高通量測序技術(shù)在遺傳病診斷專業(yè)的全面解決方案

高通量測序技術(shù)在遺傳病診斷中的應(yīng)用基因科技造福人類SeniorProductManager:何騰龍Mail：hetenglong@Phe作模式政府：深圳國家基因庫，武漢華大基因，天津華大基因...醫(yī)院：北京婦產(chǎn)醫(yī)院,中國人民解放軍總醫(yī)院，廣州伊麗莎白婦產(chǎn)醫(yī)院....學(xué)校：哥本哈根大學(xué),奧爾胡斯大學(xué)...事業(yè)單位：銀行員工體檢，學(xué)校員工體檢...保險公司：中國人壽保險公益組織：“蓋茨基金會”，罕見病公益組織....人生好比是一組數(shù)字

000000…1健康地位事業(yè)豪宅名車愛人孩子…“精準醫(yī)學(xué)”

我們曾消滅了小兒麻痹癥，并初步解讀了人類基因組。我希望，我們的國家能引領(lǐng)醫(yī)學(xué)的新時代---這一時代將在合適的時間給疾病以合適的治療。

今天晚上，我要啟動一個新的“精準醫(yī)學(xué)計劃（PrecisionMedicineInitiative）”。這一計劃將使我們向著治愈諸如癌癥和糖尿病這些頑癥的目標邁進一步，并使我們所有人，都能獲得自己的個體化信息。我們需要這些信息，使我們自己，我們的家人更加健康。

——奧巴馬2015年01月20日

到2020年基本建立覆蓋全生命周期、內(nèi)涵豐富、結(jié)構(gòu)合理的產(chǎn)業(yè)體系，產(chǎn)業(yè)總規(guī)模達到8萬億元以上。

——國務(wù)院《關(guān)于促進健康服務(wù)業(yè)發(fā)展的若干意見》2014年10月14日苯丙酮尿癥非綜合征性耳聾四氫生物蝶呤缺乏癥黏多醣貯積癥楓糖尿病原發(fā)性肉堿缺乏癥瓜氨酸血癥克拉伯病精氨琥珀酸血癥尼曼-匹克病甲基丙二酸血癥軟骨毛發(fā)發(fā)育不全丙酸血癥肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥異戊酸血癥遺傳性果糖不耐肝豆狀核變性β-酮硫解酶缺乏癥卡馬西平安定苯妥英氨苯砜阿米卡星氯喹異煙肼阿巴卡韋華法林奧美拉唑卡那霉素硫唑嘌呤慶大霉素鏈霉素兒童生長健康系列寶寶第一份基因體檢，檢測50種遺傳病和20種兒童類藥物的敏感基因角膜營養(yǎng)不良基因檢測近視眼激光手術(shù)真的安全嗎？40%的患者通過術(shù)前常規(guī)檢查無法發(fā)現(xiàn)；如果術(shù)前未查出此項而進行手術(shù)，會導(dǎo)致角膜混濁及視力急劇下降甚至失明。---全球最大的眼科中心—日本品川總院

心腦血管健康系列：猝死基因檢測羅陽：沒喝上最后的慶功酒殲-15艦載機研制現(xiàn)場航母成功完成起降訓(xùn)練，總指揮羅陽卻猝死去世。心腦血管健康系列：肥胖、糖尿病發(fā)胖是禍，還是福？我國糖尿病患病率為11.6％；糖耐量異常患病率為50.1％。

---中國疾病預(yù)防控制中心趙文華疾病背景心腦血管健康系列:高血脂、高血壓、血栓易感我國18歲以上居民高血壓發(fā)病率達33%---中國疾控中心營養(yǎng)與食品安全所研究員劉愛玲我國高血脂人群比例達到22.5%---國家心腦血管病中心心腦血管就診病例中，猝死病例比例達5%，而致殘率約30%---北京市疾病急救中心阿爾茨海默癥（老年癡呆）帕金森額顳葉癡呆視網(wǎng)膜黃斑病變15老年疾病風(fēng)險基因檢測健康保險遺傳病檢測（隱性遺傳病、地貧等）男性弱精癥、少精癥、畸形精子癥檢測反復(fù)流產(chǎn)檢測與預(yù)測感染性疾病生殖細胞保存?zhèn)€人組學(xué)組植入前檢測診斷HLA分型….無創(chuàng)檢測（染色體、遺傳?。?/p>

性連鎖疾病檢測維生素與激素水平感染性疾病檢測胎兒基因組檢測….先天甲低,蠶豆病,先心,半乳糖血癥聽力損失認知、精神疾病地貧與血液病有機酸、氨基酸、脂肪酸代謝先天性乳糖血癥、溶酶體儲存?zhèn)€人身份證….婚前/孕前植入前產(chǎn)前學(xué)齡前青少年成人老年基因組蛋白組代謝組脂質(zhì)組國家基因庫組學(xué)大數(shù)據(jù)庫云計算能力超級計算機標本凍庫電子商務(wù)臨床影像健康保險認知、精神疾病營養(yǎng)監(jiān)測感染性疾病HPV,HBV,HCV遺傳病檢測兒童青少年腫瘤自閉癥….內(nèi)分泌代謝疾?。ㄟz傳性糖尿?。┠[瘤標記物、用藥指導(dǎo)婦女兩癌檢測感染性疾病檢測（重大傳染病等）藥物基因組學(xué)遺傳病抑郁癥神經(jīng)退行性疾病內(nèi)分泌及代謝疾病心腦血管疾病感染性疾病腫瘤標記物、用藥指導(dǎo)老年癡呆綜合征基因組環(huán)境單基因病多基因病癌癥染色體病線粒體病由于遺傳物質(zhì)的改變，包括染色體畸變以及在染色體水平上的基因突變而導(dǎo)致的疾病何為遺傳病通常分為：染色體病單基因病多基因病線粒體病DMD唐氏綜合征唇腭裂單病大背景單基因病7693種全世界已知單基因病7000多種。分子基礎(chǔ)明確的約4000種。OnlineMendelianInheritanceinMan,OMIM單基因病單一發(fā)病率低，但種類多，總發(fā)病率達2.5%。全球出生人口單病累計發(fā)病率為10/1000*單基因病約占嬰幼兒死亡原因的20%，兒童住院的10%?；蛟\斷在臨床中的應(yīng)用高風(fēng)險群體病因?qū)W診斷有家族史的個體癥狀前診斷產(chǎn)前診斷植入前診斷低風(fēng)險群體篩查隱性遺傳病的雜合攜帶者篩查無家族史的X連鎖隱性遺傳病攜帶者篩查優(yōu)勢：明確診斷判斷預(yù)后避免創(chuàng)傷性檢查應(yīng)用建議：可以提前到臨床初診后，神經(jīng)生化、神經(jīng)病理前進行《中華兒科雜志》2014年11月第52卷第11期P801-803華大單基因遺傳病基因檢測系列—BGIpanel2000+基因，1500+疾病，18個Panel輔助診斷。攜帶篩查、生育指導(dǎo)、健康風(fēng)險評估神經(jīng)肌肉系統(tǒng)基因檢測老年神經(jīng)系統(tǒng)疾病基因檢測智力障礙基因檢測自閉癥譜系基因檢測癲癇基因檢測遺傳性耳聾基因檢測遺傳性腫瘤基因檢測遺傳性心率失常基因檢測繼發(fā)性高血壓基因檢測高血脂基因檢測先天性心臟病基因檢測消化系統(tǒng)基因檢測血液系統(tǒng)基因檢測泌尿系統(tǒng)基因檢測腎病基因檢測皮膚系統(tǒng)基因檢測遺傳性骨病基因檢測肌肉系統(tǒng)基因檢測遺傳代謝病基因檢測內(nèi)分泌系統(tǒng)基因檢測性發(fā)育障礙基因檢測單基因糖尿病基因檢測多系統(tǒng)疾病基因檢測矮小癥基因檢測眼科疾病基因檢測遺傳性骨病基因檢測其他檢測：矮小癥基因檢測、線粒體疾病基因檢測、脆性X基因檢測免疫系統(tǒng)基因檢測呼吸系統(tǒng)基因檢測單基因病主訴相關(guān)12類疾病其他主訴無關(guān)的偶然發(fā)現(xiàn)ACMG推薦報道的56個基因攜帶者篩查華大單基因遺傳病基因檢測系列—全外顯子可檢測人類基因組中約2萬多個基因外顯子區(qū)，其中覆蓋率達到95%以上的基因數(shù)為18105個。包括OMIM數(shù)據(jù)庫中明確致病關(guān)系的2752個基因，4000多種疾病。包括目前所有BGI-Panel可檢測基因的95%以上華大基因遺傳病檢測策略提供單基因病臨床診斷全方位解決方案根據(jù)疾病類型不同設(shè)計不同的檢測方案22全基因組疾病單一疾病全外顯子組疾病一類或一個系統(tǒng)疾病一代測序或NGS

Sanger,QPCR,Panel單一疾病檢測Panel疾病組合或全Panel檢測檢測相關(guān)基因組合臨床意義明確結(jié)果解釋容易可以發(fā)現(xiàn)新突變、不能發(fā)現(xiàn)新基因NGS:hiseq2500可以檢測75-85%致病突變對整個外顯子組捕獲測序發(fā)現(xiàn)點突變和缺失重復(fù)可能發(fā)現(xiàn)臨床意義不明的突變，難以解釋發(fā)現(xiàn)新基因全外顯子組測序檢測NGS:hiseq2500/CG可對所有疾病檢測結(jié)果包括大量臨床意義不明突變，難以解釋科研為主，沒有用于臨床可以用于PGD、胎兒基因組等用途費用高，周期長全基因組重測序NGS:hiseq2500/CG擴增一個性狀或一個疾病的基因檢測點突變和缺失重復(fù)發(fā)現(xiàn)新突變、但不能發(fā)現(xiàn)新基因檢測需求檢測方法檢測平臺檢測優(yōu)勢及局限性全生命周期遺傳病診斷貫穿服務(wù)受精卵囊胚胎兒新生兒嬰幼兒兒童青少年中年老年P(guān)GD-單基因病無創(chuàng)單基因病……安馨可基因檢測耳聾基因檢測遺傳代謝病單基因糖尿病遺傳性心律失?！瓎位蛱悄虿∵z傳性心律失常老年神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病心血管疾病……矮小癥智力低下自閉癥性發(fā)育障礙遺傳性心律失常單基因糖尿病……孕前孕12孕600地貧……各系統(tǒng)單基因遺傳病基因檢測遺傳性腫瘤基因檢測基因檢測華大基因遺傳病輔助診斷流程受檢者醫(yī)院進行訪談醫(yī)生推薦進行基因檢測醫(yī)生指導(dǎo)知情同意收費樣本采集、運輸華大臨檢中心收樣檢測出具報告并發(fā)放遺傳咨詢?nèi)A大流程遺傳咨詢強大的遺傳咨詢專業(yè)的報告解讀大數(shù)據(jù)支持分析多平臺承接實驗臨床與科研完美結(jié)合樣本類型：外周血or基因組DNA

檢測周期：BGIpanel<35個工作日

全外顯子：50個工作日

臨床醫(yī)生負責接診病人分析各項檢測報告助理遺傳咨詢師協(xié)助（繪制家系圖，記錄報告，收集信息等）懂得常見遺傳疾病的遺傳咨詢審核報告遺傳咨詢師遺傳學(xué)診斷平臺-臨床檢測新技術(shù)方法的開發(fā)-科研碩博士生培養(yǎng)-人才儲備復(fù)雜遺傳Case的咨詢審核報告遺傳咨詢模式生產(chǎn)平臺（臨床檢測）技術(shù)支持（科研）華大學(xué)院（人才儲備）項目管理（進度）遺傳篩查陽性者；高齡孕婦；曾懷過有遺傳病的胎兒或生育過有遺傳病的孩子；父母之一是遺傳病患者；有反復(fù)發(fā)生的自發(fā)性流產(chǎn)或不孕不育病史的夫婦；父母是遺傳病基因攜帶者；夫婦之一有遺傳病家族史；近親婚配；外環(huán)境致畸物接觸史；腫瘤和遺傳因素明顯的常見病。遺傳咨詢指征強大的遺傳咨詢團隊擁有遺傳咨詢師9名，助理遺傳咨詢師5名。已處理遺傳咨詢600+起。月咨詢能力達100例。祁鳴教授，博士生導(dǎo)師華大醫(yī)學(xué)首席遺傳咨詢師美國匹茲堡大學(xué)分子生物學(xué)博士學(xué)位1999年獲美國臨床分子遺傳學(xué)和基因組學(xué)執(zhí)業(yè)資格浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院遺傳與基因組醫(yī)學(xué)中心任主任美國羅徹斯特大學(xué)病理與檢驗系兼職教授王一鳴教授，博士生導(dǎo)師華大醫(yī)學(xué)高年資醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)顧問中山大學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教研室教授英國倫敦大學(xué)醫(yī)學(xué)博士學(xué)位

獲職業(yè)醫(yī)師執(zhí)照，母嬰保健執(zhí)照

英國、美國人類遺傳學(xué)會會員領(lǐng)軍人物技術(shù)流程-實驗流程智力障礙產(chǎn)品檢測技術(shù)流程-信息分析(目標區(qū)域捕獲)技術(shù)流程-信息分析(Gaea)信息分析---GaeaGaea–aHadoop-basedPipelineforResequencingDataAnalysis1ReadsImport4ResultsExport2MappingFilteringQualityControlMapping3VariationDetection&AnnotationVariantDetectionQualityControlAnnotationRaw/CleanReads&ReportsMappedReads&ReportsAnnotatedVariations&ReportsGaea專業(yè)的解讀團隊40人的解讀團隊碩士學(xué)歷及以上22人，本科學(xué)歷18人專業(yè)涉及醫(yī)學(xué)\遺傳學(xué)\生物學(xué)所有解讀人員必需接受為期3-6個月的上崗培訓(xùn)，獲得報告解讀崗位上崗證后才能進行臨床樣本的報告解讀工作數(shù)據(jù)解讀流程顯性病頻率小于發(fā)病率，隱性病無純合記載CNV深度覆蓋度圖確認多個樣本重復(fù)出現(xiàn)CNV的過濾SNP+IndelHGMD數(shù)據(jù)庫DM標記文獻和支持證據(jù)匯總非DM標記頻率過濾（公眾數(shù)據(jù)庫0.05，本地數(shù)據(jù)庫0.02）MissenseSpliceFrameshiftNonsenseSplice±2是否有該類型的已知致病突變被報道±10bp以內(nèi)，新突變，對照人群無；功能預(yù)測>50%支持致病整理支持信息撰寫報告Q-PCR驗證公共數(shù)據(jù)庫頻率cnvmap文件區(qū)段內(nèi)同批次樣本拷貝數(shù)比對是否和主訴相關(guān)Reads圖核查是否滿足遺傳模式Sanger驗證有害性預(yù)測Panel頻率過濾注釋結(jié)果已知致病疑似致病可能有害數(shù)據(jù)庫支持分析正常人群遺傳多態(tài)性數(shù)據(jù)庫dbSNP頻率信息Hapmap頻率信息千人基因組計劃頻率信息1000+個正常人頻率信息Newlyreported遺傳性疾病突變數(shù)據(jù)庫BGI臨床陽性樣本突變數(shù)據(jù)庫技術(shù)流程-解讀規(guī)則(目標區(qū)域捕獲)定義數(shù)據(jù)庫、文獻無報道的突變已報道突變報道為致病突變報道未明報道良性突變類型missense,inframe,nonsense,frameshift,splicemissense,inframenonsense,frameshift,splice已知致病突變MAF小于發(fā)病率且滿足以下條件該突變>=2次被報道為有害突變，且沒有反對證據(jù)存在；或者，該突變至少1次被報道為有害，且有證據(jù)支持。多次報道顯示該基因的功能丟失（lossoffunction）突變是有害的，且沒有反對證據(jù)存在疑似致病突變MAF小于發(fā)病率且滿足以下條件符合基因疾病遺傳模式、家系共分離，且與患者表型相符，（蛋白預(yù)測有害）1次研究報道為有害突變，但沒有證據(jù)支持；意義未明變異MAF小于發(fā)病率且滿足以下條件未報道的突變無功能缺失型突變被報道為致病突變或與家族史矛盾有1例報道致病，但同時有1反對證據(jù)；或有多個報道致病，但同時又有多個反對證據(jù)。單次被報道為意義未明突變疑似良性突變?nèi)巳侯l率大于等于發(fā)病率且滿足以下條件單次報道為有害突變，但是多個證據(jù)反對其有害單次被報道為良性突變，但是沒有證據(jù)支持其為良性。良性多態(tài)MAF>0.05for顯性；或者＞0.1for隱性

多個證據(jù)反對有害多次被報道為良性，但是沒有證據(jù)支持良性；或者，單次報道為良性，且有證據(jù)支持良性遺傳病解讀平臺——VoyagerBGI大數(shù)據(jù)庫—讓遺傳病解讀更簡易372011年11月9日

華大基因與美國費城兒童醫(yī)院共建“華大基因-費城兒童醫(yī)院聯(lián)合基因組學(xué)中心”（BGI@CHOPJointGenomeCenter）致力于兒科疾病研究2011年11月13日華大基因與瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院成立“免疫遺傳學(xué)研究中心”（BG.ImmunogeneticsDivision）致力于免疫學(xué)與遺傳學(xué)研究華大基因：國際遺傳病研究合作2010年5月深圳華大基因研究院和四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院聯(lián)合發(fā)起了“中華千種單基因病研究計劃”2014年11月7-9日華大基因與國際罕見病研究聯(lián)盟定于中國?深圳召開“第二屆國際罕見病研究聯(lián)盟會議”IRDiRC國際遺傳病研究聯(lián)盟CanadaFORGEProjectChildren’sHospitalofEasternOntarioCanadaRaDiCALProjectMcGillUniversityUSACenterforMendelianGenomicsUni.ofWashingtonUSACenterforMendelianDisordersYaleUniversityUSABaylor-JohnsHopkinsCenterforMendelianGeneticsEuroFP7projectsforRareDiseases(27projects)EuropeancountriesUKDecipheringDevelopmentalDisordersProjectWTSIUK500WholeHumanGenomesforRDsResearchIlluminaandUni.ofOxfordChina1KMDsProjectBGIAustraliaRareDiseasesNationalPlanforAustralia(underdraft)

華大自閉癥基礎(chǔ)科研投入（AutismGenome10KProject）AutismSpeaks聯(lián)合啟動了10000份樣本測序計劃(2011年）

3000個患病家系（父母正常，其1-2個子女患自閉癥）10000個樣本(全基因組測序，30X)1.找到易感/致病基因，相關(guān)位點2.早期篩查，藥物開發(fā)發(fā)表了64篇單基因病相關(guān)論文，找到63個新基因臨床與科研完美結(jié)合持續(xù)升級2015-Q12015-Q22015-Q32015-Q42016-Q12016-Q2月份123456789101112123456全面性簡便性平臺隊伍發(fā)展趨勢：目標區(qū)域捕獲測序—外顯子組捕獲測序—全基因組測序可檢測的遺傳病總數(shù)將超過5000，一次測序可作多次分析篩查與診斷并重測序結(jié)果的解讀自動化，Voyager系統(tǒng)向合作伙伴開放唾液樣本采集方法的推廣互聯(lián)網(wǎng)渠道建設(shè)“國家基因庫”：存儲樣本、更新遺傳病數(shù)據(jù)庫“同并相聯(lián)”平臺面向遺傳病患者與醫(yī)生測序儀升級，推出CG平臺新儀器強大的研發(fā)團隊，5個研發(fā)組齊頭并進遺傳咨詢團隊達到60人的規(guī)模數(shù)據(jù)庫更新自動化檢測試劑盒開發(fā)、資質(zhì)申報與專利申請罕見病聯(lián)盟：聯(lián)合罕見病關(guān)愛組織發(fā)起各類公益活動BGISEQ-100sequencer測序成本飛速下降，基因測序應(yīng)用范圍越來越廣專家網(wǎng)絡(luò)——生育健康產(chǎn)學(xué)研聯(lián)盟華大基因：兒童生長發(fā)育系列身體發(fā)育方面新生兒基因檢測矮小癥基因檢測遺傳性骨病基因檢測遺傳性腎病基因檢測性發(fā)育不良基因檢測智力發(fā)育方面智力障礙基因檢測智力障礙染色體拷貝數(shù)變異檢測自閉癥譜系障礙染色體拷貝數(shù)編譯檢測智力發(fā)育相關(guān)產(chǎn)品圖譜NIFTYPGS遺傳代謝病基因檢測智力障礙Panel智力障礙染色體拷貝數(shù)變異檢測遺傳性耳聾篩查自閉癥譜系障礙染色體拷貝數(shù)變異檢測脆性X綜合征新生兒基因檢測PGD篩查診斷輔助生育遺傳咨詢兒童生長發(fā)育高端篩查遺傳咨詢遺傳咨詢產(chǎn)品：智力障礙基因檢測智力障礙(

IntellectualDisability,MentalRetardation)

Intellectualdisabilityisadisabilitycharacterizedbysignificantlimitationsinbothintellectualfunctioningandinadaptivebehavior,whichcoversmanyeverydaysocialandpracticalskills.Thisdisabilityoriginatesbeforetheageof18.

——美國智力與發(fā)展障礙協(xié)會AAIDD

IntellectualAdaptiveBehaviorOnsetofAge

IQ<70AdaptiveBehaviorslimitations>=2Before18IntellectualDisability智力障礙分類

clinicalphenotype

levelofIQ

classificationofIDIQ35–49IQ20–34IQ<20apparentorcomorbi-ditiesinadditiontointellectualdisabilityarereadilyevident.definedbyintellectualdisabilitybeingthesolediscernableclinicalfeaturesevereID

ProfoundIDSyndromicnon-syndromicmoderateIDIQ50–69mildID參考文獻1.vanBokhoven,H.,Geneticandepigeneticnetworksinintellectualdisabilities.AnnuRevGenet,2011.45:p.81-104.智力障礙發(fā)病率全球發(fā)病率智力障礙總的發(fā)病率估計在2%～3%輕度（50<IQ<70）:發(fā)病率1.5%左右中度到極重度（IQ<50）:發(fā)病率0.3-0.5%我國患病率我國兒童患病率1％～2％男孩為1.24％，女孩為1.16％，農(nóng)村為1.4%，城市為0.7%隨年齡的增長而增高，幼兒期最低（0.76％），學(xué)齡前期開始增高（1.10％），學(xué)齡期最高（小學(xué)期1.44％，初中期1.50％）。我國目前人口已超過13億，其中兒童約占1／3，按上述患病率推算，現(xiàn)階段全國智力障礙兒童至少已有400多萬Ref:1.Srour,M.andM.Shevell,Geneticsandtheinvestigationofdevelopmentaldelay/intellectualdisability.ArchDisChild,2014.99(4):p.386-9.

2.左啟華、雷負武等，全國0-14歲兒童智力障礙流行學(xué)調(diào)查—智力障礙的患病率中華醫(yī)學(xué)雜志1994智力障礙的診斷和干預(yù)疑似患者腦性癱瘓自閉癥嬰兒癡呆兒童精神分裂癥注意缺陷多動癥（ADHD）發(fā)育延遲特殊感官缺陷情感因素缺乏適應(yīng)行為評定發(fā)育評定智力測驗頭部檢查血液檢查遺傳代謝病染色體病其他檢查單基因遺傳病檢測手段可能的病因治療方法對癥治療訓(xùn)練和康復(fù)藥物治療心理治療外科治療適應(yīng)能力訓(xùn)練患者心理治療家屬心理輔導(dǎo)職業(yè)能力訓(xùn)練智力障礙診斷：亟需早期精確診斷年齡表現(xiàn)2個月不能微笑3個月不能眼隨物動、不能循聲轉(zhuǎn)頭4個月不能大聲笑、反應(yīng)遲鈍5個月不能發(fā)出交流的咿呀聲不能伸手抓物6~7個月不能翻身打滾，兩手傳遞玩具8個月不會拍手，不會注意大人的行為9個月不能扶著站立10~11個月不能用拇指、食指取東西12個月不會與人再見，不做任何交流性手勢16個月不能說出一個字2周歲不能說兩個字的詞語7周歲智力發(fā)育、社會適應(yīng)能力落后早期發(fā)現(xiàn)，早期診斷，查明原因，早期干預(yù)。難以作出精確診斷智力發(fā)育關(guān)鍵時期(0-7歲)智力障礙基因檢測結(jié)果準確可做早期確診針對性治療方案良好的干預(yù)效果1.遺傳學(xué)因素導(dǎo)致智力障礙大約25%~50%2.50%以上的重度智力障礙，由遺傳因素引起Ref:1.Srour,M.andM.Shevell,Geneticsandtheinvestigationofdevelopmentaldelay/intellectualdisability.ArchDisChild,2014.99(4):p.386-9.2.TzschachA,RopersHH,GeneticsofMentalRetardationDtschArztebl2007;104(20):A1400–5Alpha-ThalassemiaIntellectualDisabilitySyndromeRettsyndromegalactosemiaDown

syndromeKlinefeltersyndromeTurnersyndromeCri-Du-ChatSyndromeAngelmanSyndromePotocki-LupskiSyndrome智力障礙的病因荷蘭人類基因組研究院Veltman博士等人進行了深入研究發(fā)現(xiàn)，新發(fā)突變是智障的一個重要致病原因.(NEJM

2012年10年1日在線版)智力障礙基因檢測產(chǎn)品產(chǎn)品名稱檢測方法檢測內(nèi)容內(nèi)容描述檢測周期產(chǎn)品類型智力障礙基因檢測目標區(qū)域測序已知基因SNV、Indels、染色體水平CNV檢測514個基因（577多種與智力障礙相關(guān)疾病）例如

Joubert

綜合征，Kabuki綜合征,等疾病相關(guān)基因35工作日輔助臨床診斷類產(chǎn)品全基因組低覆蓋度測序染色體水平CNV檢測染色體水平100K以上CNV例如cri-du-chat綜合征,Jacobsen綜合征，等疾病相關(guān)CNV20工作日輔助診斷生育指導(dǎo)疑似智力障礙兒童、青少年有家族史或生育過患兒的備孕夫婦新生兒、兒童健康篩查檢測意義適用人群*DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders(DSM-5)[S].5thed.Washington,DC:APA,2013.定義：自閉癥譜系障礙（AutismSpectrumDisorder,ASD），是一類嚴重的神經(jīng)發(fā)育障礙，患者與他人存在社會交流障礙，表現(xiàn)出受限制的、重復(fù)刻板的興趣或行為。產(chǎn)品：自閉癥譜系障礙染色體缺失重復(fù)檢測廣泛性發(fā)育障礙Pervasivedevelopmentaldisorders(PDD)孤獨癥、自閉癥Autism自閉癥譜系障礙Autismspectrumdisorder(ASD)阿斯伯格綜合征Aspergersyndrome不能分類的廣泛性發(fā)育障礙Pervasivedevelopmentaldisordernototherwisespecified(PDD-NOS)Rett綜合征Rettsyndrome童年瓦解性障礙Childhooddisintegrativedisorder(CDD)美國疾控中心(CDC):

/ncbddd/autism/facts.htmlIntellectualdisability(智力障礙,BGIDx成熟產(chǎn)品)Seizuresandepilepsy(癲癇,BGIDx研發(fā)中)Tuberoussclerosis(結(jié)節(jié)性硬化,BGIDx成熟產(chǎn)品)FragileXsyndrome(脆性X綜合征,BGIDx成熟產(chǎn)品)Chromosome15q11-q13interstalduplicationChromosome15q11-q13deletions(i.e.AngelmansyndromeandPrader-Willisyndrome(BGIDx成熟產(chǎn)品)Rettsyndrome(Rett綜合征,BGIDx成熟產(chǎn)品)Smith-Lemli-OpitzSyndrome(BGIDx成熟產(chǎn)品)BGI已有產(chǎn)品自閉癥流行病學(xué)[1]美國疾控中心(CDC):

/ncbddd/autism/data.html[2]BlumbergSJ,BramlettMD,KoganMD,SchieveLA,JonesJR,LuMC.ChangesinPrevalenceofParent-reportedAutismSpectrumDisorderinSchool-agedU.S.Children:2007to2011-2012.NationalHealthStatisticsReports.March20,2013,65.2011調(diào)研廣州幼兒園兒童ASD患病率為1/133過去70年里報道自閉癥案例數(shù)家長報道(parent-reported)年齡6～17歲學(xué)齡孩童的ASD患病率高達2%（1/50）

---2013年美國疾病控制中心（CDC）自閉癥發(fā)病規(guī)律美國疾控中心(CDC):

/ncbddd/autism/data.html鄔方彥，周文浩，徐秀。兒童孤獨癥的流行病學(xué)。中國實用兒科雜志，2008年3月第23卷第3期。張文淵。自閉癥的病因、診斷及心理干預(yù)?！吨袊厥饨逃?003年第3期(總第39期)。Abrahams,B.S.and

GeschwindD.H.

NatRevGenet.

2008,9(5):341-355.Devlin,B.andS.W.Scherer.

Curr

Opin

GenetDev.2012,22(3):229-237.較早的研究發(fā)現(xiàn)，在自閉癥家庭中的復(fù)發(fā)率為8%～19%，而最近的研究表明復(fù)發(fā)率高達25%。注：正常人群中，自閉癥發(fā)病率約1%。自閉癥在在同卵雙胞胎中的發(fā)病一致性高達50%～90%，是異卵雙胞胎的數(shù)倍之多，其發(fā)病一致性為大約10%。自閉癥的男孩發(fā)病率(1/54)是女孩(1/252)的5倍，注：艾斯伯格綜合征男女比例為11:1。高齡父母生育自閉癥患兒的風(fēng)險要比一般家庭高。目前研究已發(fā)現(xiàn)了大量與自閉癥相關(guān)的罕見DNA變異或者結(jié)構(gòu)性變化，這些變異能解釋約25%的患者。自閉癥診斷標準國際：美國精神醫(yī)學(xué)協(xié)會的《精神異常診斷和統(tǒng)計手冊第4版修訂版》(DSM-IV,APA,2000)中國:《中國精神疾病分類方案與診斷標準》第3版修訂本，即CCMD-3心理量表測評方法兒童孤獨癥行為檢測量(ABC)兒童孤獨癥評估量表(CARS)孤獨癥診斷觀察量表(ADOS-G)孤獨癥診斷訪談量表(ADI-R)實驗室檢測(輔助診斷)電腦圖，MRI，代謝產(chǎn)物檢測，染色體檢測，分子遺傳學(xué)檢測王瑞珍,周西笛.兒童孤獨癥臨床研究進展.中國婦幼保健.2007年第22卷.行為與交流療法（提高技能和減少不良行為）應(yīng)用行為分析(ABA)1.言語行為2.關(guān)鍵能力訓(xùn)練促進情感和智力成長的干預(yù)

（地板時間）TEAACH人際關(guān)系同步性自閉癥干預(yù)與治療藥物（減輕癥狀）抗精神病藥物抗抑郁藥

（非處方用法）

中樞興奮藥(非處方用法)AParent’sGuidetoAutismSpectrumDisorder.NationalInstituteofMentalHealth./health/publications/a-parents-guide-to-autism-spectrum-disorder/index.shtml自閉癥譜系障礙遺傳因素染色體異?？截悢?shù)目變異單基因疾病環(huán)境因素飲食宮內(nèi)環(huán)境父母年齡用藥等等MilesaMilesJH,McCathrenRB,StichterJ,ShinawiM.AutismSpectrumDisorders,GeneReviews.BookshelfID:NBK1442.PMID:20301615./books/NBK1442/AParent’sGuidetoAutismSpectrumDisorder.NationalInstituteofMentalHealth./health/publications/a-parents-guide-to-autism-spectrum-disorder/index.shtml自閉癥病因：遺傳因素可解釋20%~25%~5%10%~20%

~5%自閉癥診斷現(xiàn)狀：亟需早期診斷由于2歲以前兒童的行為類型和發(fā)育尚未定型，決定性的診斷依據(jù)還不明確，這導(dǎo)致了2歲以前診斷出的自閉癥案例很少，也使得大部分孩子失去了及時的心理干預(yù)和治療，并且錯失了語言學(xué)習(xí)和智力發(fā)展的最佳時期。[1]美國疾控中心(CDC):

/ncbddd/autism/addm.html6個月模仿聲音，對自己名字有回應(yīng)，開始咿呀學(xué)語開始不用幫助坐立，喜歡與人玩尤其是父母12個月使用簡單肢體語言比如搖頭表示“不要”對說出的要求作出回應(yīng)，會說“爸爸”，“媽媽”18個月會說一些簡單詞語獨立行走，了解日常物體用處，會玩簡單游戲，展示東西2歲會說短句，樂于與其他小朋友相處，跟隨簡單指導(dǎo)3歲模仿成人，爬高，可以和人，玩偶，動物玩可以說出2到3句話段落，不用提示就會表達感覺4歲表現(xiàn)出與同伴合作性，講故事，愿意和大家玩勝過自己玩一只腳跳躍或站立持續(xù)2秒，簡單繪畫在美國，平均診斷年齡為[1]：自閉癥–4歲自閉癥譜系障礙–4歲5個月阿斯伯格綜合征–6歲3個月在中國：未知技術(shù)：全基因組低深度測序檢測100kb以上的CNV周期：20工作日輔助診斷：幫助醫(yī)生為疑似患兒查找病因，輔助臨床診斷。新生兒篩查：對于第一胎是自閉癥患兒的家庭，生育了第二胎之后強烈建議對新生兒做一次篩查。產(chǎn)品：自閉癥譜系障礙染色體拷貝數(shù)變異檢測產(chǎn)品名稱：自閉癥譜系障礙染色體拷貝數(shù)變異檢測產(chǎn)品編號：DX0598

矮小癥基因檢測產(chǎn)品檢測內(nèi)容：463個基因488種矮小癥（亞型）

矮小是兒科常見的臨床表征之一，相當部分矮小是病理性，精細分子診斷意義重大。單基因突變等遺傳因素是引起矮小癥的最重要的因素之一，