止血抗凝機(jī)制

止血與抗凝機(jī)制血栓止血中心血管中流動(dòng)的血液不凝固血管破損（出血）能止血生理狀態(tài)下機(jī)體內(nèi)存在著復(fù)雜的凝血系統(tǒng)和抗凝系統(tǒng)凝血血栓抗凝出血ChemicalmediatorsReleasedbyplateletsPlateletscoverandadheretoexposedsubendothelialsurface+ActivationofcoagulationfactorsinplasmaProthrombin(II)Thrombin(IIa)Fibrinogen(I)Fibrin1234FormationofahemostaticplugDamagetovesselexposecollagentosubendotheliumPlateletadhesionandreleaseofgranulesPlateletaggregationandformationoffibrinplug132止血與抗凝平衡止血三要素AT-III纖溶酶血管TFPI（激活/抑制物）（內(nèi)皮細(xì)胞）PC凝血因子其他血小板止血要素抗凝系統(tǒng)纖溶系統(tǒng)一、血管壁的止血與抗凝作用

血管壁的止血作用

1.血管壁的完整性

是防止出血的重要保證血管內(nèi)皮細(xì)胞之間及內(nèi)皮下膠原與Vitc有關(guān)血小板參與血管壁的完整性和維持通透性血管舒縮功能神經(jīng)的舒縮功能

張力增強(qiáng)-收縮張力減弱-舒張?bào)w液的舒縮功能縮血管活性物質(zhì)：去甲腎上腺素，血管緊張素,兒茶酚胺，TXA25-HT,ET

舒血管活性物質(zhì)：激肽，PGI2,乙酰膽堿,低血氧，酸中毒，NO內(nèi)皮細(xì)胞的促凝功能收縮血管激活血小板（膠原，F(xiàn)nvWF）活化凝血機(jī)制（TF）增加局部血黏度內(nèi)皮細(xì)胞的抗凝功能ThrombomodulinTM(血栓調(diào)節(jié)蛋白）t-PA,u-PATFPI類肝素樣物質(zhì):硫酸乙酰肝素，硫酸皮膚素血管舒張活性物質(zhì)：PGI2，NO類別試驗(yàn)名稱異常所示主要缺陷一般項(xiàng)目毛細(xì)血管脆性試驗(yàn)血管脆性、通透性出血時(shí)間血管收縮能力、內(nèi)皮-血小板相互作用血管壁結(jié)構(gòu)甲襞毛細(xì)血管鏡毛細(xì)血管袢形態(tài)、數(shù)量、結(jié)構(gòu)、血流狀態(tài)及對(duì)各種刺激的反應(yīng)病理學(xué)檢查血管及周圍組織的顯微及超微結(jié)構(gòu)、免疫組化血管內(nèi)皮功能vWF測(cè)定

抗原測(cè)定vWF抗原含量

多聚體分析vWF多聚體能力vWF瑞斯托霉素輔因子分析（vWF:Rcof)vWF功能TM抗原、活性、數(shù)量?jī)?nèi)皮細(xì)胞合成TM的功能及質(zhì)量6-酮-前列腺素F1a內(nèi)皮合成PGI2的能力及代謝內(nèi)皮素測(cè)定內(nèi)皮合成釋放ET的能力血管內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)及功能檢查凝血-抗凝系統(tǒng)

IIaCa2+

VIII---------------VIIIaIIIPlt------------------PF3Ca2+

IIaXaV——————————————VaCa2+正常凝血過(guò)程（瀑布學(xué)說(shuō)）PF3

磷脂

凝血酶原(II)凝血酶(IIa)

纖維蛋白原(I)可溶性纖維蛋白穩(wěn)固性纖維蛋白

[內(nèi)源性途徑]膠原等帶負(fù)電荷表面PKaPKXII——————XIIaHMWK[外源性途徑]組織損傷釋放組織因子（III）XIXIaIIaIXIXaVIIaVIIXIIIXIIIa參加因子：所需時(shí)間：X

Xa（凝血旁路）VIII、IX、XI、XIIV、X、II、IIII、VIICa2+、PF3、磷脂3~8min抗凝系統(tǒng)（一）細(xì)胞抗凝機(jī)制單核-巨噬細(xì)胞吞噬清除凝血過(guò)程有關(guān)物質(zhì)和產(chǎn)物（二）體液抗凝機(jī)制

血液中存在多種抗凝物質(zhì)及抗凝系統(tǒng)

1．抗凝血酶III（antithrombinIII，AT-III）

AT-III滅活I(lǐng)Ia、IXa、Xa、Ⅺa、

XIIa、激肽釋放酶肝素

2.組織因子途徑抑制物

(tissuefactorpathwayinhibitorTFPI)

TF

ⅦaⅩaTFPI滅活Ⅶa、TF、Ⅹa

TF

Ⅶa3.蛋白C系統(tǒng)蛋白C（ProteinC,PC）蛋白S（ProteinS,PS)血栓調(diào)節(jié)素（thrombomodulin,TM）活化蛋白C抑制物(activatedproteinCinhibitor,APCI)血管內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C蛋白Ca

凝血酶血栓調(diào)節(jié)素APCI滅活Va、Ⅷa、X激活纖溶系統(tǒng)血管內(nèi)皮細(xì)胞蛋白S蛋白C系統(tǒng)抗凝機(jī)制其它①

肝素輔因子-Ⅱ（HC-Ⅱ）抗凝譜同AT-Ⅲ活性僅AT-Ⅲ的1/3在肝素協(xié)同下作用可擴(kuò)大1000倍②肝素（heparin）生理狀態(tài)下血液中含量甚微最重要的抗凝作用是增強(qiáng)AT-Ⅲ和HC-Ⅱ效應(yīng)（三）纖維蛋白溶解系

（fibrinolysis，纖溶系統(tǒng)）

主要作用：分解纖維蛋白（原），清除血管內(nèi)由于纖維蛋白沉積引起的阻塞，保持血流通暢最重要的生理性抗凝系統(tǒng)XIIaPK纖溶酶原纖溶酶u-PAt-PA＋＋

inhibitorsoffribrinolysis①plasminogenactivationinhibitor,PAI

與t-PA或u-PA結(jié)合，抑制其對(duì)纖溶酶原的激活

②inhibitorofplasmin

肝合成的α2抗纖溶酶

(α2-antiplasmin,α2-AP)

凝血因子

纖溶系統(tǒng)血小板抗凝系統(tǒng)血管內(nèi)皮細(xì)胞

血栓形成Thrombosis血管壁損傷、內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，抗栓能力減弱動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈炎、靜脈內(nèi)膜炎、高脂血、高血壓、免疫反應(yīng)血液成分改變，血小板活化、凝血因子激活、纖維蛋白形成血流狀態(tài)的改變：緩慢、停滯、局部形成渦流血栓形成過(guò)程血小板黏附---活化聚集---血液凝固、纖維蛋白形成三、抗血小板藥（Antiplateletdrugs）

抗栓藥（Antithromboticdrugs）一、抗凝血藥（Anticoagulants）二、纖維蛋白溶解藥(Fibrinolytics)一、抗凝血藥（Anticoagulants）凝血酶間接抑制劑：肝素、低分子肝素凝血酶直接抑制劑：達(dá)比加群，比伐盧定X因子抑制劑：利伐沙班，阿哌沙班，依度沙班香豆素類Coumarin肝素抗凝（一）1916年McLean發(fā)現(xiàn)肝素肝素的抗凝需要血漿中的一種輔因子，1968年抗凝血酶III（AT）70年代，肝素/AT相互作用的反應(yīng)機(jī)制（肝素通過(guò)高結(jié)合力的戊多糖結(jié)合到AT-III）。AT分子上的精氨酸抑制絲氨酸中心。肝素/AT-賴氨酸，使精氨酸構(gòu)象改變，AT從緩慢-快速的抑制物，肝素分離出來(lái)，重復(fù)利用。戊糖合成數(shù)量可以用于預(yù)防和治療靜脈血栓的臨床評(píng)價(jià)肝素對(duì)凝血因子的作用肝素治療檢測(cè)監(jiān)測(cè)靜脈輸注UFH的最優(yōu)指標(biāo)目前仍不清楚，APTT仍然是最傳統(tǒng)和常見(jiàn)的指標(biāo)。部分研究提示抗活性X因子（anti-Xa）分析檢測(cè)UFH抗凝效果優(yōu)于APTT。ApTT試驗(yàn)從1950年開(kāi)始用于肝素的檢測(cè)。初始的治療目標(biāo)范圍是正常aPTT的1.5-2.5倍，后來(lái)的推薦的治療目標(biāo)范圍是是依據(jù)與魚(yú)精蛋白所滴定的0.2-0.4u/ML肝素濃度或與抗Xa分析的0.3-0.7u/ML肝素濃度一致。一般在靜脈輸注后6小時(shí)檢測(cè)，持續(xù)的靜脈輸注根據(jù)APTT結(jié)果進(jìn)行調(diào)整，當(dāng)與溶栓藥物或抗血小板藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，要適當(dāng)調(diào)整肝素的劑量。肝素相關(guān)的出血事件處理主要的出血事件的發(fā)生要應(yīng)用肝素的逆轉(zhuǎn)劑，硫酸魚(yú)精蛋白是被推薦，1mg的魚(yú)精蛋白中和100u肝素。由于肝素半衰期短，只有在肝素輸注肝素過(guò)量幾小時(shí)后才推薦計(jì)算魚(yú)精蛋白的累計(jì)劑量。對(duì)應(yīng)重復(fù)劑量持續(xù)輸注的病人出現(xiàn)緊急出血情況，常用魚(yú)精蛋白25mg。魚(yú)精蛋白常見(jiàn)的副作用包括：過(guò)敏反應(yīng)，低血壓，心動(dòng)過(guò)緩，呼吸困難。緩慢靜脈輸注<=5mg/分鐘，可避免上述不良反應(yīng)。華法林華法林是一種雙香豆素衍生物不同活性消旋異構(gòu)體R和S型異構(gòu)體抑制VK環(huán)氧化還原酶抑制PC,PS的合成。橋接抗凝維生素K依賴因子半衰期II72HVII6HIX24HX48HPC12HPS24H給予普通肝素或低分子肝素與華法林重疊應(yīng)用5d以上，即在給予肝素的第2天或第3天即給予華法林，并調(diào)整劑量，當(dāng)INR達(dá)到目標(biāo)范圍并持續(xù)2d以上時(shí)，停用普通肝素或低分子肝素。

抗凝出血相關(guān)因素出血病史、年齡、腫瘤、肝臟和腎臟功能不全、卒中、酗酒、合并用藥尤其是抗血小板藥物。初始用藥還是長(zhǎng)期抗凝監(jiān)測(cè)凝血頻率抗凝強(qiáng)度（INR值增高1分，ICH風(fēng)險(xiǎn)增高一倍）評(píng)估出血危險(xiǎn)因素有多種方法，其中HAS-BLED評(píng)分系統(tǒng)被推薦用于房顫患者。評(píng)分為0-2分者屬于出血低風(fēng)險(xiǎn)患者，評(píng)分≥3分時(shí)提示患者出血風(fēng)險(xiǎn)增高2）廣譜抗菌素：抑制腸道菌叢產(chǎn)生維生素K；3）肝功能↓，凝血因子合成↓。降低香豆素類抗凝作用的藥物：肝藥酶誘導(dǎo)劑(加速雙香豆素類滅活);苯巴比妥，苯妥英鈉，利福平。增強(qiáng)香豆素類抗凝作用的藥物：1）乙酰水楊酸，保泰松：競(jìng)爭(zhēng)與血漿蛋白結(jié)合；【藥物相互作用】華法林抗凝出血處理（一）華法林抗凝出血處理（二）

有效的抗凝逆轉(zhuǎn)藥物，維生素K1是首選的藥物，常用劑量5mg-10mgIV，在0-24小時(shí)內(nèi)，能夠糾正多數(shù)病人的INR值。其他方案包括：新鮮冰凍血漿（FFP),凝血酶原復(fù)合物（PCCs)和重組活化VII（rFVIIa)。PCC有三種不同的化學(xué)組成：3因子-PCC(含有FII,IX,X),4因子-PCC(含有FII,VII,IX,X),和活化的PCC(APCC,由活化的凝血因子組成，F(xiàn)EIBA),PCC比FFP能夠快速的逆轉(zhuǎn)INR值。發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)率：4-因子-PCC為1.8%，而3-因子PCC為0.7%，rFVIIa逆轉(zhuǎn)INR值的證據(jù)尚不充分，少數(shù)病例系列研究的顯示，能夠不同程度的降低INR值。華法林相關(guān)的ICH，推薦4-因子PCC聯(lián)合VK5mg-10mg，快速糾正INR值，ICH預(yù)后不良，伴有廣泛出血和病死率高。非-維生素K依賴的新型口服抗凝藥物直接的凝血酶抑制劑：達(dá)比加群（Dabigatran）直接的Xa抑制劑：利伐沙班（rivaroxaban），阿哌沙班（apixaban）依度沙班（edoxaban）優(yōu)點(diǎn)1）具有與華法林相似的抗凝效應(yīng)。2）較低的出血風(fēng)險(xiǎn)3）與食物、藥物較少發(fā)生相互作用，4）可預(yù)測(cè)的抗凝效應(yīng)。5）在穩(wěn)定治療劑量時(shí)免于傳統(tǒng)的抗凝檢測(cè)。潛在的缺點(diǎn)：在出現(xiàn)危機(jī)生命出血或急性外科手術(shù)時(shí)缺乏逆轉(zhuǎn)抗凝的特異性抗體。二、纖維蛋白溶解藥(Fibrinolytics)

鏈激酶:Streptokinase

尿激酶:Urokinase

組織型纖維蛋白溶酶原激活劑:t-pA,(Humantissue-typeplasminogenactivator)纖溶酶原纖溶酶與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原ⅫaKa(+)(+)鏈激酶-纖溶酶原復(fù)合物尿激酶(+)(+)氨甲苯酸，氨甲環(huán)酸(-)纖維蛋白溶解系統(tǒng)和激活因子及藥物作用部位組織型纖溶酶原激活因子（t-pA）(+)凝血酶纖維蛋白原降解產(chǎn)物纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白降解產(chǎn)物三、抗血小板藥（Antiplateletdrugs）一抑制血小板花生四烯酸代謝

環(huán)氧酶抑制劑：阿司匹林；吲哚美辛酸血栓素A2抑制劑拮抗劑二血小板膜受體抑制劑抑制ADP活化血小板：噻氯匹定，氯吡格雷血小板膜GPIIb/IIIa受體拮抗劑：阿昔單抗，替羅非班，肽類凝血酶抑制劑：水蛭素類膠原受體，5-HT,血清素受體（賽庚啶）；三增加血小板內(nèi)cAMP的藥物：雙嘧達(dá)莫（潘生?。?，西洛他唑四其他前列環(huán)素

PGI2TXA2TXA2AspirinAAPGG2,PGH2PlateletTXA2bindstoreceptorsonotherplateletstherebyinitiatingreleaseofadditionalaggregatingagents.DAGIP3ATPcAMP5`-AMPDipyridamolePGI25-HTADPBalancebetweenlevelsofPGI2andTXA2influenceswhetherplateletaggregatesorcirculatesfreelyHealthy,intactendotheliumreleasesPGI2intoplasma.PGI2bindstoplateletmembranereceptorscausingsynthesisofcAMP.cAMPinhibitsreleaseofgranulescontainingaggregatingagents.Thrombin,TXA2andexposedcollagencausereleaseofAAfromplateletmembrane.TXA2issynthesizedfromAAandreleasedfromtheplatelet.Thispathwayisinhibitedbyaspirin.EndothelialcellsCollagenfibersGranules

阿司匹林(Aspirin):環(huán)氧酶抑制劑1）防治外周血管手術(shù)后血栓形成：小劑量(40-80mg/日):抑制血小板的COX→TXA2↓→抑制血小板聚集，防止血栓形成。注：大劑量(300mg/日)或長(zhǎng)期應(yīng)用→抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞中