藥物化學(xué)第七章 抗腫瘤 第一、二節(jié)課件

第七章抗腫瘤藥

Antineoplasticagents1藥物化學(xué)第七章抗腫瘤第一、二節(jié)

惡性腫瘤：?

常見病和多發(fā)??；?

死亡率的第二位。

腫瘤組織生化特點(diǎn)：惡性腫瘤異常增生，生長快；pH值低，組織中巰基化合物多；

組織中富還原酶，缺氧化酶。2藥物化學(xué)第七章抗腫瘤第一、二節(jié)腫瘤的治療方法：?

手術(shù)治療?

放射治療?

藥物治療抗腫瘤藥簡介基礎(chǔ)研究推動抗腫瘤藥物的發(fā)展。

3藥物化學(xué)第七章抗腫瘤第一、二節(jié)抗腫瘤藥分類-按靶點(diǎn)

?

以DNA為作用靶的藥物如烷化劑和抗代謝物?

以有絲分裂過程為作用靶的藥物

如某些天然抗腫瘤活性成分4藥物化學(xué)第七章抗腫瘤第一、二節(jié)

抗腫瘤藥分類-作用原理和來源

?

烷化劑

?抗代謝物

?

抗腫瘤抗生素

?

抗腫瘤植物藥有效成分

?

抗腫瘤金屬化合物

?其它類抗腫瘤藥5藥物化學(xué)第七章抗腫瘤第一、二節(jié)

第一節(jié)生物烷化劑BioalkylatingAgents

定義：能形成缺電子活潑中間體。P221

毒副反應(yīng)：對其它增生較快的正常細(xì)胞可產(chǎn)生抑制作用，會產(chǎn)生許多嚴(yán)重毒副反應(yīng)。同時(shí)易產(chǎn)生耐藥性。6藥物化學(xué)第七章抗腫瘤第一、二節(jié)

烷化劑分類-化學(xué)結(jié)構(gòu)P222

?

氮芥類

?

乙撐亞胺類

?

亞硝基脲類

?

磺酸酯及多元醇類

?

金屬鉑類配合物

?

三嗪和肼類7藥物化學(xué)第七章抗腫瘤第一、二節(jié)本類藥物占有重要地位，具有高度活性，能以共價(jià)鍵與DNA、RNA和某些酶分子的關(guān)鍵部位相結(jié)合，使細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變異，使細(xì)胞分裂受抑制而死亡。大多數(shù)屬細(xì)胞周期非特異性藥物。選擇性低，毒性大，又稱細(xì)胞毒類。8藥物化學(xué)第七章抗腫瘤第一、二節(jié)一、氮芥類

為一類含有雙-(β-氯乙基)氨基即氮芥基的化合物。通式:

CH2CH2Cl

R

N

CH2CH2Cl

載體部分

烷基化部分(抗腫瘤)9藥物化學(xué)第七章抗腫瘤第一、二節(jié)根據(jù)載體結(jié)構(gòu)類型，氮芥類可分為脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、雜環(huán)氮芥、甾體氮芥。10藥物化學(xué)第七章抗腫瘤第一、二節(jié)鹽酸氮芥Chlormethine（脂肪氮芥）·HCl化學(xué)名:

N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺鹽酸鹽（一）結(jié)構(gòu)和命名11藥物化學(xué)第七章抗腫瘤第一、二節(jié)芥子氣:

第一次世界大戰(zhàn)作為毒氣。（二）發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)改造:12藥物化學(xué)第七章抗腫瘤第一、二節(jié)?

烷基化部分（雙-β-氯乙胺基）抗腫瘤活性功能基。?

載體部分（本品的載體為甲基)。

體內(nèi)的吸收、分布等藥代動力學(xué)性質(zhì)。

·HCl13藥物化學(xué)第七章抗腫瘤第一、二節(jié)

（三）作用機(jī)理本類藥物在體內(nèi)能形成缺e活潑中間體或其它活潑親電性基團(tuán)，再與生物大分子(DNA、RNA或某些重要的酶類)中含有豐富e的基團(tuán)(-NH2，-SH，-OH，-COOH，-PO4)進(jìn)行親電反應(yīng)共價(jià)結(jié)合，使其喪失活性或使DNA分子斷裂。14藥物化學(xué)第七章抗腫瘤第一、二節(jié)氮芥類的烷基化歷程(SN2):15藥物化學(xué)第七章抗腫瘤第一、二節(jié)16藥物化學(xué)第七章抗腫瘤第一、二節(jié)交叉連結(jié)17藥物化學(xué)第七章抗腫瘤第一、二節(jié)缺點(diǎn):只對淋巴癌有效，對造血器官毒性大！不能口服，選擇性差。18藥物化學(xué)第七章抗腫瘤第一、二節(jié)（四）穩(wěn)定性

鹽酸氮芥水溶液不穩(wěn)定，在pH7以上分解而失活。所以注射劑pH須保持在3.0~5.0。19藥物化學(xué)第七章抗腫瘤第一、二節(jié)（五）結(jié)構(gòu)修飾

減少N上e云密度來降低氮芥的反應(yīng)性，達(dá)到降低毒性的作用，也降低了抗腫瘤的作用。（如：氧氮芥P224）將N上的R基進(jìn)行變換，用芳香環(huán)取代原結(jié)構(gòu)中的脂肪烴甲基，得到芳香氮芥。（如：苯丁酸氮芥P225）20藥物化學(xué)第七章抗腫瘤第一、二節(jié)

溶肉瘤素

Sarcolysin

（氨基酸氮芥）氮甲(甲酰溶肉瘤素)

Formylmerphalan中國21藥物化學(xué)第七章抗腫瘤第一、二節(jié)環(huán)磷酰胺(癌得星)

Cyclophosphamide化學(xué)名:P-[N，N-雙(β-氯乙基)氨基]-1-氧-3-氮-2-磷雜環(huán)已烷-P-氧化物一水合物·H2O（一）結(jié)構(gòu)22藥物化學(xué)第七章抗腫瘤第一、二節(jié)

結(jié)構(gòu)特征:在氮芥的N上連有一個(gè)吸e基團(tuán)(環(huán)狀磷酰胺內(nèi)酯)，可使N上e云密度降低，可降低N親核性及烷基化能力?！2O23藥物化學(xué)第七章抗腫瘤第一、二節(jié)（二）作用

前藥：

在腫瘤組織中，磷酰胺酶活性高于正常組織，所以合成了一些含磷酰胺基的前體藥物，此類藥物可被磷酰胺酶催化裂解成具活性的去甲氮芥[HN(CH2CH2Cl)2]發(fā)揮作用（增加了選擇性、降低毒性）?！2O24藥物化學(xué)第七章抗腫瘤第一、二節(jié)

（三）合成:P227

結(jié)晶水:

合成產(chǎn)物為油狀物，在丙酮中和水反應(yīng)生成水合物而結(jié)晶析出。

25藥物化學(xué)第七章抗腫瘤第一、二節(jié)油狀物或粘稠物的處理26藥物化學(xué)第七章抗腫瘤第一、二節(jié)

（四）穩(wěn)定性本品不穩(wěn)定易水解，故制成粉針劑，臨用時(shí)新鮮配制。27藥物化學(xué)第七章抗腫瘤第一、二節(jié)噻替派

Thiotepa（膀胱癌首選藥）二、乙撐亞胺類乙撐亞胺（活性）對酸不穩(wěn)定（不能口服）肝中被代謝成替派（前藥）28藥物化學(xué)第七章抗腫瘤第一、二節(jié)三、亞硝基脲類特點(diǎn)：抗瘤譜廣脂溶性大，易透過B-B-B延遲性骨髓抑制作用29藥物化學(xué)第七章抗腫瘤第一、二節(jié)卡莫司汀(卡氮芥)

Carmustine(BCNU)30藥物化學(xué)第七章抗腫瘤第一、二節(jié)異氰酸酯發(fā)揮氨甲?；饔靡蚁┱茧x子發(fā)揮烷化作用31藥物化學(xué)第七章抗腫瘤第一、二節(jié)洛莫司汀

Lomustine司莫司汀

Semustine尼莫司汀Nimustine卡莫司汀

Carmustine32藥物化學(xué)第七章抗腫瘤第一、二節(jié)白消安(二甲磺酸丁酯)

Busulfan用于慢性粒細(xì)胞白血病四、磺酸酯類33藥物化學(xué)第七章抗腫瘤第一、二節(jié)五、金屬鉑類配合物

順鉑Cisplatin結(jié)構(gòu)：化學(xué)名:(Z)-二氨二氯鉑34藥物化學(xué)第七章抗腫瘤第一、二節(jié)發(fā)現(xiàn)

1969.順鉑(順氯鉑氨)，開始了金屬配合物抗腫瘤的研究。制備

原料:六氯鉑酸二鉀（P233）。穩(wěn)定性-室溫反式體本品加熱至170℃轉(zhuǎn)為反式，溶解度降低，顏色變化。繼續(xù)加熱至270℃熔融，分解出鉑。對光和空氣不敏感，室溫下可長期貯存。穩(wěn)定性-水溶液

水溶液不穩(wěn)定，水解轉(zhuǎn)化為反式、生成水合物、低聚物。35藥物化學(xué)第七章抗腫瘤第一、二節(jié)制劑

含有甘露醇和NaCl的冷凍干燥粉針劑臨床作用

治療睪丸癌、卵巢瘤一線藥物。研究方向?qū)ふ腋咝У投舅幬铮谎芯繕?gòu)效關(guān)系；探索鉑配合物分子水平抗癌作用機(jī)制?？ㄣK、奧沙利鉑

P23436藥物化學(xué)第七章抗腫瘤第一、二節(jié)鉑類配合物的構(gòu)效關(guān)系

P234平面正方形或八面體構(gòu)型配位體須適當(dāng)?shù)乃饴释榛K胺或環(huán)烷基鉑胺取代37藥物化學(xué)第七章抗腫瘤第一、二節(jié)第二節(jié)抗代謝藥物AntimetabolicAgents

作用?

抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途徑，抑制腫瘤細(xì)胞生存與復(fù)制所必需的代謝途徑，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。抗代謝藥物vs烷化劑抗代謝藥物抗瘤譜較烷化劑窄，交叉耐藥性相對少。38藥物化學(xué)第七章抗腫瘤第一、二節(jié)抗代謝藥物簡介嘧啶拮抗劑、嘌呤拮抗劑、葉酸拮抗劑。臨床應(yīng)用

治療白血病、絨毛上皮瘤及實(shí)體瘤?？勾x物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

與代謝物很相似，是將代謝物結(jié)構(gòu)作細(xì)微的改變而得。Ex:利用生物e等排原理，以F或CH3代替H，S；CH2代替O、NH2；SH代替OH等。39藥物化學(xué)第七章抗腫瘤第一、二節(jié)一、嘧啶拮抗劑

氟尿嘧啶Fluorouracil（一）結(jié)構(gòu)化學(xué)名:5-氟-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮15643240藥物化學(xué)第七章抗腫瘤第一、二節(jié)

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：?

尿嘧啶衍生物?

電子等排概念

尿嘧啶U

氟尿嘧啶5-FU41藥物化學(xué)第七章抗腫瘤第一、二節(jié)（二）合成合成路線:P23742藥物化學(xué)第七章抗腫瘤第一、二節(jié)（三）作用機(jī)理dUMP脫氧尿苷酸U尿嘧啶43藥物化學(xué)第七章抗腫瘤第一、二節(jié)44藥物化學(xué)第七章抗腫瘤第一、二節(jié)5－氟脫氧尿苷酸5－氟尿嘧啶45藥物化學(xué)第七章抗腫瘤第一、二節(jié)×C-F鍵穩(wěn)定氟不能脫去形成CH346藥物化學(xué)第七章抗腫瘤第一、二節(jié)（四）應(yīng)用抗瘤譜:較廣，治療實(shí)體瘤首選藥。不良反應(yīng):嚴(yán)重的消化道反應(yīng)和骨髓抑制。（五）結(jié)構(gòu)改造P2381、3位N上取代，成為Fluorouracil的前藥。如：替加氟(Tegafur)，在體內(nèi)轉(zhuǎn)為5-FU，毒性低。47藥物化學(xué)第七章抗腫瘤第一、二節(jié)鹽酸阿糖胞苷CytarabineHydrochloride抑制DNA多聚酶易脫氨基失活·HCl48藥物化學(xué)第七章抗腫瘤第一、二節(jié)作用機(jī)理:在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性的三磷酸阿糖胞苷，磷酸阿糖胞苷通過抑制DNA多聚酶及少量摻入DNA，阻止DNA合成，抑制細(xì)胞生長。應(yīng)用:急性粒細(xì)胞白血病。49藥物化學(xué)第七章抗腫瘤第一、二節(jié)

二、嘌呤拮抗劑主要是次黃嘌呤和鳥嘌呤的衍生物。腺嘌呤(A)鳥嘌呤(G)6-巰基嘌呤6-MP次黃嘌呤hypoxanthine50藥物化學(xué)第七章抗腫瘤第一、二節(jié)（一）結(jié)構(gòu)化學(xué)名:6-嘌呤硫醇一水合物巰嘌呤(6-巰基嘌呤)

Mercaptopurine(6-MP).H2O51藥物化學(xué)第七章抗腫瘤第一、二節(jié)次黃嘌呤核苷酸(肌苷酸)IMP（一）作用機(jī)理52藥物化學(xué)第七章抗腫瘤第一、二節(jié)IMPAMPGMP次黃嘌呤核苷酸(肌苷酸)腺嘌呤核苷酸鳥苷酸53藥物化學(xué)第七章抗腫瘤第一、二節(jié)6-巰基嘌呤核苷酸6-巰基嘌呤巰嘌呤54藥物化學(xué)第七章抗腫瘤第一、二節(jié)AMPGMP××6-巰基嘌呤核苷酸55藥物化學(xué)第七章抗腫瘤第一、二節(jié)。。

磺巰嘌呤鈉(溶癌呤)

SulfomercaprineSodium中國（三）應(yīng)用各種急性白血病。（四）結(jié)構(gòu)改造56藥物化學(xué)第七章抗腫瘤第一、二節(jié)磺嘌呤鈉水溶性遇酸和巰基化合物均易分成巰嘌呤(6-MP)。

腫瘤組織pH低、巰基化合物含量高。57藥物化學(xué)第七章抗腫瘤第一、二節(jié)三、葉酸拮抗劑

葉酸在體內(nèi)先還原為四氫葉酸，作為輔酶參與核酸生物合成。葉酸缺乏，白細(xì)胞減少，因此葉酸拮抗劑可用于緩解急性白血病。58藥物化學(xué)第七章抗腫瘤第一、二節(jié)2-氨基-4-羥基-6-甲基喋呤對氨基苯甲酸谷氨酸蝶呤酸葉酸59藥物化學(xué)第七章