藥物制劑生產(chǎn)（高級(jí)）課件 項(xiàng)目7 顆粒劑生產(chǎn)

項(xiàng)目七

顆粒劑生產(chǎn)——任務(wù)7.1顆粒劑制備【任務(wù)描述】顆粒劑是臨床常用的固體劑型之一，在此基礎(chǔ)上可進(jìn)一步加工制成膠囊劑和片劑。本任務(wù)主要是學(xué)習(xí)顆粒劑的定義、特點(diǎn)、分類、處方組成和制備方法，按照顆粒劑的生產(chǎn)工藝流程，完成顆粒劑制備。【知識(shí)準(zhǔn)備】顆粒劑系指原料藥物與適宜的輔料混合制成具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑。顆粒劑主要用于口服，可直接吞服，也可用水沖服。7.1.1基礎(chǔ)知識(shí)【知識(shí)準(zhǔn)備】7.1.1基礎(chǔ)知識(shí)①與散劑相比，飛散性、附著性、聚集性、吸濕性等均較小，制粒后，可防止各種成分的離析，且便于分劑量；②與湯劑相比，體積小，且可通過(guò)加入著色劑、矯味劑，制成色、香、味俱佳的顆粒，便于服用；③與片劑、膠囊劑相比，分散度大，有利于藥物的吸收及發(fā)揮療效；④顆粒劑性質(zhì)穩(wěn)定，運(yùn)輸、攜帶、貯存比較方便；⑤必要時(shí)，可對(duì)顆粒進(jìn)行包衣，使顆粒具有防潮性，或制成緩控釋或腸溶顆粒。①多種顆粒的混合物由于顆粒大小不均勻或密度差異較大會(huì)導(dǎo)致劑量不準(zhǔn)確；②包裝不嚴(yán)密時(shí)，容易潮解、結(jié)塊。優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)【知識(shí)準(zhǔn)備】7.1.1基礎(chǔ)知識(shí)顆粒劑的分類泡騰顆粒【知識(shí)準(zhǔn)備】7.1.2工藝流程【知識(shí)準(zhǔn)備】7.1.2工藝流程制粒方法制備工藝操作過(guò)程濕法制粒擠壓制粒法將物料粉末混合均勻，加入適宜的潤(rùn)濕劑或黏合劑制成軟材，強(qiáng)制擠壓通過(guò)篩網(wǎng)，制得顆粒。常用制粒設(shè)備為搖擺式制粒機(jī)和旋轉(zhuǎn)式制粒機(jī)。高速攪拌制粒法將物料粉末加入高速攪拌制粒機(jī)的容器中，混勻，加入黏合劑，在高速攪拌槳和切割刀的作用下快速制粒。常用制粒設(shè)備為高速混合制粒機(jī)。流化床制粒法將物料粉末置于流化室內(nèi)，自下而上的氣流作用使其呈懸浮的流化狀態(tài)，噴入黏合劑溶液，粉末聚集成顆粒。常用制粒設(shè)備為流化床制粒機(jī)。噴霧制粒法將一定量的干粉加入盛料器中作為母核，熱氣流作用使其呈沸騰狀態(tài)，再通過(guò)噴槍把料液噴灑到母核表面，并被熱風(fēng)干燥，制得顆粒。也可將藥物與黏合劑制成含固體50%~60%的混懸液或混合漿，通過(guò)噴槍將其霧化噴出，熱風(fēng)干燥后制得球形細(xì)小顆粒。常用設(shè)備為噴霧干燥制粒機(jī)。轉(zhuǎn)動(dòng)制粒法將物料粉末置于容器中，轉(zhuǎn)動(dòng)容器或底盤，噴灑潤(rùn)濕劑或黏合劑，制得顆粒。常用制粒設(shè)備為轉(zhuǎn)動(dòng)制粒機(jī)、離心造粒機(jī)。干法制粒重壓法利用重型壓片機(jī)，將物料粉末壓制成致密的料片，然后再將料片破碎成一定大小的顆粒。由于對(duì)設(shè)備要求較高，現(xiàn)已較少使用。滾壓法利用轉(zhuǎn)速相同的兩個(gè)滾動(dòng)圓筒之間的縫隙，將物料粉末滾壓成薄片，然后破碎成一定大小的顆粒。常用制粒設(shè)備為滾壓式制粒機(jī)?！局R(shí)準(zhǔn)備】7.1.2工藝流程干燥方法特點(diǎn)常用設(shè)備廂式干燥法利用空氣作為加熱介質(zhì)加熱物料盤內(nèi)物料，為靜態(tài)干燥，顆粒的大小和形狀不易變，但顆粒間容易粘連，需要人工方法進(jìn)行間歇攬動(dòng)。料層厚度一般為10~100mm。熱風(fēng)循環(huán)烘箱、烘房流化床干燥法利用風(fēng)力或振動(dòng)力使物料沸騰流化，物料動(dòng)態(tài)干燥，顆粒干燥速度快，干燥均勻，顆粒不易粘連，但易碎。沸騰干燥機(jī)真空干燥法將被干燥物料放置在密閉干燥室內(nèi)，抽真空，同時(shí)物料被加熱，濕分揮發(fā)。由于真空狀態(tài)下濕分沸點(diǎn)較低，干燥溫度不高，適用于具有熱敏性、易氧化性物料或濕份是有機(jī)溶劑。真空干燥器紅外干燥法利用紅外線輻射使物料中的水分汽化而干燥。干燥速度快，干燥質(zhì)量好，能量利用率高，但紅外線易被水蒸氣等吸收而受到損失。遠(yuǎn)紅外干燥機(jī)微波干燥法利用高頻（300MHz-300GHz）電磁波使?jié)裎锪现械乃肿友杆俎D(zhuǎn)動(dòng)并產(chǎn)生劇烈的碰撞和磨擦，部分微波能轉(zhuǎn)化為熱能，使溫度升高，從而達(dá)到干燥目的。具有干燥速度快、加熱均勻、產(chǎn)品質(zhì)量好等優(yōu)點(diǎn)。采用2540MHz的微波還兼有滅菌作用。微波干燥機(jī)【任務(wù)實(shí)施】7.1.3物料準(zhǔn)備將藥物與輔料進(jìn)行粉碎、過(guò)篩、混合，以80～100目為宜。根據(jù)制劑需要可加入適宜的輔料，如稀釋劑、黏合劑、分散劑、著色劑、矯味劑等。有時(shí)根據(jù)需要也可加入崩解劑。常用設(shè)備為單臂提升料斗混合機(jī)?！救蝿?wù)實(shí)施】7.1.4制粒將混勻的藥物與輔料置于高速混合制粒機(jī)盛料缸內(nèi)，攪拌混合均勻，再加入適量的潤(rùn)濕劑或黏合劑，繼續(xù)混勻，制成軟材。制軟材的關(guān)鍵在于潤(rùn)濕劑、黏合劑的用量，若用量過(guò)少，則不能捏合成團(tuán)；若用量過(guò)多，制成的顆粒過(guò)硬。根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，加入量以使軟材“輕握成團(tuán)，輕按即散”為準(zhǔn)。軟材經(jīng)高速旋轉(zhuǎn)的制粒刀（通常轉(zhuǎn)速大于1000r/min）攪碎、切割形成均勻的顆粒，由出料口排出，再經(jīng)整粒機(jī)（或搖擺式制粒機(jī)）整粒制成濕顆粒。常用的設(shè)備為高速混合制粒機(jī)?！救蝿?wù)實(shí)施】7.1.5干燥濕顆粒整粒后，應(yīng)立即干燥，以防止結(jié)塊或受壓變形。將待干燥的物料投入干燥器料斗，空氣經(jīng)中效過(guò)濾器除塵后，由加熱器升溫至干燥所需要的溫度，經(jīng)料斗底部的多孔板，使料斗內(nèi)物料流化同時(shí)除去水分而干燥，水分蒸發(fā)后隨排風(fēng)經(jīng)布袋過(guò)濾器過(guò)濾后由風(fēng)機(jī)排出，干燥過(guò)程中隨風(fēng)上升的細(xì)粉由布袋捕集，并通過(guò)抖袋操作返回流化床。干燥溫度取決于物料性質(zhì)，通常以50～80℃為宜，對(duì)熱穩(wěn)定的藥物，可提高至80～100℃。注意事項(xiàng)：①干燥時(shí)，應(yīng)逐漸升溫，防止出現(xiàn)“外干內(nèi)濕”現(xiàn)象，此外，淀粉、糖類在溫度驟然升高時(shí)，發(fā)生糊化、溶化等現(xiàn)象；②為使顆粒受熱均勻同時(shí)縮短干燥時(shí)間，若采用廂式干燥，可定時(shí)翻動(dòng)，但翻動(dòng)應(yīng)待濕?；靖稍锖筮M(jìn)行，否則會(huì)破壞顆粒結(jié)構(gòu)，使細(xì)粉增加?！救蝿?wù)實(shí)施】7.1.6

整粒濕顆粒在干燥過(guò)程中會(huì)發(fā)生粘連、結(jié)塊，形成大塊狀，因此干燥后需進(jìn)行整粒。通常采用篩分法，即將顆粒通過(guò)一定孔徑的篩網(wǎng)，使粘連、結(jié)塊的顆粒散開，同時(shí)獲得均勻顆粒。通常篩去過(guò)粗（一號(hào)篩）和過(guò)細(xì)（五號(hào)篩）的顆粒。大生產(chǎn)時(shí)，常采用快速整粒機(jī)等設(shè)備進(jìn)行操作?！救蝿?wù)實(shí)施】7.1.7總混為保證顆粒的均勻性，將制得的顆粒置于混合筒中進(jìn)行混合，從而得到一批均勻的顆粒。若制劑處方中含有揮發(fā)油，可直接加入顆粒分級(jí)篩出的細(xì)粉中，再與全部干顆?；靹?；若揮發(fā)性藥物為固體，可制成其乙醇溶液，然后噴灑在干顆粒中，混勻后，密閉數(shù)小時(shí)，使揮發(fā)性藥物滲入顆粒中?！救蝿?wù)實(shí)施】7.1.8分劑量與包裝將制得的顆粒進(jìn)行含量、粒度等質(zhì)量檢查，合格后按劑量裝入適宜袋中。一般采用自動(dòng)顆粒分裝機(jī)進(jìn)行包裝?！局R(shí)總結(jié)】1.顆粒劑是指原料藥物與適宜的輔料混合制成具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑。2.顆粒劑的飛散性、附著性、聚集性、吸濕性等較少；制粒后可防止各種成分的離析；起效快，貯運(yùn)方便；顆粒進(jìn)行包衣，可增加顆粒防潮性，也可制備緩釋或腸溶顆粒。3.顆粒劑可分為可溶顆粒、混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒和控釋顆粒等?！局R(shí)總結(jié)】4.顆粒劑常用的制粒方法有擠壓制粒法、高速攪拌制粒法、流化床制粒法、噴霧制粒法、轉(zhuǎn)動(dòng)制粒法、重壓法和滾壓法。5.濕顆粒的干燥方法包括：廂式干燥法、流化床干燥法、真空干燥法、微波干燥法等。6.濕法制粒的一般工藝流程為：粉碎、過(guò)篩、混合、制軟材、制濕顆粒、干燥、整粒、混合、分劑量、包裝。謝

謝項(xiàng)目七

顆粒劑生產(chǎn)——任務(wù)7.2

顆粒劑質(zhì)量檢查【任務(wù)描述】顆粒劑在生產(chǎn)與貯藏期間應(yīng)符合相關(guān)質(zhì)量要求。本任務(wù)主要是學(xué)習(xí)顆粒劑的質(zhì)量要求，按照《中國(guó)藥典》顆粒劑項(xiàng)下粒度、水分、溶化性、裝量差異等檢查法要求完成顆粒劑的制劑質(zhì)量檢查，正確評(píng)價(jià)制劑質(zhì)量?！局R(shí)準(zhǔn)備】顆粒劑在生產(chǎn)與貯藏期間應(yīng)符合下列規(guī)定。1.原料藥物與輔料應(yīng)均勻混合。含藥量小或含毒、劇藥物的顆粒劑，應(yīng)根據(jù)原料藥物的性質(zhì)釆用適宜方法使其分散均勻。2.除另有規(guī)定外，中藥飲片應(yīng)按各品種項(xiàng)下規(guī)定的方法進(jìn)行提取、純化、濃縮成規(guī)定的清膏，釆用適宜的方法干燥并制成細(xì)粉，加適量輔料或飲片細(xì)粉，混勻并制成顆粒；也可將清膏加適量輔料或飲片細(xì)粉，混勻并制成顆粒。3.凡屬揮發(fā)性原料藥物或遇熱不穩(wěn)定的藥物在制備過(guò)程應(yīng)注意控制適宜的溫度條件，凡遇光不穩(wěn)定的原料藥物應(yīng)遮光操作。7.2.1基礎(chǔ)知識(shí)【知識(shí)準(zhǔn)備】4.顆粒劑通常釆用干法制粒、濕法制粒等方法制備。干法制?？杀苊庖胨?，尤其適合對(duì)濕熱不穩(wěn)定藥物的顆粒劑的制備。5.根據(jù)需要顆粒劑可加入適宜的輔料，如稀釋劑、黏合劑、分散劑、著色劑以及矯味劑等。6.除另有規(guī)定外，揮發(fā)油應(yīng)均勻噴入干燥顆粒中，密閉至規(guī)定時(shí)間或用包合等技術(shù)處理后加入。7.為了防潮、掩蓋原料藥物的不良?xì)馕?，也可?duì)顆粒進(jìn)行包衣。必要時(shí)，包衣顆粒應(yīng)檢查殘留溶劑。7.2.1基礎(chǔ)知識(shí)【知識(shí)準(zhǔn)備】8.顆粒劑應(yīng)干燥，顆粒均勻，色澤一致，無(wú)吸潮、軟化、結(jié)塊、潮解等現(xiàn)象。9.顆粒劑的微生物限度應(yīng)符合要求。10.根據(jù)原料藥物和制劑的特性，除來(lái)源于動(dòng)、植物多組分且難以建立測(cè)定方法的顆粒劑外，溶出度、釋放度、含量均勻度等應(yīng)符合要求。11.除另有規(guī)定外，顆粒劑應(yīng)密封，置干燥處貯存，防止受潮。生物制品原液、半成品和成品的生產(chǎn)及質(zhì)量控制應(yīng)符合相關(guān)品種要求。7.2.1基礎(chǔ)知識(shí)【任務(wù)實(shí)施】7.2.2粒度除另有規(guī)定外，照粒度和粒度分布測(cè)定法（通則0982第二法雙篩分法）測(cè)定。檢查法：取單劑量包裝的5袋（瓶）或多劑量包裝的1袋（瓶），稱定重量，置上層一號(hào)篩藥篩中（下層的五號(hào)篩下配有密合的接收容器），保持水平狀態(tài)過(guò)篩，左右往返，邊篩動(dòng)邊拍打3分鐘。取不能通過(guò)一號(hào)篩和能通過(guò)五號(hào)篩的顆粒及粉末，稱定重量，計(jì)算其所占比例不得超過(guò)15%。【任務(wù)實(shí)施】7.2.3水分中藥顆粒劑照水分測(cè)定法（通則0832）測(cè)定，除另有規(guī)定外，水分不得超過(guò)8.0%。7.2.4干燥失重除另有規(guī)定外，化學(xué)藥品和生物制品顆粒劑照干燥失重測(cè)定法（通則0831）測(cè)定，于105℃干燥（含糖顆粒應(yīng)在80℃減壓干燥）至恒重，減失重量不得超過(guò)2.0%?！救蝿?wù)實(shí)施】7.2.5溶化性除另有規(guī)定外，顆粒劑照下述方法檢查，溶化性應(yīng)符合規(guī)定。含中藥原粉的顆粒劑不進(jìn)行溶化性檢查。可溶顆粒檢查法取供試品10g（中藥單劑量包裝取1袋），加熱水200ml，攪拌5分鐘，立即觀察，可溶顆粒應(yīng)全部溶化或輕微渾濁。泡騰顆粒檢查法取供試品3袋，將內(nèi)容物分別轉(zhuǎn)移至盛有200ml水的燒杯中，水溫為15～25℃，應(yīng)迅速產(chǎn)生氣體而呈泡騰狀，5分鐘內(nèi)顆粒均應(yīng)完全分散或溶解在水中。顆粒劑按上述方法檢查，均不得有異物，中藥顆粒還不得有焦屑。混懸顆粒以及已規(guī)定檢查溶出度或釋放度的顆粒劑可不進(jìn)行溶化性檢查?！救蝿?wù)實(shí)施】7.2.6裝量差異單劑量包裝的顆粒劑按下述方法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。檢查法取供試品10袋（瓶），除去包裝，分別精密稱定每袋（瓶）內(nèi)容物的重量，求出每袋（瓶）內(nèi)容物的裝量與平均裝量。每袋（瓶）裝量與平均裝量相比較［凡無(wú)含量測(cè)定的顆粒劑或有標(biāo)示裝量的顆粒劑，每袋（瓶）裝量應(yīng)與標(biāo)示裝量比較］，超出裝量差異限度的顆粒劑不得多于2袋（瓶），并不得有1袋（瓶）超出裝量差異限度1倍。凡規(guī)定檢查含量均勻度的顆粒劑，一般不再進(jìn)行裝量差異檢查。平均裝量或標(biāo)示裝量裝量差異限度1.0g及1.0g以下±10%1.0g以上至1.5g±8%1.5g以上至6.0g±7%6.0g以上±5%【任務(wù)實(shí)施】7.2.7裝量多劑量包裝的顆粒劑，照最低裝量檢查法（通則0942）檢查，應(yīng)符合規(guī)定。標(biāo)示裝量顆粒劑平均裝量每個(gè)容器裝量20g以下不少于標(biāo)示裝量不少于標(biāo)示裝量的93%20g至50g不少于標(biāo)示裝量不少于標(biāo)示裝量的95%50g以上不少于標(biāo)示裝量不少于標(biāo)示裝量的97%【任務(wù)實(shí)施】7.2.8微生物限度以動(dòng)物、植物、礦物質(zhì)來(lái)源的非單體成分制成的顆粒劑，生物制品顆粒劑，照非無(wú)菌產(chǎn)品微生物限度檢查：微生物計(jì)數(shù)法（通則1105）和控制菌檢查法（通則1106）及非無(wú)菌藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)（通則1107）檢查，應(yīng)符合規(guī)定。規(guī)定檢查雜菌的生物制