先天性心血管病相關(guān)的肺高血壓-陳灝珠

先天性心血管病相關(guān)的肺高血壓防治進展陳灝珠復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院上海市心血管病研究所CHENHZ肺高血壓肺高血壓（pulmonaryhypertension，簡稱肺高壓，PH）是一大類以肺循環(huán)血壓增高，伴有或不伴有小肺動脈病變?yōu)樘卣鞯膼盒苑窝芗膊。鹩倚墓δ芩ソ呱踔了劳?。它包括肺動脈高壓、肺靜脈高壓和兩者的混合。2010年中國肺高血壓診治指南肺高血壓的定義據(jù)2008年第4屆世界肺高血壓會議（美國加州DanaPoint市）修訂：肺高血壓：休息時肺動脈平均壓≥25mmHg（正常為8~20mmHg）臨界肺高血壓：肺動脈平均壓21~24mmHg肺高血壓的分類據(jù)2008年第4屆世界肺高血壓會議修訂的臨床診斷分類，將肺高血壓分為5大類和28個亞類：1.肺動脈高壓（pulmonaryarterialhypertension）肺靜脈阻塞性病和（或）肺毛細血管多發(fā)性血管病2.左心疾病所致的肺高血壓3.肺部疾病和（或）缺氧所致的肺高血壓4.慢性血栓栓塞性肺高血壓5.肺高血壓由于不明的多種因素機制所致SimmoneauG,etal.JACC2009,54:S43肺動脈高壓的分類肺高血壓的第1類肺動脈高壓又被分為5類：1.特發(fā)性肺動脈高壓2.遺傳性肺動脈高壓3.藥物和毒物誘發(fā)的肺動脈高壓4.有關(guān)因素所致肺動脈高壓5.新生兒持續(xù)性肺高血壓SimmoneauG,etal.JACC2009,54:S43先天性心血管病相關(guān)肺動脈高壓肺動脈高壓的第4類有關(guān)因素所致肺動脈高壓中，包含了先天性心臟病相關(guān)肺動脈高壓（第4類）1.結(jié)締組織病2.HIV感染3.門脈高壓4.先天性心臟病5.血吸蟲病6.慢性溶血性貧血SimmoneauG,etal.JACC2009,54:S43先天性心血管病相關(guān)肺動脈高壓的種類和發(fā)生機制1.三尖瓣前左至右分流的先心病。長期使肺循環(huán)的血流量增多，通過機械方式作用于肺血管壁內(nèi)皮細胞，破壞血管壁的完整性，血管重構(gòu)，導(dǎo)致肺血管疾病。代表性的病種是大的房間隔缺損、肺靜脈畸形引流等2.三尖瓣后左至右分流的先心病。如大的心室間隔缺損、主肺動脈隔缺損、動脈導(dǎo)管未閉，肺血流量增多，而且嬰兒出生后，其肺動脈中膜平滑肌應(yīng)逐漸變薄，肺血管阻力應(yīng)逐漸降低的過程延緩，肺動脈壓和阻力持續(xù)增高。與三尖瓣前分流相比發(fā)生嚴重和不可逆的肺血管損傷的發(fā)生率更高。3.復(fù)合的先心病。如房室間隔聯(lián)合缺損、主動脈干永存、單心室、大血管轉(zhuǎn)位伴室間隔缺損和/或動脈導(dǎo)管未閉等，解剖和生理變化復(fù)雜，引起的肺血管損傷更為嚴重。5.先心病中的左心疾病。包括左心瓣膜?。ㄖ鲃用}瓣狹窄、二尖瓣關(guān)閉不全或狹窄等），左心室收縮功能和舒張功能不全，使左房壓增高，壓力逆轉(zhuǎn)致肺動脈壓增高。此時肺血管阻力正常或近乎正常（<3.0Wood單位）且肺動脈平均壓與肺楔壓之間無或略有階差（經(jīng)肺壓差<12mmHg）6.艾森門格綜合征。是有分流的先天性心血管病伴最嚴重形式的肺動脈高壓。其分流開始為大的左至右分流引起進行性的肺血管病和肺動脈高壓，當肺循環(huán)阻力超過體循環(huán)阻力時使分流逆轉(zhuǎn)為右至左分（或雙向），引起中心性紫紺。Ⅰ級小的肌性肺動脈和肺小動脈中層肥厚Ⅱ級中層肥厚加內(nèi)膜細胞增生Ⅲ級進行性中層增厚伴有進行性內(nèi)膜增生和向心性纖維化引起的肺動脈和肺小動脈閉塞肺動脈高壓Heath和Edwards的病理學(xué)分級Ⅳ級肌性肺動脈和肺小動脈擴張和出現(xiàn)叢狀病變，后者為在肌性肺動脈的擴張段內(nèi)的叢狀毛細血管樣管道網(wǎng)，被增生的內(nèi)皮細胞所分開，常含血栓Ⅴ級包括復(fù)合的叢狀、血管瘤樣和空洞樣病變以及內(nèi)膜纖維化的玻璃樣變Ⅵ級壞死性動脈炎WagenvoortCA,HeathD,EdwardsJE,ThePathologyofthePulmonaryVasculature,CharlesC,Thomas,1964先天性心血管病相關(guān)肺動脈高壓的病理變化與此相仿。其中Ⅰ、Ⅱ級為早期可逆性病變，Ⅲ至Ⅵ級為晚期不可逆性病變，艾森門格綜合征常為Ⅳ至Ⅵ級病變WagenvoortCA,HeathD,EdwardsJE,ThePathologyofthePulmonaryVasculature,CharlesC,Thomas,1964先心病左至右分流肺動脈高壓發(fā)生率歐洲患病率為1.6例/100萬成人，其中25%為艾森門格綜合征北美患病率為12.5例/100萬成人，其中50%為艾森門格綜合征GalieN,ManesA,PalazziniM,etal.Drugs2008;68:1049艾森門格綜合征的自然史艾森門格綜合征的診斷

分析臨床表現(xiàn)：紫紺、心悸（35%病人有房顫/房撲，10%有室速）、咯血（約20%）、心絞痛、暈厥和心內(nèi)膜炎（均約10%）、心衰等

分析體征：中心性紫紺（動脈導(dǎo)管未閉者上下肢紫紺有差別）、杵狀指趾、頸靜脈充盈、右心室抬舉性搏動、第4心音（三尖瓣區(qū)）、P2亢進、肺動脈瓣區(qū)有收縮噴射音和收縮期噴射性雜音、可有高調(diào)舒張期遞減性雜音。發(fā)生右心衰時出現(xiàn)周圍水腫。

進行輔助檢查：血檢查示：紅細胞血紅蛋白增高，動脈血氧飽和度降低心電圖示：右心房增大，右心室肥大勞損，電軸右偏胸片、CT或MRI示：中心肺動脈擴張而周圍肺動脈變細（老鼠尾巴表現(xiàn)），右房、右室明顯增大（房缺）或稍增大（室缺或動脈導(dǎo)管未閉），肺動脈或動脈導(dǎo)管處可見鈣化影超聲心動圖示：相應(yīng)的缺損處雙向分流，右房、室增大，右室壁肥厚，根據(jù)三尖瓣返流情況間接測肺動脈壓右心導(dǎo)管檢查示：直接測肺動脈壓，了解血液分流等血流動力情況，協(xié)助進行急性肺血管擴張試驗。選擇性肺動脈造影則宜慎重考慮。肺活體檢查：僅在血流動力學(xué)檢查未能判定肺動脈高壓是否可逆，判斷可根據(jù)Heath-Edwards分類先天性心血管病相關(guān)肺動脈高壓的防治先天性心血管病相關(guān)肺動脈高壓的防治以擴張肺動脈降低肺動脈阻力和血壓為目標的靶向藥物治療，包括：鈣通道阻滯劑、前列環(huán)素及其類似物、內(nèi)皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、Rho激酶抑制劑等，通過抑制使血管收縮和細胞增生的有關(guān)細胞通道而使血管擴張。（二）內(nèi)科藥物治療1.鈣通道阻滯劑。最早也最廣泛應(yīng)用，但缺乏對照研究。目前認為要大劑量口服（如氨氯地平20~30mg/日，硝苯地平180~240mg/日，地爾硫卓720~960mg/日），并用于急性肺血管擴張試驗陽性的病人?？筛纳粕钯|(zhì)量、心功能級別（WHO心功能分級）和生存率。主要不良反應(yīng)是使系統(tǒng)動脈血壓也降低，有些還引起心率增快。（1）腺苷（iv泵入）2010年中國肺高血壓診治指南推薦的急性肺血管擴張試驗藥物和方法起始劑量50μg/（kg?min）每2分鐘增加25μg/（kg?min）至最大劑量200~300μg/（kg?min）或最能耐受量在泵入過程中采集肺動脈壓最大下降幅度值（2）伊洛前列素（霧化吸入取代NO吸入）用空氣壓縮式或超聲霧化吸入設(shè)備以原液或生理鹽水1:1稀釋后吸入起始劑量20μg持續(xù)10分鐘以上采集從吸入開始后至吸入停止后15分鐘內(nèi)肺動脈壓力最大下降幅度1.肺動脈平均壓下降>10mmHg2.肺動脈平均壓絕對值≤40mmHg3.心排血量增加或不變上述3項同時具備急性肺血管擴張試驗陽性標準WHO心功能分級評價標準Ⅰ級患者體力活動不受限，日常體力活動不會導(dǎo)致氣短、乏力、胸痛或黑蒙Ⅱ級患者體力活動輕度受限，休息時無不適，但日常活動會出現(xiàn)氣短、乏力、胸痛或近乎暈厥Ⅲ級患者體力活動明顯受限，休息時無不適，但低于日?；顒恿繒r即出現(xiàn)氣短、乏力、胸痛或近乎暈厥Ⅳ級患者不能進行任何體力活動，有右心衰竭的征象，休息時可有氣短和（或）乏力，任何體力活動都可加重癥狀2.前列環(huán)素及其類似物。應(yīng)用已有10余年歷史，有隨機對照試驗用于艾森門格爾綜合癥。依前列醇（epoprostenol）應(yīng)用最早，可改善癥狀、運動耐量（6分鐘步行距離試驗）和血流動力，提高生活質(zhì)量和生存率。劑量每分鐘2~16μg/kg，最多用到30μg/kg曲前列尼爾（treprostinil）持續(xù)皮下或靜脈輸注，常用劑量為50~80μg/（kg?min）伊洛前列素（iloprost）霧化吸入應(yīng)用方便，但半衰期短，每日需吸入6~9次，每次10~20μg。靜脈應(yīng)用需從中心靜脈泵入，起始劑量0.5ng/（kg?min），逐漸增高至4ng/（kg?min）貝前列素（beraprost）口服給藥，僅在日本被認可應(yīng)用前列環(huán)素類藥物有面紅、頭痛、惡心、腹瀉等副作用3.內(nèi)皮素受體阻滯劑。有用于艾森門格爾綜合癥的隨機對照試驗。波生坦（bosentan）為非選擇性內(nèi)皮素受體阻滯劑，口服125mg2次/日，適用于WHO分級Ⅲ到Ⅳ級病人，可改善運動耐量，功能級別，血流動力情況等，但有致肝功能損害的副作用。西他生坦（sitaxsentan）為選擇性內(nèi)皮素受體A拮抗劑，每日口服100mg，適用于WHOⅡ和Ⅲ級病人，也能致肝功能損害。安立生坦（ambrisentan）為口服選擇性內(nèi)皮素受體A拮抗劑，肝功能損害較輕。4.磷酸二酯酶-5抑制劑西地那非（sidenafil）通過持續(xù)增高環(huán)磷酸鳥苷水平使肺血管擴張，與吸入NO效果類似，選擇性地擴張肺動脈。推薦劑量為20mg3次/日，可改善運動耐量和血流動力情況，用到80mg3次/日也安全。伐地那非（vardenafil）5mg1次/日，持續(xù)2~4周后增至5mg2次/日他達那非（tadalafil）已在歐美上市5.Rho激酶抑制劑分子生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)小GTP結(jié)合蛋白中的Rho可介導(dǎo)細胞內(nèi)信號通路（Rho/Rho激酶信號通路）。Rho激酶可抑制肌球蛋白磷酸酶活性，加強血管平滑肌