肺癌精準(zhǔn)化治療

外周血實(shí)時(shí)分子診斷與治療

肺癌的精確化治療之個(gè)體化診斷個(gè)體化治療精確醫(yī)療（PrecisionMedicine）在檢測(cè)個(gè)體分子分型基礎(chǔ)上，預(yù)測(cè)疾病的易感性，對(duì)疾病進(jìn)行特異性診斷，評(píng)估藥物的反應(yīng)性，并依此為患病個(gè)體制定特異性治療方案。其精髓在于根據(jù)腫瘤的分子分型進(jìn)行個(gè)體化治療。

非小細(xì)胞肺癌的致癌驅(qū)動(dòng)基因*Amplificationonly1.PaoandGirard,LancetOncol;12:175–802.Krisetal.,ASCO;Abs#75063.Sivachenkoetal.,IASLC;Abs#PRS.1LungCancerMutationConsortium(腺癌)2TheCancerGenomeAtlasproject(鱗癌)3Frequencyofamplificationormutation常用的對(duì)應(yīng)對(duì)應(yīng)化療藥物的預(yù)測(cè)基因靶標(biāo)：ERCC1、BRCA1與鉑類；RRM1與吉西他濱；TUBB3與抗微管類藥物；TYMS與培美曲塞；TOP2A與蒽環(huán)類藥物。因此，對(duì)于肺癌藥物有關(guān)的基因靶標(biāo)檢測(cè)至關(guān)重要！

重要難點(diǎn)與挑戰(zhàn)在實(shí)際臨床中，諸多患者都經(jīng)歷諸多線的治療；每一次疾病的進(jìn)展代表的其實(shí)都是患者腫瘤在異質(zhì)性方面的變化，嚴(yán)格來(lái)講，只有獲得患者進(jìn)展后的腫瘤組織，并對(duì)其進(jìn)行對(duì)應(yīng)分析，才有也許為患者后續(xù)的治療指定愈加精確的治療方案。腫瘤進(jìn)展取樣分析精確治療遺憾的是，臨床常規(guī)通過(guò)CT或B超引導(dǎo)下組織穿刺活檢是個(gè)非常痛苦的過(guò)程，諸多患者難以接受。不過(guò)，相比較而言，外周血的獲取則要輕易的多，在外周血中有來(lái)自腫瘤的游離的核酸，也有來(lái)自腫瘤的循環(huán)腫瘤細(xì)胞CTC，它們都是非常適合進(jìn)行實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)檢測(cè)的樣品。在ctDNA方面，采用ctDNA檢測(cè)EGFR突變，陽(yáng)性患者使用TKI藥物的有效率高達(dá)70%以上，只不過(guò)，陰性患者仍然尚有較高的有效率。這提醒在這些成果中也許還存在某些假陰性的成果。原因在于在外周血中腫瘤來(lái)源的細(xì)胞或DNA含量一般較少，使得陽(yáng)性成果不易被檢出。處理方案?——提高檢測(cè)措施的敏感性——近年來(lái)發(fā)展的微滴式數(shù)字PCR就可以實(shí)現(xiàn)對(duì)檢測(cè)標(biāo)本的絕對(duì)定量，而檢測(cè)的敏感度可以高達(dá)0.01%處理方案?——提高樣品中腫瘤來(lái)源核酸或細(xì)胞的比率——通過(guò)檢測(cè)循環(huán)腫瘤細(xì)胞就是一種處理方案增長(zhǎng)比例循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）檢測(cè)CTC的發(fā)生和出現(xiàn)是腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵環(huán)節(jié)?代表原發(fā)灶的腫瘤浸潤(rùn)進(jìn)入血管的轉(zhuǎn)移能力?代表了遠(yuǎn)端形成轉(zhuǎn)移灶的潛能因此，CTC的出現(xiàn)是一個(gè)不良預(yù)后的指標(biāo)CTC還被認(rèn)為是一種液體活檢的工具，可以通過(guò)它對(duì)患者進(jìn)行實(shí)時(shí)的分子分型截然不一樣的基因體現(xiàn)譜和生物學(xué)特性循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）檢測(cè)理論根據(jù)90%以上的惡性腫瘤細(xì)胞都是上皮來(lái)源的上皮來(lái)源的細(xì)胞血液系統(tǒng)的細(xì)胞運(yùn)用差異進(jìn)行分離在所有的CTC檢測(cè)技術(shù)中唯一通過(guò)美國(guó)FDA和我國(guó)CFDA同意的用于臨床的是CellSearch系統(tǒng)當(dāng)然，CellSearch系統(tǒng)作為第一代的檢測(cè)技術(shù)自身也還是存在一定的缺陷和局限性新一代的CTC檢測(cè)技術(shù)逐漸改善其中最具有代表性的就是CTC-chip技術(shù)CTC-chip技術(shù)優(yōu)勢(shì)明顯提高細(xì)胞檢出率實(shí)現(xiàn)肺癌患者的EGER突變檢測(cè)效果由于ctDNA為未來(lái)的藥物研發(fā)提供根據(jù)。近期，哈佛的團(tuán)體又對(duì)這個(gè)技術(shù)做了深入改善，使得檢出效率有了深入的提高，后續(xù)分析更以便改善之后的技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)CTC的體外培養(yǎng)并將其用于體外的藥敏試驗(yàn)，尋找潛在的藥物組合或研究藥物耐藥的機(jī)制這樣的技術(shù)也可以針對(duì)CTC開展多種的試驗(yàn)，對(duì)參與腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制進(jìn)行深入的理解ABC正是由于CTC這樣的應(yīng)用前景，使得CTC有關(guān)的技術(shù)受到了越來(lái)越多的關(guān)注，之因此這樣，是由于CTC是后續(xù)多種分析的源頭之水，只有拿到數(shù)量和質(zhì)量完全合格的CTC后續(xù)的多種免疫分型，原位雜交，突變，體現(xiàn)以及基因組的測(cè)序分析等等才會(huì)成為也許，也只有這樣，才可以實(shí)時(shí)指導(dǎo)腫瘤患者的個(gè)體化精確醫(yī)療，并且深入的理解腫瘤的內(nèi)在機(jī)制。而這正是CTC研究的未來(lái)，也是這個(gè)領(lǐng)域最吸引人的地方。根據(jù)腫瘤的分子表型進(jìn)行個(gè)體化治療是腫瘤精確醫(yī)療的精髓，然而腫瘤處在不停發(fā)展變化過(guò)程之中，實(shí)時(shí)檢測(cè)就顯得尤為重要。組織活檢雖然說(shuō)是分子分型的首選，不過(guò)它的獲取非常困難。在無(wú)法獲得組織的時(shí)候，外周血中ctDNA和CTC就可以成為良好的補(bǔ)充?？梢詫?shí)現(xiàn)多種層面的分子分析ctDNA和CTC優(yōu)劣比較ctD