會議報(bào)道pembrolizumab治療晚期黑色素瘤的655例患者的最終止果：總體有效率為34%(其中未通過ipillimumab治療組的為38%)，總體PFS為5.6月，中位起效時(shí)間為2.8月(1.6-19.3月)，80%有效患者的PFS已超過15個(gè)月。該兩項(xiàng)研究顯示免疫靶向藥物的聯(lián)合治療的有效率高于單藥，副反應(yīng)明顯增高。免疫靶向治療的聯(lián)合也許是未來趨勢，此外免疫治療的起效時(shí)間仍然是個(gè)難題，嚴(yán)重考驗(yàn)著醫(yī)生和患者的治療信心、耐心和經(jīng)濟(jì)實(shí)力。其他療法雖