乳腺腫瘤標(biāo)志物

AbiasedlookatBiomarkers我國目前的腫瘤概況癌癥是導(dǎo)致我國居民死亡的第一原因。據(jù)記錄，我國每年新發(fā)癌癥220萬例，因癌癥死亡人數(shù)為160萬。到，我國每年癌癥的發(fā)病人數(shù)也許到達(dá)550萬，每年因癌癥死亡的人數(shù)將也許到達(dá)400萬。癌癥發(fā)病率上升的重要原因是：人口老齡化吸煙和大氣污染生活與工作方式的變化飲食構(gòu)造變化我國目前腫瘤發(fā)生狀況我國目前腫瘤的發(fā)病率及死亡率惡性腫瘤診斷的十大措施X線檢查：如胸部檢查、骨骼X線、鋇餐造影X線。血管造影：血道和淋巴道的轉(zhuǎn)移，小腫瘤診斷。計算機(jī)X線體層攝影，CT，腦、縱膈、胰腺、腹膜后和盆腔腫瘤。磁共振成像MRI（無放射性）：用于腦、脊髓、軟組織等。超聲波檢查：甲狀腺、肝、膽、胰、腎、卵巢等。腫瘤生物標(biāo)志物篩查。放射性核素掃描技術(shù)：甲狀腺、肝、骨。放射免疫閃爍攝影技術(shù)：放射性核素標(biāo)識抗體，檢測對應(yīng)的抗原。內(nèi)鏡檢查：胃鏡、腸鏡、喉鏡、支氣管鏡。病理學(xué)檢查：細(xì)胞學(xué)以及活體組織的檢查。腫瘤診斷的金原則。腫瘤生物標(biāo)志物（TumorBioarkers,TM）定義:一般指由腫瘤細(xì)胞合成和釋放的生物性物質(zhì)，或機(jī)體對腫瘤組織反應(yīng)產(chǎn)生的物質(zhì)。定量：這些物質(zhì)必須在正常人中不存在或者是在癌腫患者中出現(xiàn)的水平明顯高于正常人。定位：可存在于細(xì)胞、組織或體液中，能用化學(xué)或免疫措施定量的、能證明癌腫存在(或在某一臟器存在)的，能監(jiān)測腫瘤治療和預(yù)后的物質(zhì)。用途：生物標(biāo)志物可用于疾病診斷、判斷疾病分期或者用來評價新藥或新療法在目的人群中的安全性及有效性。腫瘤標(biāo)志物的種類腫瘤胚胎抗原標(biāo)志物腫瘤有關(guān)糖類抗原標(biāo)志物激素、酶及蛋白類標(biāo)志物AFPCEA糖基決定簇：如CA19-9黏蛋白類：如CA15-3糖蛋白類：如CA125，SCC(鱗狀細(xì)胞癌抗原,糖蛋白)激素類：如proGRP

（胃泌素釋放肽前體）酶類：如NSE（神經(jīng)元特異性烯醇化酶）蛋白類：如CYFRA21-1癌基因及其產(chǎn)物類：p53、C-myc、k-ras等腫瘤標(biāo)志物的特點(diǎn)理想的腫瘤標(biāo)志物特點(diǎn)精確性好，腫瘤診斷應(yīng)到達(dá)100%精確。血清中濃度與瘤體大小、臨床分期有有關(guān)性，可用以判斷預(yù)后。測定措施精密度好、操作簡便，試劑盒價廉。能反應(yīng)腫瘤的動態(tài)變化，檢測治療效果、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。有器官特異性，能對腫瘤進(jìn)行定位。敏感性高，能初期預(yù)測出所有腫瘤患者。GreatsensitivityAccuracySpecificityOutcomeandtreatmentPrognosisSimple,cheapconvenient生物標(biāo)識物的檢測措施(BiomarkerforScreeningmethods)血清學(xué)水平的檢測------通過采集血液標(biāo)本完畢（常用）組織學(xué)水平的檢測------通過病理組織切片完畢（常用）Detectionofbiomarker定性(Qualitative)生物標(biāo)識物的存在與疾病之間的關(guān)系 (alinkbetweenexistofamarkeranddisease)定量(Quantitative) 生物標(biāo)識物的定量與疾病之間的關(guān)系(alinkbetweenquantityofthemarkeranddisease)生物標(biāo)識物的檢測措施(BiomarkerforScreeningmethods)流式細(xì)胞術(shù)檢測------通過采集人體組織細(xì)胞完畢PCR措施檢測------體外DNA擴(kuò)增技術(shù)生物芯片檢測------基因芯片、組織芯片、蛋白芯片電鏡檢測乳腺癌

BreastcancerThemorbidityandmortalityofbreastcancerareglobalproblemscost

for

treatment$1216/percaseabout272,400womenwillbediagnosedwithbreastcancerin2015,and70,000diefrombreastcancerinourcountry.About1in8-10womeninChinawillgetbreastcancerinChinaItisestimatedthat78%ofpeoplewillsurviveormoreyearsafterbeingdiagnosedwithbreastcancer.5CurrentsituationofbreastcancerinChinaMetastasisisresponsibleforuptoofdeathsassociatedwithsolidtumors90%乳腺的解剖與組織學(xué)構(gòu)造脂肪組織（纖維組織）上皮組織（小葉、導(dǎo)管）間質(zhì)組織（脂肪、纖維組織）。脂肪分隔為15-20個乳腺葉小乳管（導(dǎo)管）10-100個腺泡腺上皮細(xì)胞肌上皮細(xì)胞腺腔乳腺癌的病理學(xué)分型乳腺導(dǎo)管癌：是最常見的類型。癌細(xì)胞局限于導(dǎo)管內(nèi)，未突破管壁基底膜。導(dǎo)管內(nèi)的癌細(xì)胞可排列呈實(shí)性、篩狀、低乳頭狀或管狀，不再分亞型。浸潤性導(dǎo)管癌：亦是最常見的形式，根據(jù)美國癌癥協(xié)會，是診斷時癌癥已經(jīng)超越了管道蔓延到周圍的墻壁構(gòu)造，甚至超過了乳腺導(dǎo)管，擴(kuò)張成為轉(zhuǎn)移性癌。此外尚有某些比較少見的浸潤性導(dǎo)管癌特殊類型如乳腺癌管狀癌，黏液腺癌，乳頭狀癌，乳腺髓樣癌，篩狀乳房癌，乳房癌化生和混合癌等。小葉癌：小葉癌發(fā)生于小葉內(nèi)，癌細(xì)胞未突破末梢乳管或腺泡基底膜的小葉癌，小葉增大，管、泡增多，明顯變粗，充斥無極性的癌細(xì)胞。管、泡腔及肌上皮細(xì)胞消失，癌細(xì)胞體積稍大，形狀大小較一致，胞漿較豐富，一般被稱為小葉原位癌。其他罕見癌。如分泌型癌，富脂質(zhì)癌，腺纖維瘤癌變及乳頭狀瘤病癌變、伴化生的癌。其中尤以腺纖維瘤癌變及乳頭狀瘤病癌變較為常見。腺纖維瘤癌變可體現(xiàn)為導(dǎo)管癌或小葉原位癌，亦可深入發(fā)展成為浸潤性癌。而乳頭狀瘤病癌變，則出現(xiàn)灶性癌組織，且兩者在形態(tài)上有過渡性變化。癌變區(qū)常體現(xiàn)為導(dǎo)管內(nèi)癌。乳腺癌的病理學(xué)分型廣泛應(yīng)用的與乳腺癌有關(guān)的血清學(xué)標(biāo)志物常用的檢測措施：ELISA，化學(xué)發(fā)光，RIA(Radioimmunoassay)原理：ELISA的基礎(chǔ)是抗原或抗體的固相化及抗原或抗體的酶標(biāo)識。結(jié)合在固相載體表面的抗原或抗體仍保持其免疫學(xué)活性，酶標(biāo)識的抗原或抗體既保留其免疫學(xué)活性，又保留酶的活性。進(jìn)行檢測時，樣品中的受檢物質(zhì)（抗原或抗體）與固定的抗體或抗原結(jié)合。通過洗板除去非結(jié)合物，再加入酶標(biāo)記的抗原或抗體，此時，能固定下來的酶量與樣品中被檢物質(zhì)的量有關(guān)。通過加入與酶反應(yīng)的底物后顯色，根據(jù)顏色的深淺可以判斷樣品中物質(zhì)的含量，進(jìn)行定性或定量的分析。ELISA的基本類型：

1.雙抗體夾心法測抗原2.競爭法測定抗原3.免疫克制法測抗原4.間接法測抗體酶聯(lián)免疫吸附測定（enzymelinkedimmunosorbentassay,ELISA）1.雙抗體夾心法測抗原針對抗原分子上兩個不一樣抗原決定簇的單克隆抗體分別作為固相抗體和酶標(biāo)抗體。合用于測定二價或二價以上的大分子抗原，不合用于測定半抗原及小分子單價抗原，因其不能形成兩位點(diǎn)夾心。2.競爭法測定抗原首先將特異性抗體包被于固相載體表面，經(jīng)洗滌后提成兩組：一組加酶標(biāo)識抗原和被測抗原的混合液，另一組只加酶標(biāo)識抗原，經(jīng)孵育洗滌后加底物顯色，這兩組底物降解量之差，即為所要測定的未知抗原的量。此措施測定的抗原只要有一種結(jié)合部位即可，對小分子抗原如激素和藥物類的測定常用此法。長處：快。缺陷：是需要較多量的酶標(biāo)識抗原。4.間接法測抗體3.免疫抑制法測抗原被檢標(biāo)本對底物顯色的克制程度與標(biāo)本中所含抗原的量成正比，兩者之差即為預(yù)測抗原的量。是檢測抗體最常用的措施，原理為運(yùn)用酶標(biāo)識的抗抗體以檢測已與固相結(jié)合的受檢抗體。廣泛應(yīng)用的與乳腺癌有關(guān)的血清學(xué)標(biāo)志物CA15-3：基本概述：由MUC1基因編碼的黏蛋白（mucins），是乳腺癌、肺癌的腫瘤標(biāo)志物。類別：糖類抗原（粘蛋白類）BR27.29，CA-549，MCA，CA-M26和CA-M29定位：跨膜蛋白。檢測措施：放射免疫法(RIA)（66.7%），酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)（25%），化學(xué)發(fā)光免疫法(CLIA)（47.17%）。正常值：女性血清CA15-3值平均為22.22±16.31u/ml。CA15-3：臨床意義：1.是目前應(yīng)用最廣的血清抗原。2.在乳腺癌初期診斷中沒有太大意義，血清CA15-3診斷乳腺癌的敏感性僅為13%一27%。3.重要用于乳腺癌治療中的監(jiān)控,有報道其診斷轉(zhuǎn)移性乳腺癌的敏感性達(dá)91%監(jiān)視腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)中有較高的臨床應(yīng)用價值。廣泛應(yīng)用的與乳腺癌有關(guān)的血清學(xué)標(biāo)志物廣泛應(yīng)用的與乳腺癌有關(guān)的血清學(xué)標(biāo)志物BR27.29(CA27.29)基本概述：乳腺癌粘蛋白類的腫瘤標(biāo)志物。使用一種以上的粘蛋白腫瘤標(biāo)志物并不能提供更多的信息。來源：MUC1類別：糖類抗原臨床意義：FDA只同意了CA15-3和BR27.29用于乳腺癌和乳腺癌轉(zhuǎn)移病人的臨床診斷。檢測措施：ELISA法檢測。正常值：女性血清BR27.29的正常值平均為40U/ml（RIA）。CA125基本概述：CA125(基由于MUC16)，分子量3–5KDamucin,類別：黏蛋白。臨床意義：CA125是一種卵巢有關(guān)抗原，可見于卵巢上皮癌、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌等惡性腫瘤中。盡管在對乳腺癌的診斷敏感度不如卵巢癌，但同步與其他腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合測定，能提高對乳腺癌的診斷精確率。檢測措施：ELISA法檢測和RIA法。正常值：<35U/ml廣泛應(yīng)用的與乳腺癌有關(guān)的血清學(xué)標(biāo)志物CEA(Carcinoembryonicantigen)基本概述：癌胚抗原是1965年Gold和Freedman首先從胎兒及結(jié)腸癌組織中發(fā)現(xiàn)的編碼CEA的基因位于19號染色體。是一種分子量為22ku的多糖蛋白復(fù)合物，45％為蛋白質(zhì)。來源：一般狀況下，CEA是由胎兒胃腸道上皮組織、胰和肝的細(xì)胞所合成，一般在妊娠前6個月內(nèi)CEA含量增高，出生后血清中含量已很低下。類別：糖蛋白，作為抗原可引起患者的免疫反應(yīng)。此種抗原稱為癌胚抗原。臨床意義：1.CEA經(jīng)胃腸道代謝，健康成年人血清中CEA濃度不不小于2.5μg/L。腫瘤狀態(tài)時的CEA則進(jìn)入血和淋巴循環(huán)，引起血清CEA異常增高，使上述多種腫瘤患者的血清CEA均有增高。2.廣譜性腫瘤標(biāo)志物，反應(yīng)多種腫瘤的存在，如對大腸癌、乳腺癌和肺癌的療效判斷、病情發(fā)展、監(jiān)測和預(yù)后估計是一種很好的腫瘤標(biāo)志物，但特異性不強(qiáng)，敏捷度不高，對腫瘤初期診斷作用不明顯。3.癌胚抗原不是惡性腫瘤的特異性標(biāo)志，吸煙、妊娠期和心血管疾病、糖尿病、非特異性結(jié)腸炎等疾病，癌胚抗原也會升高，因此在診斷上只有輔助價值。檢測措施：ELISA法檢測和RIA法。正常值：≤5μg/L。TPA(Tissuepolypeptideantigen)組織多肽抗原。TPA被細(xì)胞角蛋白8、18和19的抗體所識別基本概述與來源：組織多肽抗原(TPA)的分子量17-43KD，由B1、B2和C三個亞基構(gòu)成，其活性重要在B1。組織多肽抗原是存在于胎盤和大部分腫瘤組織細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)中的一種單鏈多肽。多種惡性腫瘤(卵巢癌、結(jié)腸癌、直腸癌、肝細(xì)胞癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、睪丸腫瘤等)患者血清TPA的檢出率可從20%至90%，有人認(rèn)為高達(dá)80%-100%。類別：分泌性多肽。臨床意義與特點(diǎn)：1.此標(biāo)志物缺乏較高的特異性。2.TPA類的升高表明細(xì)胞處在增殖轉(zhuǎn)化期，TPA更多地被看做細(xì)胞增殖的標(biāo)志。3.鑒別診斷膽管癌(TPA升高)和肝細(xì)胞癌(TPA不升高)。4.和CEA以及糖蛋白類抗原結(jié)合判斷膀胱癌、乳腺癌、直腸癌、肺癌、卵巢癌有無轉(zhuǎn)移。檢測措施：ELISA或RIA正常值：ELISA<120U/L；RIA參照值法為<130U/L。廣泛應(yīng)用的與乳腺癌有關(guān)的血清學(xué)標(biāo)志物廣泛應(yīng)用的與乳腺癌有關(guān)的血清學(xué)標(biāo)志物Tissuepolypeptidespecificantigen,Fragmentofcytokeratin18基本概述：細(xì)胞分裂時產(chǎn)生的一種多肽。來源：TPSA在許多腫瘤都可見到升高，但重要見于：膀胱癌，前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌和消化道惡性腫瘤。尤其是對膀恍轉(zhuǎn)移細(xì)胞癌的診斷敏感性高。類別：多肽臨床意義：1.血清在診斷乳腺癌中局限性較大,但其明顯增高能提醒乳腺癌的存在。2.TPSA在乳腺癌轉(zhuǎn)移中的監(jiān)測作用見解較一致，尤其在骨及內(nèi)臟轉(zhuǎn)移時TPS明顯升高。3.血清TPSA還可應(yīng)用于臨床療效的評價,并且較血清以CA15-3更為敏感、快捷。在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療中,血清TPS降幅>50%和升幅>25%可分別作為轉(zhuǎn)移性乳腺癌緩和和進(jìn)展的鑒定指標(biāo)。4.血清TPS升高為監(jiān)測原則較臨床出現(xiàn)體征和X線變化早1.5個月。檢測措施：ELISA正常值：<35U/LCyfra21-1基本概述：CYFRA21-1是細(xì)胞角蛋白19的可溶性片段，分子量約30,000Da。為上皮細(xì)胞骨架的一部分，在惡性上皮細(xì)胞中，CYFRA21-1大量合成并被蛋白酶降解。其可溶性片段可與兩株單克隆抗體KS19.1和BM19.21特異性結(jié)合，故稱為CYFRA21-1。來源：CYK-19廣泛分布在正常組織表面，如層狀或鱗狀上皮中。在惡性上皮細(xì)胞中，激活的蛋白酶加速了細(xì)胞的降解，使得大量細(xì)胞角蛋白片段釋放入血。類別：是一分子量約40,000Da的Ⅰ類角蛋白（酸性蛋白），是角蛋白家族中最小的組員。臨床意義：1.假如肺部存在不清晰的環(huán)形陰影，同步血清CYFRA21-1濃度>30ng/ml，原發(fā)性支氣管肺癌的也許性非常高。各類非小細(xì)胞肺癌陽性檢出率為70%～85%。CYFRA21-1的血清濃度水平高下與腫瘤臨床分期正有關(guān)，也可作為肺癌手術(shù)和放化療后追蹤初期復(fù)發(fā)的有效指標(biāo)。2.CYFRA21-1對各型肺癌診斷的敏感性依次為：鱗癌>腺癌>大細(xì)胞癌>小細(xì)胞癌。3.CYFRA21-1對其他腫瘤，如侵襲性膀胱癌、頭頸部、乳腺、宮頸、消化道腫瘤均有一定的陽性率。4.肺炎、肺結(jié)核、支氣管炎、支氣管哮喘、肺氣腫等疾病CYFRA21-1有一定升高。良性肝病、腎衰竭可引起輕微升高，但很少超過10ng/ml。檢測措施：ELISA正常值：﹤30ng/ml廣泛應(yīng)用的與乳腺癌有關(guān)的血清學(xué)標(biāo)志物乳腺珠蛋白（mammaglobin,MG）基本概述：一種分泌性乳房特異性乳腺癌蛋白來源：可特異性地體現(xiàn)于乳腺組織類別：分泌性蛋白臨床意義：1.MG在正常、原發(fā)性乳腺癌和轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者3類人群血清的陽性率分別為4%、33%和44%,乳腺良、惡性疾病中MG的體既有明顯差異，因此用于診斷乳腺癌。2.MGmRNA已成為判斷乳腺癌淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移、骨髓微轉(zhuǎn)移和外周血乳腺癌細(xì)胞的新標(biāo)志物。3.腦脊液中MG陽性體現(xiàn)是乳腺癌腦部轉(zhuǎn)移的重要分子指標(biāo)。4.乳腺癌患者外周血中檢出MG被認(rèn)為預(yù)后較差。檢測措施：ELISA正常值：≤7.18μg/L廣泛應(yīng)用的與乳腺癌有關(guān)的血清學(xué)標(biāo)志物廣泛應(yīng)用的與乳腺癌有關(guān)的血清學(xué)標(biāo)志物HER-2基本概述：人類表皮生長因子受體-2（HER2）,Neu,p185HER2(erbB2)是表皮生長因子受體家族組員，屬受體酪氨酸激酶。在此家族中，只有Her-2沒有已知的配體。其體現(xiàn)水平與乳腺癌細(xì)胞的生長親密有關(guān).Diagnostic/prognosticapplications.HER2-positivemetastaticbreastcancerhaveamoreaggressivedisease,greaterlikelihoodofrecurrence,poorerprognosisanddecreasedsurvival.HER-2類別：跨膜的受體酪氨酸激酶家族分子臨床意義：對乳腺癌及胃癌的診斷、以及乳腺癌的治療至關(guān)重要。檢測措施：此分子部位不一樣檢測措施各異廣泛應(yīng)用的與乳腺癌有關(guān)的血清學(xué)標(biāo)志物檢測部位：HER2分子的細(xì)胞外段。參照值：＜15ng/ml。檢測措施：化學(xué)發(fā)光法。影響原因：肝臟疾病會導(dǎo)致血清HER2升高。樣本規(guī)定：血清，2ml。臨床意義：1.在37%的HER2組織陽性患者中血清檢測為陽性，即組織與血清陽性之間存在差異。而在轉(zhuǎn)移患者中，89%的HER2組織陽性患者其血清檢測也為陽性。原發(fā)性乳腺癌轉(zhuǎn)移性乳腺癌3.靶向治療效果監(jiān)測。2.與其他腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用監(jiān)測腫瘤復(fù)發(fā)。血清HER2檢測推薦流程常用的乳腺癌病理組織檢測

基本概述：除了上述血清學(xué)檢查，在臨床上，手術(shù)切除后，需要對切除的組織作病理檢查，為乳腺癌進(jìn)行確診。成果判斷：得出的成果用陽性(+、++、+++、++++)和陰性(-)表達(dá)。免疫組化在病理學(xué)中的應(yīng)用肌上皮細(xì)胞腔上皮細(xì)胞腺腔基底膜乳腺基質(zhì)VVim（波形蛋白）

S-100（神經(jīng)組織標(biāo)志）

CD34（血管源性腫瘤）

SMA（平滑肌肌動蛋白）

Actin（平滑肌標(biāo)志）1.確定細(xì)胞類型2.理解分化程度3.發(fā)現(xiàn)微小轉(zhuǎn)移灶4.確定腫瘤分期5.輔助疾病診斷和分類6.識別細(xì)胞產(chǎn)物7.鑒定病變性質(zhì)8.探討腫瘤來源或分化表型9.指導(dǎo)治療和預(yù)后10.尋找感染病因HER2基本概述：人表皮生長因子受體-2（HER2）是迄今為止乳腺癌中研究較為透徹的基因之一。HER2基因的過體現(xiàn)不僅與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)外，還是一種重要的臨床治療監(jiān)測及預(yù)后指標(biāo)，并且是腫瘤靶向治療藥物選擇的一種重要靶點(diǎn)。檢測措施：免疫組織化學(xué)（IHC）檢測HER2蛋白過度體現(xiàn)或應(yīng)用熒光原位雜交措施（fluorescenceinsituhybridization，F(xiàn)ISH）檢測HER2基因擴(kuò)增的水平。臨床意義：C-erB2癌基因：在正常乳腺組織呈低體現(xiàn)，在乳腺癌組織中體現(xiàn)率可增高，其體現(xiàn)與乳腺癌分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床分期呈正有關(guān)，體現(xiàn)率越高，預(yù)后也許也越差。成果判讀：HER2陰性：

指IHC0或1+（任何比例的腫瘤細(xì)胞有微弱的、不完整的胞膜染色或無著色）或FISH中HER2/CEP17<1.8，或在無內(nèi)對照探針的檢測中平均每個細(xì)胞核內(nèi)<4個HER2基因。ControlslidesBreasttissue0+1乳腺癌病理組織檢測

HER2陽性：HER2陽性成果定義為IHC3+（>30%的浸潤性癌細(xì)胞的胞膜展現(xiàn)完整的強(qiáng)著色）或FISH成果顯示HER2基因擴(kuò)增（在未設(shè)內(nèi)對照探針的檢測中，平均每個細(xì)胞核內(nèi)>6個基因拷貝）或HER2/17號染色體（HER2/CEP17）信號比>2.2。Her-2/neu檢測成果判讀HER2可疑：2+為可疑IHC成果：指10%~30%的腫瘤細(xì)胞展現(xiàn)弱至中度完整的胞膜染色。少數(shù)狀況下≤30%的腫瘤細(xì)胞展現(xiàn)強(qiáng)的、完整的胞膜著色，也被劃歸為可疑成果?？梢傻腇ISH成果是指HER2/CEP17在1.8～2.2，或在無內(nèi)對照探針的檢測中平均每個細(xì)胞核內(nèi)基因拷貝數(shù)在4.0～6.0。

ControlslidesBreasttissue+2+3ControlslidesBreasttissue乳腺癌病理組織檢測

Ki67基本概述：Ki67抗原是1983年Gerdes等人初次發(fā)現(xiàn)的一種增殖細(xì)胞有關(guān)的核抗原，其功能與有絲分裂親密有關(guān),在細(xì)胞增殖中是不可缺乏,但其確切機(jī)制尚不清晰。來源：增殖細(xì)胞體現(xiàn)類別：細(xì)胞核蛋白臨床意義：1.ki67的體現(xiàn)與諸多腫瘤疾病的發(fā)生發(fā)展親密有關(guān),如乳腺癌、卵巢癌、淋巴癌等。2.運(yùn)用ki67指數(shù),反應(yīng)正常和病變組織或細(xì)胞的增殖活性,對良、惡性腫瘤進(jìn)行鑒別診斷,協(xié)助惡性腫瘤的初期診斷、治療措施選擇和療效的評估。3.ki67≥14%是LuminalA型與LuminalB型的分界點(diǎn)。檢測措施：免疫組織化學(xué)染色正常值：≥14%為高體現(xiàn)，﹤14%為低體現(xiàn)PCNA基本概述：增殖細(xì)胞核抗原（ProliferatingCellNuclearAntigen簡稱PCNA）由Miyachi等于1978年在SLE（系統(tǒng)性紅斑狼瘡）患者的血清中初次發(fā)現(xiàn)并命名，因其內(nèi)而得名。來源：只存在于正常增殖細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞類別：細(xì)胞核蛋白臨床意義：1.PCNA與細(xì)胞DNA合成關(guān)系親密，在細(xì)胞增殖的啟動上起重要作用。2.是反應(yīng)細(xì)胞增殖狀態(tài)的良好指標(biāo)。3.PCNA(增殖細(xì)胞核抗原)、突變型P53基因這兩項指標(biāo)的陽性對于乳腺癌患者就不則好了，它們的陽性加號越多，闡明腫瘤的侵襲性高，輕易復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、預(yù)后差。檢測措施：免疫組織化學(xué)染色正常值：根據(jù)免疫組化鑒定原則乳腺癌病理組織檢測

P53基本概述：p53基因，人體抑癌基因。該基因編碼一種分子量為53kDa的蛋白質(zhì)，命名為P53。來源：類別：細(xì)胞核蛋白臨床意義：1.p53基因的失活對腫瘤形成起重要作用。2.p53基因與人類50%的腫瘤有關(guān)，有肝癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、軟組織肉瘤、卵巢癌、腦瘤、淋巴細(xì)胞腫瘤、食道癌、肺癌、成骨肉瘤等。3.重要為p53基因的突變。檢測措施：免疫組織化學(xué)染色（野生型抗體或突變型抗體）正常值：根據(jù)免疫組化鑒定原則乳腺癌病理組織檢測

ERα(雌激素受體)基本概述：激素受體是一種蛋白質(zhì)分子，它們較多地存在于靶器官的細(xì)胞內(nèi)，可與激素發(fā)生特異性結(jié)合而形成激素-受體復(fù)合物，使激素發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。來源：正常乳腺上皮細(xì)胞內(nèi)存在ER類別：細(xì)胞膜、核蛋白臨床意義：1.當(dāng)細(xì)胞發(fā)生癌變時，ER和PR出現(xiàn)部分和所有缺失。2.假如細(xì)胞仍保留ER和（或）PR，則該乳腺癌細(xì)胞的生長和增殖仍然受內(nèi)分泌的調(diào)控，成為激素依賴性乳腺癌；對內(nèi)分泌治療有效率高。3.假如ER和（或）PR缺失，則該乳腺癌細(xì)胞的生長和增殖不再受內(nèi)分泌的調(diào)控，成為非激素依賴性乳腺癌，對內(nèi)分泌治療的效果不好。檢測措施：免疫組織化學(xué)染色正常值：根據(jù)免疫組化鑒定原則乳腺癌病理組織檢測

PR(孕激素受體)基本概述：雌激素受體蛋白一旦形成即被激活而移入細(xì)胞核內(nèi)，通過基因轉(zhuǎn)錄而導(dǎo)致孕激素受體合成，因此，孕激素受體陽性才是雌激素受體具有生物活性的指標(biāo)。來源：正常乳腺上皮細(xì)胞內(nèi)存在PR類別：細(xì)胞核蛋白臨床意義：1.假如腫瘤細(xì)胞保留雌激素受體和孕激素受體，闡明腫瘤細(xì)胞的功能仍接受體內(nèi)內(nèi)分泌的調(diào)整，稱為激素依賴性細(xì)胞；2.雌激素受體和孕激素受體陰性，這種腫瘤不受體內(nèi)激素的調(diào)控，稱為非激素依賴性細(xì)胞。3.唯有激素依賴性乳腺惡性腫瘤才能應(yīng)用內(nèi)分泌治療而使患者獲益。4.ER、PR檢測成果陽性與預(yù)后有一定的關(guān)系，提醒患者也許對應(yīng)用內(nèi)分泌治療敏感，具有指導(dǎo)和評估預(yù)后及臨床治療的雙重作用。檢測措施：免疫組織化學(xué)染色正常值：根據(jù)免疫組化鑒定原則乳腺癌病理組織檢測

乳腺癌的分子分型Her-2執(zhí)行原則：對有關(guān)“陽性”、“可疑”和“陰性”成果進(jìn)行了定義?！瓣栃浴倍x為3+體現(xiàn)（IHC），“可疑”定義為2+體現(xiàn)（IHC），“陰性”定義為0或1+體現(xiàn)（IHC）Her-2陽性，赫賽丁靶向治療阿霉素蒽環(huán)類藥物（TOPⅡ克制劑）毒效性基因體現(xiàn)，對部分優(yōu)效減毒的病人分層篩選。鉑類、紫杉類、5-Fu類有關(guān)基因?qū)崟r定量體現(xiàn)、協(xié)助選擇化療方案。乳腺癌化療評價指標(biāo)

乳腺癌總結(jié)——biomarkersCD44基本概述：人類CD44基因位于11號染色體短臂，全長約50kb，共由20個高度保守的外顯子構(gòu)成，每個外顯子長度70-210bp不等，中間由長短不一的內(nèi)含子分隔。按照轉(zhuǎn)錄方式不一樣可分為構(gòu)成型外顯子（C）和變異型拼接外顯子（V）兩大類。來源：增殖細(xì)胞體現(xiàn)類別：細(xì)胞膜蛋白乳腺癌病理組織檢測

CD44臨床意義：1.細(xì)胞的生長與生存。2.細(xì)胞的遷移。3.細(xì)胞與細(xì)胞的粘附。4.角細(xì)胞的分化。檢測措施：免疫組織化學(xué)染色正常值：陽性判斷原則乳腺癌病理組織檢測

乳腺癌病理組織檢測

TOPO-2基本概述：拓?fù)洚悩?gòu)酶（topoisomeraseⅡ,TOPⅡ）是DNA復(fù)制過程中的關(guān)鍵酶,在DNA的合成、轉(zhuǎn)錄、核分裂過程以及在形成對的的染色體構(gòu)造、染色體分離、濃縮中發(fā)揮重要作用。來源：核蛋白類別：酶臨床意義：1.研究顯示TOPⅡ是蒽環(huán)類藥物的潛在靶點(diǎn),其體現(xiàn)減少將嚴(yán)重影響腫瘤化療的敏感性,其也許成為臨床預(yù)后的重要預(yù)測指標(biāo)。檢測措施：免疫組織化學(xué)染色正常值：根據(jù)免疫組化鑒定原則E-cadherin基本概述：是一類建立細(xì)胞間緊密連接、維持細(xì)胞極性、保持組織構(gòu)造完整性的重要分子。類別：鈣依賴性跨膜糖蛋白。臨床意義：1.E-ca重要介導(dǎo)同型細(xì)胞的粘附能力。2.E-ca體現(xiàn)下降或功能缺失使癌細(xì)胞與鄰近的粘附能力下降，從而增長了腫瘤細(xì)胞的浸潤、與轉(zhuǎn)移能力，可作為乳腺癌的預(yù)后判斷指標(biāo)。檢測措施：免疫組織化學(xué)染色正常值：≥根據(jù)免疫組化鑒定原則乳腺癌病理組織檢測

Pgp基本概述：是最早發(fā)現(xiàn)和克隆的耐藥蛋白,由mdr1基因編碼,1280個氨基酸殘基、分子量約為170KD的糖蛋白。類別：屬于ABC超家族膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。臨床意義：1.作為一種藥物排出泵，Pgp將進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的化療藥物泵出細(xì)胞。2.MDR1/Pgp介導(dǎo)的耐藥機(jī)制在乳腺癌中占有重要地位3.Pgp高體現(xiàn)與化療反應(yīng)差均親密有關(guān)。4.但其能否有效預(yù)測乳腺癌的預(yù)后尚不清晰。檢測措施：免疫組織化學(xué)染色正常值：≥根據(jù)免疫組化鑒定原則乳腺癌病理組織檢測

肺癌肺癌概況發(fā)病狀況：男性肺癌發(fā)病率和死亡率均占所有惡性腫瘤的第一位，女性發(fā)病率占第二位，死亡率占第二位。肺癌的病因：1.吸煙：吸煙是肺癌的最重要的高危原因，煙草中有超過3000種化學(xué)物質(zhì)，如：苯并芘、亞硝胺等均有很強(qiáng)的致癌活性，這些化合物通過多種機(jī)制導(dǎo)致支氣管上皮細(xì)胞DNA損傷，使得癌基因（如Ras基因）激活和抑癌基因（如p53，F(xiàn)HIT基因等）失活，進(jìn)而引起細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，最終癌變。2.職業(yè)和環(huán)境接觸：10%的肺癌患者有環(huán)境和職業(yè)接觸史?，F(xiàn)已證明如下9種職業(yè)環(huán)境致癌物增長肺癌的發(fā)生率：鋁制品的副產(chǎn)品、砷、石棉、bis-chloromethylether、鉻化合物、焦炭爐、芥子氣、含鎳的雜質(zhì)、氯乙烯。長期接觸鈹、鎘、硅、福爾馬林等物質(zhì)也會增長肺癌的發(fā)病率，空氣污染，尤其是工業(yè)廢氣均能引起肺癌。3.電離輻射：肺臟是對放射線較為敏感的器官，以鱗癌為主。日本原子彈爆炸幸存者中患肺癌者明顯增長。4.既往肺部慢性感染：如肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張癥等患者，支氣管上皮在慢性感染過程中也許化生為鱗狀上皮致使癌變，但較為少見。5.遺傳等原因：家族匯集、遺傳易感性以及免疫功能減少，代謝、內(nèi)分泌功能失調(diào)等也也許在肺癌的發(fā)生中起重要作用。6.大氣污染：發(fā)達(dá)國家肺癌的發(fā)病率高。大氣污染與吸煙對肺癌的發(fā)病率也許互相增進(jìn)，起協(xié)同作用。肺癌診斷措施胸部X/CT/MRI支氣管鏡、胸腔鏡、縱膈鏡（EBUS/TBNA）經(jīng)胸壁細(xì)針穿刺活檢PET/ECT即SPECT(發(fā)射型計算機(jī)斷層顯像)痰脫落細(xì)胞學(xué)檢查、其他細(xì)胞或病理檢查開胸肺活檢免疫及血清學(xué)檢查：腫瘤標(biāo)志物肺癌常用標(biāo)志物常用的肺癌腫瘤標(biāo)志物非小細(xì)胞肺癌（重要是鱗狀細(xì)胞癌、腺癌及腺鱗混合性癌等）的有關(guān)標(biāo)志物重要有：CEA、Cyfra21-1、CA125、CA153、TPA及SCC-Ag（鱗狀細(xì)胞癌抗）。小細(xì)胞癌（即燕麥細(xì)胞癌,較為多見，并且惡性程度高，預(yù)后較差）有關(guān)標(biāo)志物重要有：NSE、ProGRP、CA125、Cyfra21-1、CA153。⑴CEA（陽性原則≥5ng/ml）以肺腺癌水平最高，肺腺癌CEA陽性率為54.2%～83.3%。在肺腺癌組中血清CEA水平與病期呈正有關(guān)。CEA是一種廣譜的腫瘤標(biāo)志物，雖然不能作為診斷肺癌的特異指標(biāo)，但在肺癌的鑒別診斷方面仍有重要臨床價值。(2)Cyfra21-1(陽性原則≥3.3ng/ml)是一種酸性多肽，水溶性細(xì)胞角蛋白，重要分布在肺泡上皮。當(dāng)這些細(xì)胞發(fā)生癌變時，可釋放Cyfra21－1進(jìn)入血液循環(huán)，導(dǎo)致Cyfra21－1的血清水平升高。肺癌中晚期患者血清中Cyfra21－1含量明顯升高。Cyfra21－1是鱗狀上皮細(xì)胞癌目前首選的腫瘤標(biāo)志物，敏捷度可達(dá)60％，特異性可達(dá)95％。它對非小細(xì)胞肺癌的初期診斷、療效監(jiān)測和預(yù)后判斷均有重要意義。肺癌根治術(shù)后Cyfra21-1的濃度明顯下降，若持續(xù)升高，應(yīng)考慮腫瘤進(jìn)展和復(fù)發(fā)。(3)NSE是檢測小細(xì)胞癌的首選標(biāo)志物，60-81%的小細(xì)胞癌患者NSE升高，NSE也可作為神經(jīng)母細(xì)胞癌的首選標(biāo)志物，NSE（神經(jīng)元特異性烯醇化酶)對該病的初期診斷有較高的臨床應(yīng)用價值,健康成人血清NSE均值為5.2ng/ml,（正常值<20ng/ml）。當(dāng)組織發(fā)生癌變時，細(xì)胞內(nèi)的NSE釋放進(jìn)入血液，導(dǎo)致此酶在血清中含量增高，一般用于小細(xì)胞肺癌與非小細(xì)胞肺癌的鑒別診斷。（4）CA125是由免疫卵巢癌細(xì)胞株產(chǎn)生的單克隆抗體OC125所識別的抗原決定簇，由于與免疫肺腺癌細(xì)胞識別的分子OC125相似，因此CA125是卵巢癌和肺癌細(xì)胞共同具有的抗原。肺癌血清CA125水平（診斷肺癌臨界值CA125≥20u/ml）明顯高于肺良性疾病組及健康對照組。肺腺癌CA125水平明顯高于肺鱗癌與小細(xì)胞肺癌。對肺癌的診斷、鑒別診斷具有重要意義。（5）CA153存在于多種腺癌內(nèi)，如乳腺癌、肺腺癌、卵巢癌及胰腺癌。CA153對肺癌診斷的敏捷度低下，不過，由于血清CA153測定對肺良性疾病的假陰性率低，血清CA153異常升高，則可基本上判斷為肺癌，特異性高。（6）SCC-Ag(陽性原則≥1.5ng/ml)是由非小細(xì)胞肺癌尤其是肺鱗癌所分泌的一種糖蛋白。但其敏捷度較低，可作為肺癌的輔助診斷指標(biāo)。常用的肺癌腫瘤標(biāo)志物（7）TPA(組織多肽抗原<1ng/ml）用于肺鱗癌、膀胱癌、宮頸癌等鱗狀上皮癌檢測），多見于肺鱗癌、膀胱癌、宮頸癌等鱗狀上皮癌。良性疾病如急性肝炎、胰腺炎、肺炎、妊娠婦女最終3個月TPA都可升高。惡性腫瘤血清中的TPA水平可明顯升高，術(shù)前增高非常明顯者提醒預(yù)后不良。經(jīng)治療好轉(zhuǎn)后再次增高者常提醒復(fù)發(fā)的也許。在肺鱗癌的診斷和預(yù)后判斷方面TPA是目前最佳的一項腫瘤標(biāo)志物。（8）ProGRP:胃泌素釋放肽前體(ProGRP)是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種SCLC腫瘤標(biāo)志物，它不僅可用于SCLC的初期診斷，尚有助于判斷治療效果及初期發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。ProGRP作為腦腸肽一種的促胃液素釋放肽(GRP)的前體，存在于人胎兒肺的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞內(nèi)。肺腺癌患者CEA水平明顯高于鱗癌及小細(xì)胞肺癌患者，小細(xì)胞肺癌患者NSE水平明顯高于腺癌及鱗癌患者，鱗癌患者Cyfra21-1、SCC-Ag水平明顯高于腺癌及小細(xì)胞癌患者，肺腺癌血清CA125、CA153水平明顯高于肺鱗癌與小細(xì)胞肺癌。6種標(biāo)志物與3種類型肺癌有一定的有關(guān)性。研究表明肺癌Ⅰ、Ⅱ期與ⅢA～Ⅳ期之間有記錄學(xué)差異，敏感度也增長，提醒分期晚，腫瘤標(biāo)志物增高。并且這幾種標(biāo)志物與化療有效