藥物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)測(cè)算課件

Chuangwang藥物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)測(cè)算甲硝唑的藥代動(dòng)力學(xué)研究藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)Chuangwang藥物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)測(cè)算教學(xué)目的及實(shí)驗(yàn)內(nèi)容

掌握血藥濃度測(cè)定的基本技術(shù)及程序掌握藥代動(dòng)力學(xué)重要測(cè)定方法和計(jì)算方法掌握分光光度計(jì)的使用方法了解藥代動(dòng)力學(xué)研究的作用與意義學(xué)習(xí)動(dòng)物試驗(yàn)基本技術(shù)—家兔的給藥方法及采血方法Chuangwang藥物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)測(cè)算

1.一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除指藥物的消除速率與血藥濃度成正比●單位時(shí)間內(nèi)消除某恒定比例的藥量●消除速率與血藥濃度有關(guān)●半衰期恒定速率過程（轉(zhuǎn)運(yùn)、消除）Chuangwang藥物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)測(cè)算血藥濃度C0213t40t0血藥濃度logCke斜率=－2.303一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的時(shí)量曲線Chuangwang藥物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)測(cè)算Chuangwang藥物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)測(cè)算

指單位時(shí)間內(nèi)消除相等量的藥物（超過機(jī)體的消除能力）●單位時(shí)間消除恒量的藥物●消除速率與藥量或濃度無關(guān)●半衰期不恒定，可隨給藥劑量或濃度而變化。2.零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除Chuangwang藥物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)測(cè)算血藥濃度C0213t40零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除時(shí)量曲線t血藥濃度logC0Chuangwang藥物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)測(cè)算3.非線性動(dòng)力學(xué)消除●在血藥濃度過高時(shí)，以零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，●在治療劑量時(shí)，血藥濃度按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除如乙酰水楊酸、茶堿、苯妥英鈉、普萘洛爾等●在非線性動(dòng)力學(xué)這一類型，其t1/2在很低濃度時(shí)，可用一級(jí)動(dòng)力學(xué)的公式；在很高濃度時(shí)，可用零級(jí)動(dòng)力學(xué)的公式。4.清除率（CL）

指單位時(shí)間內(nèi)，從體內(nèi)清除表觀分布容積的部分，即每分鐘有多少毫升血中藥量被清除，（單位ml．min·kg-1）。CL＝Vd·Ke或0.693·Vd／t1/2或CL＝FD/AUCChuangwang藥物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)測(cè)算房室模型房室模型僅是便于進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)分析的一個(gè)概念。是假設(shè)人體作為一系統(tǒng)，內(nèi)分成若干房室。藥物進(jìn)人體內(nèi)可分布于房室中，由于分布速率的快慢，可把該系統(tǒng)分為一室和二室開放型模型等Chuangwang藥物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)測(cè)算體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律開放二室模型Chuangwang藥物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)測(cè)算●分布相（α相）：給藥后血藥濃度迅速下降，表示藥物立即隨血流進(jìn)人中央室，然后再分布到周邊室。同時(shí)也有部分藥物經(jīng)代謝、排泄而消除。●消除相（β相）：分布逐漸達(dá)到平衡后，表示血藥濃度的下降主要是由于藥物從中央室消除。周邊室的藥物濃度則按動(dòng)態(tài)平衡規(guī)律二室模型分布的特征Chuangwang藥物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)測(cè)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及其意義

由實(shí)驗(yàn)得到的時(shí)量曲線經(jīng)數(shù)據(jù)處理可得到藥物在體內(nèi)吸收、分布、消除各環(huán)節(jié)的參數(shù)。這些藥動(dòng)學(xué)參數(shù)可以定量地描述藥物的體內(nèi)過程，給藥后血藥濃度的變化規(guī)律，對(duì)調(diào)節(jié)和控制血藥濃度達(dá)到期望的藥物效應(yīng)有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。現(xiàn)將藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)的理論依據(jù)、計(jì)算得到的參數(shù)及其意義介紹如下：Chuangwang藥物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)測(cè)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及其意義絕大多數(shù)藥物在體內(nèi)屬于一級(jí)速率變化。根據(jù)一級(jí)速率公式，積分得：(5)其中：Ct為時(shí)間為的瞬時(shí)血藥濃度，C0為初始血藥濃度，e為自然對(duì)數(shù)的底，其指數(shù)中：Ke為消除速率常數(shù)，t為給藥后某個(gè)時(shí)間點(diǎn)。按此公式的c-t作圖為指數(shù)曲線(圖3-7A)。對(duì)公式(5)對(duì)數(shù)化可得其直線化方程：

(6)其中：為Ｙ，為a，-ke/2.303為b，t為X，符合：Ｙ＝a＋bX直線方程式。按此公式的—作圖為直線圖。Chuangwang藥物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)測(cè)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及其意義

藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)步驟：按給藥方式給予已知的給劑量（dose，Ｄ），以后按多個(gè)時(shí)間點(diǎn)采集血樣本，測(cè)定其相應(yīng)濃度，然后按公式(5)或(6)繪圖和計(jì)算，得到時(shí)量曲線和最原始的數(shù)據(jù)：初始濃度和消除速率常數(shù)(eliminationrateconstant，)。再經(jīng)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)處理，可得到以下藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。Chuangwang藥物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)測(cè)算（一）表觀分布容積（一）Apparentvolumeofdistribution(Vd)指假設(shè)體內(nèi)藥物均勻分布時(shí)，由血藥濃度推算得到的藥物分布體液容積，單位常用L／kg，也有用L。靜注給藥測(cè)定最為簡(jiǎn)便，此時(shí)：

(7)式中D０為已知的給藥量，C０為初始濃度；D和C則是任意時(shí)間體內(nèi)藥量與血藥濃度。Apparent意為外觀上，而實(shí)際上體內(nèi)藥物不是均勻分布，因此Vd不代表藥物在體內(nèi)分布的真實(shí)體液容積。Chuangwang藥物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)測(cè)算Vd的意義

Vd的意義在于：①Vd值是由藥物的理化性質(zhì)決定的常數(shù)，它代表藥物透膜轉(zhuǎn)運(yùn)和分布到體內(nèi)各部位的特性。如以L／kg為單位：一般來說，Vd值代表藥物在體內(nèi)分布的范圍的廣窄，但超過機(jī)體容積的多倍的Vd值則提示藥物在體內(nèi)某些器官組織高濃度積蓄。除了蛋白結(jié)合率極高的藥物，分布容積越小藥物排泄越快，在體內(nèi)存留時(shí)間越短；分布容積越大藥物排泄越慢，在體內(nèi)存留時(shí)間越長(zhǎng)。Chuangwang藥物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)測(cè)算Vd的意義

②Vd＝D/C反映藥量與血藥濃度的關(guān)系，利用此公式可以計(jì)算達(dá)到滿意效應(yīng)給予的藥物量以及根據(jù)血藥濃度推斷體內(nèi)藥物的存留量。如需達(dá)到有效的血藥濃度的給藥量：De＝VdCe如需從目前血藥濃度Cr，增加藥量使?jié)舛冗_(dá)到滿意有效濃度Cd，須補(bǔ)充的給藥量Dn為：Dr＝VdCr;

De＝VdCd;Dn＝De—DrChuangwang藥物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)測(cè)算止（二）血漿清除率

血漿清除率(Plasmaclearance，CL)是肝腎等的藥物清除率的總和，即單位時(shí)間內(nèi)多少容積血漿總的藥物被清除干凈，單位為：L·h-1，如按體重計(jì)算單位為L(zhǎng)·kg·h-1。從實(shí)驗(yàn)的曲線圖和計(jì)算中，消除速率常數(shù)Ke和Vd已知，，因此很容易得出：

(8)

即(9)

Chuangwang藥物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)測(cè)算Vd及CL

在一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的藥物中，Vd及CL是很重要的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)：Vd值由藥物理化性質(zhì)決定；而CL值由機(jī)體清除藥物的器官，如肝、腎等的清除能力決定。

CL總＝CL肝＋CL腎＋CL其他(10)

可見：CL是肝腎等消除藥物能力的總和，反映機(jī)體清除藥物的能力，與機(jī)體的肝、腎等清除藥物的器官的功能狀態(tài)密切相關(guān)，在某個(gè)體的肝和(或)腎功能不良時(shí)CL值會(huì)下降并對(duì)藥物的消除產(chǎn)生影響。一般來說，肝功能差主要影響脂溶性藥物的清除率；腎功能差主要影響水溶性藥物的清除率，臨床可依據(jù)病人的肝或腎功能狀態(tài)選用藥物或適當(dāng)調(diào)整劑量。Chuangwang藥物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)測(cè)算（三）半衰期(half-life，t1/2)t1/2指血漿中藥物濃度下降一半所需的時(shí)間。即t1/2的概念為Ct／C0=１／2，將之代入公式(6)變換得：

(11)由此，按一級(jí)速率消除的藥物t1/2為一恒定值，且不因血漿藥物濃度高低而變化。但從公式(8)可推論：Ke＝CL／Vd

，Vd值相對(duì)固定而CL受機(jī)體的肝、腎功能影響時(shí)，Ke相應(yīng)地與CL成正比例降低，可使Ke值變小而t1/2延長(zhǎng)。Vd值和Ke綜合表達(dá)了藥物與機(jī)體在藥物分布與消除兩方面的因素，在臨床上簡(jiǎn)便易用。在一室模型：t1/2＝0.693/ke；在二室模型：t1/2＝0.693／βChuangwang藥物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)測(cè)算一級(jí)速率消除時(shí)體內(nèi)藥量

按一級(jí)速率消除的藥物，體內(nèi)藥量每個(gè)t1/2消除一半。單次給藥后，經(jīng)5個(gè)t1/2體內(nèi)藥量基本消除完畢（剩余量＜5％）。若以每間隔1個(gè)t1/2重復(fù)靜脈注射給藥，體內(nèi)藥物剩余量（restdose），經(jīng)5個(gè)t1/2達(dá)到96.9%，此后無論重復(fù)給藥多少次，其達(dá)到的最高藥物累積量（accumulationdose）逼近初始給藥量的一倍(見表3-2)。Chuangwang藥物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)測(cè)算遠(yuǎn)紫外100~200nm近紫外200~400nm可見光400~800nm近紅外800~2500nm遠(yuǎn)紅外2500~3500nm電磁輻射與光譜分光光度計(jì)及其原理Chuangwang藥物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)測(cè)算光源單色器吸收池檢測(cè)系統(tǒng)穩(wěn)壓電源分光光度法的基本部件Chuangwang藥物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)測(cè)算1、2、3均不正確（1可損傷兩腎，2可造成皮下出血，3可傷兩耳）4、5正確；頸后部的皮厚可以抓，并用手托兔體家兔抓取Chuangwang藥物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)測(cè)算中央為動(dòng)脈，外緣為靜脈內(nèi)緣靜脈深不易固定外緣靜脈表淺易固定常用拔去注射部位的被毛彈動(dòng)或輕揉兔耳，使靜脈充盈左手食指和中指夾住靜脈的近端拇指繃緊靜脈遠(yuǎn)端，無名指小指墊在下面右手6號(hào)針頭從靜脈遠(yuǎn)端5度角刺入移動(dòng)拇指固定針頭，放開食指中指，注藥家兔耳緣靜脈注射Chuangwang藥物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)測(cè)算家兔頸動(dòng)脈血管神經(jīng)叢的分離Chuangwang藥物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)測(cè)算Chuangwang藥物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)測(cè)算Chuangwang藥物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)測(cè)算Chuangwang藥物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)測(cè)算Chuangwang藥物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)測(cè)算Chuangwang藥物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)測(cè)算Chuangwang藥物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)測(cè)算甲硝唑無氧環(huán)境中，藥物被還原為氨基，與厭氧細(xì)胞中的DNA、RNA、蛋白質(zhì)結(jié)合，致使細(xì)菌死亡；對(duì)需氧菌、兼性厭氧菌無效Chuangwang藥物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)測(cè)算藥品耗材與設(shè)備注射甲硝唑,

1000U/ml肝素鈉,20%氨基甲酸乙酯

，純凈水手術(shù)刀片、三通閥、抗凝管、離心管、試管、試管架、2ml吸管、1ml微量加樣器、5ml注射器、6號(hào)針頭、動(dòng)脈夾，吸耳球、擦鏡紙、棉球臺(tái)式離心機(jī)、分光光度計(jì)等Chuangwang藥物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)測(cè)算試驗(yàn)步驟動(dòng)物操作：稱重，麻醉；氣管插管、頸總動(dòng)脈插管、接三通閥、肝素化；各取血管加肝素0.1ml取空白血：打開三通取空白血樣2.5ml*2份給藥：耳緣靜脈注射甲硝唑藥液(0.5%)5ml/kg取樣品血：給藥后1、3、5、15、30、45、60、90min時(shí)取血2.5ml（先放掉1ml）樣品處理：各樣品離心獲得血漿，轉(zhuǎn)移空白血漿1、0.9ml至對(duì)照管和標(biāo)準(zhǔn)管，樣品血漿1ml至樣品管；其中標(biāo)準(zhǔn)管中加甲硝唑標(biāo)準(zhǔn)液0.1ml加甲醇3ml，搖勻；離心5min（1500～3000rpm）測(cè)定：取上清于345nm測(cè)定各樣品管的OD值Chuangwang藥物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)測(cè)算血漿樣品的前處理過程試管編號(hào)對(duì)照管標(biāo)準(zhǔn)管測(cè)定管抗凝全血血樣(ml)10.91標(biāo)準(zhǔn)液(ml)00.10甲醇(ml)333充分搖勻離心5min取上清Chuangwang藥物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)測(cè)算紫外分光光度法測(cè)定甲硝唑血藥濃度預(yù)熱儀器：打開電源，使儀器預(yù)熱20min；打開暗箱蓋，切斷光路，防止光電管疲勞。選定波長(zhǎng)：345nm選擇靈敏度檔：選擇合適的靈敏度，為使吸光度讀數(shù)為0.2-0.7調(diào)節(jié)“0”點(diǎn)：黑色比色皿，硬調(diào)零（或比色皿暗箱蓋是打開的，光路被切斷，光電管不受光照）調(diào)節(jié)T=100％：去除比色皿，調(diào)節(jié)T=100％測(cè)定：對(duì)照、標(biāo)準(zhǔn)、待測(cè)等樣品溶液置入光路，讀取吸光度A（OD值）關(guān)機(jī)：實(shí)驗(yàn)完畢，切斷電源，將比色皿取出洗凈晾干Chuangwang藥物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)測(cè)算為了防止光電管疲勞。不測(cè)定時(shí)必須將比色皿暗箱蓋打開，使光路切斷，以延長(zhǎng)光電管使用壽命。拿比色皿時(shí)，手指只能捏住比色皿的毛玻璃面，不要碰比色皿的透光面，以免沾污每次做完實(shí)驗(yàn)時(shí)，用蒸餾水清洗比色皿；如比色皿被有機(jī)物沾污，可用鹽酸-乙醇混合洗滌液（1∶2）浸泡，再用水沖洗不能用堿溶液或氧化性強(qiáng)的洗滌液洗比色皿；也不能用毛刷清洗比色皿比色皿外壁的水用擦鏡紙或細(xì)軟的吸水紙吸干測(cè)定有色溶液時(shí)，要用有色溶液洗比色皿內(nèi)壁幾次測(cè)定系列溶液時(shí)，按由稀到濃的順序測(cè)定，以減小誤差分光光度計(jì)使用注意事項(xiàng)Chuangwang藥物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)測(cè)算根據(jù)朗伯-比爾定律,計(jì)算公式如下：樣品管濃度＝[樣品管光密度（OD）/標(biāo)準(zhǔn)管光密度（OD）]x標(biāo)準(zhǔn)管濃度標(biāo)準(zhǔn)管濃度=甲硝唑標(biāo)準(zhǔn)溶液濃度（0.05%）/10繪制藥動(dòng)學(xué)曲線：Excel軟件，縱坐標(biāo)取對(duì)數(shù)，橫坐標(biāo)t計(jì)算藥動(dòng)學(xué)方程：直線回歸計(jì)算消除相方程剩余法計(jì)算分布相剩余濃度的線性方程計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)：AUCt1/2等計(jì)算血中藥物濃度Chuangwang藥物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)測(cè)算試驗(yàn)結(jié)果的原始記錄表編號(hào)性別不同時(shí)間(