第六章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥講解

第六章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥甾體，讀作zāitǐ，是廣泛存在于自然界中的一類天然化學(xué)成分，包括植物甾醇、膽汁酸、甾體皂苷、甾體生物堿、蟾毒配基等。甾體化合物在結(jié)構(gòu)上有一共同點(diǎn)，即具有環(huán)戊烷多氫菲的基本骨架結(jié)構(gòu)，此外在環(huán)戊烷多氫菲母核上通常帶有兩個(gè)角甲基（C-10、C-13）和一個(gè)含有不同的碳原子數(shù)的側(cè)鏈或含氧基團(tuán)如羥基、羰基等（C-17）?！扮蕖弊中蜗蟮乇硎玖诉@類化合物的基本骨架。

非甾體類消炎藥（NSAIDS）是一類非類固醇激素類的能夠消除疼痛、腫脹、四肢僵直及炎癥的藥物。思考？？？為什么解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥在同一章里學(xué)習(xí)？解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥兩類藥的區(qū)別是什么？NSAIDs百年歷程挑戰(zhàn)非選擇性NSAIDs胃腸損傷的百年難題1?平均每月開(kāi)具100萬(wàn)份塞來(lái)昔布處方?平均每月有150,000余名患者開(kāi)始服用塞來(lái)昔布1960’-1998年2006年全球第一個(gè)選擇性COX-2抑制劑——塞來(lái)昔布獲FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市上百種NSAIDs類藥物紛紛面世，包括布洛芬、萘普生、萘丁美酮等消化道不良反應(yīng)成為困擾非選擇性NSAIDs臨床應(yīng)用的主要問(wèn)題?。?！世界第一個(gè)NSAIDs類藥物阿司匹林誕生塞來(lái)昔布獲SFDA批準(zhǔn)在中國(guó)上市成功克隆環(huán)氧酶COX-1的同工酶COX-2膜磷脂抑制甾體抗炎藥PGF2PGE2TXA2前列腺素合成酶血栓素合成酶(血小板)PGI2

前列環(huán)素合成酶(血管內(nèi)皮)

LT白三烯脂氧酶花生四烯酸磷脂酶A2非甾體抗炎藥抑制收縮支氣管白細(xì)胞趨化誘發(fā)炎癥參與過(guò)敏反應(yīng)抑制血小板凝集擴(kuò)張血管收縮支氣管收縮血管收縮子宮舒張支氣管擴(kuò)張血管收縮子宮誘發(fā)炎癥保護(hù)胃黏膜促進(jìn)血小板聚集收縮血管環(huán)氧合酶PGH2第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥前列腺素（prostaglandins，PGs）

前列腺素是一族含有一個(gè)五碳和兩條側(cè)連的二十碳不飽和脂肪酸，廣泛存在于人和哺乳動(dòng)物的各種重要組織和體液中。參與多種體內(nèi)功能的調(diào)節(jié)。1.合成和釋放的增多，導(dǎo)致體溫調(diào)定點(diǎn)的提高，體溫升高。2.PG具有一定的致痛作用，同時(shí)還具有顯著地提高痛覺(jué)神經(jīng)末梢對(duì)其它致痛物質(zhì)的敏感性。3.PG參與炎癥反應(yīng)，使血管擴(kuò)張，通透性增加，引起局部充血、水腫和疼痛。PGE2PGF2a痛覺(jué)增敏致痛疼痛體溫調(diào)節(jié)中樞發(fā)熱與炎癥介質(zhì)協(xié)同炎癥前列腺素

感染原和細(xì)菌內(nèi)毒素等外源性致熱源

機(jī)體內(nèi)熱原（細(xì)胞因子如：IL-1、IL-6、TNF等）中樞PG的合成增加解熱鎮(zhèn)痛藥

體溫調(diào)節(jié)中樞

體溫升高（發(fā)熱）（—）

解熱鎮(zhèn)痛藥的藥理作用、作用機(jī)制

1.解熱作用

特點(diǎn)：1.僅使高熱體溫降至正常,對(duì)正常體溫?zé)o影響。

2.僅影響散熱過(guò)程,不影響產(chǎn)熱過(guò)程。

3.解熱機(jī)制是抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞環(huán)氧酶(前列腺素合成酶)活性,從而抑制前列腺素(PG)的合成。2.鎮(zhèn)痛作用

組織損傷、炎癥或過(guò)敏化學(xué)物質(zhì)的生成和釋放

(-)

組織胺、緩激肽PG解熱鎮(zhèn)痛藥刺激痛覺(jué)增敏

感覺(jué)神經(jīng)末梢致痛疼痛特點(diǎn)：

1.為非麻醉性(非成癮性)鎮(zhèn)痛藥,無(wú)欣快感、耐受性、呼吸抑制。2.鎮(zhèn)痛強(qiáng)度弱于哌替啶,針對(duì)頭痛，牙痛等鈍痛有效，對(duì)外傷性的銳痛及內(nèi)臟平滑肌絞痛無(wú)效。3.鎮(zhèn)痛作用部位主要在外周。4.鎮(zhèn)痛機(jī)制是抑制局部PG合成,減輕PG致痛作用，且降低痛覺(jué)感覺(jué)器對(duì)緩激肽致痛作用的敏感性。3.抗炎作用

特點(diǎn)：1.NSAID可抑制體內(nèi)的環(huán)氧酶(COX)的活性，包括COX-1(結(jié)構(gòu)型)和COX-2(誘導(dǎo)型)兩種同工酶，使ＰG生成減少，炎癥反應(yīng)減弱；2.但COX-1(結(jié)構(gòu)型)為正常構(gòu)型,多分布于胃、腎、血管中，起到保護(hù)組織的作用；3.除苯胺類(對(duì)乙酰氨基酚)外，其他藥均有此作用，能抑制炎癥局部ＰG合成,能使炎癥的紅、腫、熱、痛反應(yīng)減輕或消退，緩解炎癥的紅腫熱痛。作用靶點(diǎn)環(huán)氧合酶

作用機(jī)理：–抑制環(huán)氧酶（環(huán)氧合酶,COX）活性而減少抑制Prostaglandine的生物合成

實(shí)驗(yàn)依據(jù)：–在體外有抑制Prostaglandine環(huán)氧酶的作用–解熱鎮(zhèn)痛作用與抑制環(huán)氧酶的活性相平行。

解熱鎮(zhèn)痛藥的作用機(jī)制熱源性刺激物抑制PGs的合成

嗎啡與阿司匹林鎮(zhèn)痛作用的比較藥物嗎啡

阿司匹林作用部位CNS外周機(jī)制激活阿片受體抑制PG合成銳痛有效無(wú)效鈍痛更佳有效效能強(qiáng)弱嗎啡與阿司匹林鎮(zhèn)痛作用的比較藥物嗎啡

阿司匹林欣快感有無(wú)依賴性強(qiáng)無(wú)呼吸抑制有無(wú)納洛酮對(duì)抗有效無(wú)效用途銳痛、絞痛鈍痛解熱鎮(zhèn)痛藥分類1水楊酸類2苯胺類3吡唑酮類阿司匹林對(duì)乙酰氨基酚安乃近結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定性鑒別反應(yīng)雜質(zhì)檢查藥效與臨床應(yīng)用不良反應(yīng)合成一、水楊酸類阿司匹林（Aspirin）化學(xué)名：2-乙酰氧基苯甲酸，又名乙酰水楊酸結(jié)構(gòu)理化性質(zhì)1.酸性，與堿成鹽2.水解及產(chǎn)物變化3.鑒別反應(yīng)水楊酸2.水解及產(chǎn)物變化本品在干燥空氣中較穩(wěn)定，遇濕氣即緩緩水解生成水楊酸和乙酸，遇堿和加熱水解更快。故本品應(yīng)置于密閉容器中于干燥處貯存。★臨床上制成固體制劑2.水解及產(chǎn)物變化SalicylicAcid較易氧化–酚羥基被氧化成醌型有色物質(zhì)–空氣中可漸變?yōu)榈S，紅棕甚至深棕色–水溶液變化更快

堿、光線、升高溫度及微量銅、鐵等離子可促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行。阿司匹林水溶液加熱放冷后，與三氯化鐵反應(yīng)，呈紫堇色。紫堇色注意：阿司匹林本身不與三氯化鐵反應(yīng)，因?yàn)闊o(wú)酚羥基！3.鑒別反應(yīng)-1Aspirin的碳酸鈉溶液加熱放冷后，與稀硫酸反應(yīng)

–析出白色沉淀，并發(fā)出醋酸臭氣。3.鑒別反應(yīng)-2阿司匹林合成以水楊酸為原料，在硫酸催化下用醋酐乙酰化制得。阿司匹林中的雜質(zhì)檢查乙酰水楊酸酐2水楊酸31其他雜質(zhì)3水楊酸來(lái)源

未反應(yīng)的原料產(chǎn)品儲(chǔ)存水解產(chǎn)生檢查方法

用鐵鹽產(chǎn)生紫堇色

中國(guó)藥典規(guī)定檢查水楊酸雜質(zhì),一般用硫酸鐵。31乙酰水楊酸酐阿司匹林合成中可能產(chǎn)生過(guò)敏性雜質(zhì)乙酰水楊酸酐,含量不超過(guò)0.003%（W/W）時(shí)，則無(wú)影響。2

合成阿司匹林原料水楊酸中可能會(huì)帶入脫羧產(chǎn)物苯酚及水楊酸苯酯,在反應(yīng)過(guò)程中可能生成不溶于碳酸鈉的乙酸苯酯,水楊酸苯酯和乙酰水楊酰苯酯,按照藥典規(guī)定還應(yīng)檢查碳酸鈉中的不溶物。其它雜質(zhì)檢查3藥理作用與臨床應(yīng)用有較強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛作用，常與其他解熱藥配成復(fù)方APC，（阿司匹林＋咖啡因＋非那西?。┡R床用于治療頭痛、牙痛、肌肉痛、N痛、痛經(jīng)及感冒發(fā)熱等。解熱、鎮(zhèn)痛11、作用較強(qiáng)，>解熱鎮(zhèn)痛劑量1-2倍，最好用至最大耐受量（po,3-4g/d）。2、急性風(fēng)濕熱服用后24-48h內(nèi)退熱，緩解關(guān)節(jié)紅腫及劇痛，血沉減慢。急性風(fēng)濕熱鑒別診斷。3、風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎首選藥。4、藥量接近輕度中毒，應(yīng)監(jiān)測(cè)病人的血藥濃度?？寡祝癸L(fēng)濕2膜磷脂花生四烯酸環(huán)內(nèi)過(guò)氧化物PGI2擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集，抗凝PGF2收縮血管收縮支氣管PGE2誘發(fā)炎癥發(fā)熱致痛擴(kuò)張血管保護(hù)粘膜TXA2收縮血管血小板聚集促凝PLA2環(huán)氧酶

PGI2合成酶（血管內(nèi)皮）

TXA2合成酶（血小板）(一)小劑量５０－１５０mg/日Aspirin抗血栓(一)

大劑量＞600mg/日Aspirin血栓形成PGI2呈動(dòng)態(tài)平衡TXA2抗血栓3

超過(guò)

200

個(gè)大規(guī)模隨機(jī)臨床對(duì)照研究參與人數(shù)超過(guò)

200000

人安全性可靠：經(jīng)過(guò)

110

年臨床應(yīng)用驗(yàn)證世界各國(guó)指南一致推薦阿司匹林用于血管事件預(yù)防美國(guó)新聞周刊80年代封面新聞：阿司匹林，神奇的藥物全世界各國(guó)指南均推薦阿司匹林

用于預(yù)防心腦血管事件歐洲心臟病協(xié)會(huì)美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)美國(guó)醫(yī)師學(xué)會(huì)歐洲動(dòng)脈粥樣硬化協(xié)會(huì)美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)中華醫(yī)學(xué)會(huì)美國(guó)心臟協(xié)會(huì)歐洲高血壓協(xié)會(huì)2025/2/4確切的療效AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ,2002,324:71-86阿司匹林使嚴(yán)重血管事件風(fēng)險(xiǎn)下降約1/4阿司匹林使非致死性心肌梗塞風(fēng)險(xiǎn)下降約1/3阿司匹林使非致死性卒中風(fēng)險(xiǎn)下降約1/4阿司匹林使血管性死亡風(fēng)險(xiǎn)下降約1/62025/2/4推動(dòng)阿司匹林廣泛使用，從我做起“一天一片阿司匹林，可以提高美國(guó)人民的素質(zhì)……”1985年美國(guó)衛(wèi)生部部長(zhǎng)瑪格麗特.赫克勒“我做到了，你呢？”2025/2/4長(zhǎng)期并規(guī)律性服用降低結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)。兒科用于皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合癥的治療。

驅(qū)除膽道蛔蟲(chóng)。

其他42025/2/41、胃腸道反應(yīng)：上腹部不適，惡心、嘔吐及厭食

抗風(fēng)濕治療：易誘發(fā)胃潰瘍、胃出血或加重潰瘍發(fā)作。

抑制胃粘膜PGs合成：（內(nèi)源性PGs具有保護(hù)胃粘膜的作用）應(yīng)餐后服用，同服抗酸藥；腸溶阿司匹林片；合用米索前列醇不良反應(yīng)－游離羧基存在－將阿司匹林制成前藥（成鹽、酰胺或酯）賴氨匹林與氫氧化鋁成鹽形成阿司匹林鋁（AluminumAcetylSalicylate），在胃中幾乎不分解，進(jìn)入小腸才分解成兩分子的乙酰水楊酸，故對(duì)胃刺激性小。阿司匹林鋁鹽與堿性賴氨酸成鹽制得賴氨匹林（LysineAcetylsalicylate），其水溶性增加，可供注射用，避免了胃腸道反應(yīng)。成鹽修飾貝諾酯又名撲炎痛，苯樂(lè)來(lái)，是采用前藥原理和拼合原理而得，對(duì)胃腸道刺激性較小，用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及其它發(fā)熱所引起的疼痛，特別適合于老人和兒童。雙水楊酸酯（Salsalate）口服后在胃中不分解，在腸道堿性條件下則逐漸分解成兩分子水楊酸，因而對(duì)胃腸道的副反應(yīng)小。雙水楊酸酯成鹽修飾2025/2/42、凝血障礙①一般劑量抑制血小板聚集；②長(zhǎng)期抑制凝血酶原生成；出血時(shí)間和凝血時(shí)間延長(zhǎng)，易引起出血。維生素K可以預(yù)防。③肝功能不全、凝血酶原合成功能低者慎用，手術(shù)前一周停用。2025/2/43.水楊酸反應(yīng)阿司匹林劑量過(guò)大（5g/日）或敏感者

頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視力及聽(tīng)力減退，嚴(yán)重者出現(xiàn)高熱、精神錯(cuò)亂甚至昏迷、驚厥。

措施：及時(shí)停藥，加服或靜脈滴注碳酸氫鈉，堿化尿液加速排泄。

2025/2/44、過(guò)敏反應(yīng)偶見(jiàn)皮疹、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫和過(guò)敏性休克。阿司匹林哮喘

哮喘者用阿司匹林或其他NSAIDs后誘發(fā)的哮喘，稱‘阿司匹林哮喘’。藥物抑制COX

，使PGs合成受阻，脂氧酶途徑生成的白三烯增加，引起支氣管痙攣，誘發(fā)哮喘。膜磷脂花生四烯酸環(huán)內(nèi)過(guò)氧化物PGI2擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集PGF2收縮血管收縮支氣管PGE2誘發(fā)炎癥發(fā)熱致痛擴(kuò)張血管擴(kuò)張支氣管TXA2收縮血管血小板聚集PLA2環(huán)氧酶

PGI2合成酶（血管內(nèi)皮）

TXA2合成酶（血小板）(+)脂氧酶合成白三烯等脂氧酶代謝產(chǎn)物增多,收縮支氣管,誘發(fā)阿司匹林哮喘.Aspirin

水楊酸的陰離子結(jié)構(gòu)是活性必須的羧基與羥基的位置必須是鄰位水楊酸類構(gòu)效關(guān)系可以是酸,酯或鹽如果酸性降低，雖保持其鎮(zhèn)痛作用，但抗炎活性減少。置換羧基成酚羥基可以影響療效和毒性。01020304泰諾成分撲熱息痛解熱鎮(zhèn)痛鹽酸偽麻黃堿減充血?jiǎng)滗逅嵊颐郎撤渔?zhèn)咳馬來(lái)酸氯苯那敏緩解過(guò)敏前藥拼合原理前藥是指一些在體外活性較小或者無(wú)活性的化合物，在體內(nèi)進(jìn)過(guò)酶的催化或者非酶作用，釋放出活性物質(zhì)從而發(fā)揮其藥理作用的化合物，其常常指講活性藥物（原藥）與麼中無(wú)毒性化合物以共價(jià)鍵相連接而生成的新化學(xué)實(shí)體。把兩個(gè)具有生物活性的化合物利用共價(jià)鍵連接起來(lái),待進(jìn)入體內(nèi)后再緩慢水解成原來(lái)的兩個(gè)化合物,以協(xié)同加強(qiáng)藥效,降低毒副作用。重要概念苯胺類1886年發(fā)現(xiàn)乙酰苯胺，具很強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛作用，稱退熱冰并在臨床上使用。但其毒性太大，可導(dǎo)致出現(xiàn)高鐵血紅蛋白和黃疸。1887年合成非那西汀，對(duì)頭痛、發(fā)熱、風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等效果顯著，曾廣泛用于臨床。上世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)非那西汀有腎毒性、致癌、視網(wǎng)膜毒性，被各國(guó)陸續(xù)廢棄使用。1893年對(duì)乙酰氨基酚上市。有良好的解熱鎮(zhèn)痛作用，毒性低。發(fā)展非那西汀對(duì)氨基苯乙醚對(duì)乙酰氨基酚毒性代謝物→與谷光甘肽結(jié)合結(jié)合物肝臟毒性、腎臟損害、高鐵血紅蛋白癥腎臟排泄去乙?；危?0%～90%去乙基）5%羥化二、苯胺類對(duì)乙酰胺基酚（撲熱息痛）化學(xué)名：N-（4-羥基苯基）乙酰胺理化性質(zhì)穩(wěn)定性12水解性3鑒別反應(yīng)1理化性質(zhì)穩(wěn)定性12水解性3鑒別反應(yīng)■本品在空氣中穩(wěn)定■水溶液中的穩(wěn)定性與溶液的pH值有關(guān)，水溶液在pH=6時(shí)最為穩(wěn)定。1理化性質(zhì)穩(wěn)定性12水解性3鑒別反應(yīng)■在酸性及堿性條件下水解為對(duì)氨基苯酚，可進(jìn)一步發(fā)生氧化降解，生成醌亞胺類化合物。故制劑及保存要注意。1理化性質(zhì)穩(wěn)定性12水解性3鑒別反應(yīng)■對(duì)乙酰氨基酚水解后能產(chǎn)生芳伯胺基,可以發(fā)生重氮化-偶合反應(yīng),顯紅色