慢性移植物抗宿主病診斷與治療中國專家共識(2021年版)

慢性移植物抗宿主病診斷與治療中國專家共識（2021年版）天津中研附院Dr.HAN背景慢性移植物抗宿主?。╟GVHD）指異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）后，受者在重建供者免疫的過程中，來源于供者的淋巴細(xì)胞攻擊受者臟器產(chǎn)生的臨床病理綜合征（包括經(jīng)典型cGVHD和重疊綜合征），是移植后主要并發(fā)癥之一，發(fā)生率為30％～70％。cGVHD發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，個體差異大，病程遷延持久，如不規(guī)范診治，輕則影響患者生活質(zhì)量，重則影響遠(yuǎn)期生存。概述cGVHD的發(fā)生機(jī)制和診斷評估cGVHD的發(fā)生分為三個階段：組織損傷引起的早期炎癥（第一階段），慢性炎癥引起的胸腺損傷及B細(xì)胞和T細(xì)胞免疫失調(diào)（第二階段），最終導(dǎo)致組織纖維化（第三階段）。應(yīng)注意的是，cGVHD的三個階段通常是連續(xù)性事件，但是第一階段的患者也可以同時進(jìn)入第二和第三階段，三個階段可共同致病。cGVHD的發(fā)生機(jī)制cGVHD的診斷主要依靠臨床征象，類似于自身免疫性疾病，可累及全身任何一個或多個器官，最常累及的是皮膚、毛發(fā)、指甲、口腔、肝臟、眼睛、胃腸道、生殖器、關(guān)節(jié)筋膜或骨關(guān)節(jié)等。cGVHD的診斷美國國家衛(wèi)生研究院（NIH）共識將cGVHD的臨床征象分為診斷性和區(qū)分性兩種。診斷性征象包括：皮膚異色病/皮膚扁平苔蘚樣變/皮膚硬化樣變/皮膚硬化性苔蘚樣變、口腔扁平苔蘚樣變、生殖器扁平苔蘚樣變/硬化性苔蘚樣變（女性陰道瘢痕或陰蒂/陰唇潰瘍、男性包莖或尿道疤痕/狹窄）、食管網(wǎng)格/食管中上三分之一狹窄、閉塞性細(xì)支氣管炎（BOS）/肺活檢診斷、筋膜炎/繼發(fā)于筋膜炎或硬化的關(guān)節(jié)僵硬和攣縮；區(qū)分性征象指只見于cGVHD而不見于急性移植物抗宿主?。╝GVHD）的臨床表現(xiàn)，包括皮膚色素脫失/丘疹鱗狀變、指甲萎縮/甲床分離/對稱性脫落、新出現(xiàn)的斑禿/脫發(fā)、口腔干燥/黏液腺囊腫/黏膜萎縮/潰瘍/假膜、眼結(jié)膜新發(fā)干燥/沙礫感/疼痛感/瘢痕性結(jié)膜炎/干眼癥/點(diǎn)狀角膜病、生殖道糜爛/龜裂/潰瘍、經(jīng)影像學(xué)診斷的空氣潴留/支氣管擴(kuò)張、肌炎/多發(fā)性肌炎。allo-HSCT后患者出現(xiàn)至少1項cGVHD的診斷性征象，或至少1項cGVHD的區(qū)分性征象伴有同一或其他器官支持cGVHD的輔助檢查（組織病理、實驗室檢查及肺功能實驗等）陽性，可診斷為cGVHD。cGVHD的診斷①cGVHD臨床表現(xiàn)本身錯綜復(fù)雜，可能并發(fā)感染、藥物不良反應(yīng)和其他疾病，應(yīng)仔細(xì)鑒別，必要時?？茣\或多學(xué)科（MDT）綜合診治；②cGVHD早期征象不典型，應(yīng)定期隨訪和密切觀察。一旦出現(xiàn)晨僵、皮膚感覺異常、肌肉酸痛、不明原因低熱、乏力或活動后喘息、不明原因消瘦、眼澀、口干、味覺異常、肝腎功能異常、感覺或運(yùn)動輕度障礙、大便性狀改變及生殖系統(tǒng)異常變化等征象均需高度重視，同時進(jìn)行無創(chuàng)性篩查；③活檢可以在難以明確診斷和安全的前提下安排；④診斷指標(biāo)并不等同于評價嚴(yán)重性和治療反應(yīng)的指標(biāo)。診斷注意要點(diǎn)慢性移植物抗宿主?。╟GVHD）的臨床征象（1）cGVHD嚴(yán)重程度分級根據(jù)八大受累器官（皮膚、口腔、眼、胃腸道、肝臟、肺部、關(guān)節(jié)和筋膜、生殖器）的嚴(yán)重程度進(jìn)行劃分：0分指無癥狀；1分指沒有嚴(yán)重的功能受損，對日?；顒記]有影響；2分指對日?；顒佑忻黠@影響但無殘疾；3分指對日常活動有嚴(yán)重影響伴有嚴(yán)重殘疾。綜合各項積分將cGVHD分為輕、中、重三類，反映疾病的嚴(yán)重程度。輕度包括：1～2個器官最高1分的患者（肺臟除外）；中度為至少1個器官2～3分或多個器官1分，肺臟為1分直接歸為中度；重度：至少1個器官3分以上，肺為2分時也歸為重度cGVHD的臨床評估慢性移植物抗宿主?。╟GVHD）的分級評分系統(tǒng)慢性移植物抗宿主?。╟GVHD）預(yù)后危險評分系統(tǒng)根據(jù)得分將危險度分四組（RiskGroup）：RG1（0～3分），RG2（4～6分），RG3（7～9分），RG4（≥10分）。得分越高，預(yù)后越差。生物標(biāo)志物也可用于cGVHD的診斷、預(yù)后判斷以及療效評估。參與cGVHD發(fā)生發(fā)展的生物標(biāo)志物包括白細(xì)胞介素（IL）、腫瘤壞死因子（TNF）、干擾素（IFN）、趨化因子家族（CXC）等。另外，ST2、sBAFF、TNF-α表達(dá)水平增高，IFN-γ、轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）、IL-15表達(dá)水平降低等均有報道。生物標(biāo)志物的檢測受感染、免疫抑制劑、標(biāo)本采集時間、移植預(yù)處理、供者來源、疾病狀態(tài)等多因素影響，有待進(jìn)一步探索。cGVHD的預(yù)后危險分級cGVHD的預(yù)防移植物來源是影響GVHD發(fā)生的重要因素。外周血干細(xì)胞成為主要移植物來源，外周血中含有較多成熟的供者T細(xì)胞，在減少復(fù)發(fā)風(fēng)險的同時也增加了GVHD發(fā)生率。單倍型供者、無關(guān)供者較同胞全相合供者更易引起GVHD；而臍血造血干細(xì)胞移植的GVHD較輕。在選取移植物來源時，應(yīng)充分評估患者的疾病狀態(tài)、HLA相合情況來選擇合適的供者。移植物來源選擇1.鈣調(diào)磷酸酶抑制劑+甲氨蝶呤+霉酚酸酯/西羅莫司（CNI+MTX+MMF/SRL）：這一組合是allo-HSCT的常用免疫抑制方案。環(huán)孢素A（CsA）/他克莫司（FK506）應(yīng)用3～6個月，CsA藥物濃度控制在150～300μg/L，他克莫司藥物濃度控制在5～15μg/L。CNI在應(yīng)用過程中應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)測肝腎功能，避免肝腎毒性發(fā)生；MTX于+1d15mg/m2，+3d、+6d10mg/m2應(yīng)用；如果是非血緣HLA全相合移植或單倍型移植，在+11d需要增加1劑MTX；MMF應(yīng)用1～3個月，1.0g/d（分2次給藥）。西羅莫司作為MTX/MMF的替代用藥，一般從移植前3d開始用藥，持續(xù)用藥3～6個月，維持血藥濃度5～15μg/L。應(yīng)用西羅莫司后，cGVHD發(fā)生率有不同水平下降，但重度cGVHD發(fā)生率與傳統(tǒng)預(yù)防方案無差別。免疫抑制藥物2.抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）：去除移植物中T細(xì)胞是預(yù)防和控制GVHD最直接的手段。目前，我國單倍型移植、非血緣供者移植及部分HLA全相合同胞供者移植中，主要采用ATG進(jìn)行T細(xì)胞體內(nèi)去除。兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白用量為1.5～2.5mg/kg，-5d～-2d使用；抗人T細(xì)胞兔免疫球蛋白用量一般增加1倍；也有移植中心使用抗人T細(xì)胞豬免疫球蛋白，劑量為25～30mg·kg-1·d-1，-5d～-2d。ATG的應(yīng)用能顯著降低GVHD發(fā)生率，改善患者生存，但隨著ATG用量的增加，感染和復(fù)發(fā)相關(guān)死亡率顯著增加。對于供受者年齡均＞40歲的同胞全相合造血干細(xì)胞移植，可給予總量4.5mg/kg，-3d～-1d應(yīng)用，有助于降低cGVHD發(fā)生率。免疫抑制藥物3.移植后環(huán)磷酰胺（PT/CY）：對于HLA全相合移植患者，單獨(dú)應(yīng)用PT/CY預(yù)防方案（+3d、+4d靜脈輸注環(huán)磷酰胺50mg/kg）而不使用MTX/CNI常規(guī)預(yù)防方案，cGVHD發(fā)生率僅為7％。對于外周血造血干細(xì)胞移植患者，PT/CY預(yù)防cGVHD的效果也十分顯著，發(fā)生率控制在20％以下。對于HLA不全相合造血干細(xì)胞移植，可在PT/CY的基礎(chǔ)上加用CsA、他克莫司、西羅莫司、ATG等藥物，提高GVHD的預(yù)防效果。PT/CY的主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，可引起白細(xì)胞下降，此外可出現(xiàn)膀胱刺激癥、血尿、蛋白尿、肝功能損害、胃腸反應(yīng)等。免疫抑制藥物MSC是一群具有自我更新和多系分化的多功能細(xì)胞，獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)作用使其在移植免疫方面有廣泛應(yīng)用前景。MSC防治cGVHD的機(jī)制尚待明確。MSC可通過促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）增殖活化，調(diào)控Th1/Th2比例發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用；也可通過上調(diào)CD27+記憶B細(xì)胞數(shù)量、降低血清B細(xì)胞激活因子（BAFF）水平和促進(jìn)B細(xì)胞表面BAFF受體表達(dá)而誘導(dǎo)免疫耐受。經(jīng)MSC治療的aGVHD患者后期cGVHD發(fā)生率降低。MSC輸注的最佳劑量、最佳時間、最佳療程仍需臨床探索。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）cGVHD的治療原則與一線治療根據(jù)NIH的臨床評估結(jié)果：輕度患者可觀察或進(jìn)行局部治療，≥3個以上器官受累或單個器官受累2分以上（中、重度）患者應(yīng)考慮進(jìn)行全身治療。cGVHD的治療原則和診治流程糖皮質(zhì)激素聯(lián)合或不聯(lián)合CNI是cGVHD一線治療標(biāo)準(zhǔn)方案：如潑尼松±CsA/他克莫司。以潑尼松為例，劑量一般為1mg·kg-1·d-1，單次服用；CsA（3～5mg·kg-1·d-1分2次口服,血藥濃度150～200ng/ml）或他克莫司（0.1～0.3mg·kg-1·d-1分兩次口服，0.01～0.05mg/kg持續(xù)靜脈滴注，血藥濃度5～15ng/ml）一線治療的有效率約為50％。如果一線治療有效，cGVHD癥狀得到有效控制，糖皮質(zhì)激素應(yīng)逐漸減量。糖皮質(zhì)激素如何減量至今無統(tǒng)一方案，但需把握一個原則：緩慢減量、足夠療程，盡量使用足以控制GVHD癥狀的劑量。參考PaulJMartin教授等采用每2周梯度遞減上一劑量的20％～30％，具體遵照隔日減量法，如先減偶數(shù)天的服藥劑量；糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CsA等CNI治療中，建議首先減糖皮質(zhì)激素，其他免疫抑制劑每2～4周減量1次，3～9個月時間減停1種，免疫抑制劑治療的中位時間應(yīng)足夠長，建議1～3年。cGVHD的一線治療cGVHD的二線治療①既往累及的器官損傷加重；②出現(xiàn)新的器官受累；③正規(guī)用藥1個月癥狀體征沒有改善（如果單用糖皮質(zhì)激素治療，初始治療2周有進(jìn)展，6～8周無改善，考慮糖皮質(zhì)激素耐藥）；④2個月時，潑尼松不能減量到1.0mg·kg-1·d-1以下。符合上述情況可以啟動二線治療，但需要強(qiáng)調(diào)的是更換二線治療藥物后需要給予足夠的觀察期，這與aGVHD不同，不要急于短時間換藥，一般需觀察8～12周，除非4周內(nèi)病情明顯進(jìn)展才能考慮再次更換其他二線藥物。二線治療MTX常用于allo-HSCT后GVHD的預(yù)防和aGVHD治療，具有安全、有效的優(yōu)點(diǎn)。應(yīng)用小劑量MTX方案作為cGVHD的一線治療和難治性cGVHD的挽救治療，用量5～10mg/m2第1、3（或4）、8天給藥，此后每周1次，直至GVHD癥狀緩解或不良反應(yīng)不能耐受；如果患者白細(xì)胞計數(shù)低于2×109/L、血小板計數(shù)低于50×109/L，可減至5mg/m2。MTX治療cGVHD的總緩解率為83％～94.7％，局限型和皮膚型cGVHD緩解率最高，不良反應(yīng)可接受。此MTX方案已列為糖皮質(zhì)激素耐藥或不耐受cGVHD重要的挽救治療方案（5～10mg/m2，靜脈給藥，每周1次）。MTX蘆可替尼通過抑制JAK1/2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，減少供者效應(yīng)T細(xì)胞增殖、抑制針對同種異型抗原的促炎性細(xì)胞因子生成、介導(dǎo)抗原呈遞細(xì)胞功能損傷，發(fā)揮治療cGVHD作用。蘆可替尼治療糖皮質(zhì)激素耐藥cGVHD的前瞻、對照、Ⅲ期臨床研究顯示，治療總有效率為49.7％，起效時間比較短，推薦劑量10mg每日2次。部分單位嘗試采用2.5～5mg每日2次，也取得較好療效。如果長時間使用，要注意感染的發(fā)生，特別是病毒（如巨細(xì)胞病毒）再激活的問題。貧血、血小板減少也是蘆可替尼較常見的不良反應(yīng)，發(fā)生率為21％～29％。蘆可替尼（Ruxolitinib）伊布替尼是一種布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，主要通過抑制BTK信號通路抑制B和T淋巴細(xì)胞增殖、活化。B細(xì)胞在cGVHD發(fā)病中占有重要地位，伊布替尼已作為一線或多線系統(tǒng)治療失敗cGVHD的治療選擇，推薦劑量420mg/d，治療總緩解率為67％。與糖皮質(zhì)激素合用，可顯著減少糖皮質(zhì)激素用量，延長緩解時間。伊布替尼（Ibrutinib）西羅莫司是哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑，通過與FKBP12蛋白結(jié)合發(fā)揮免疫抑制作用，最先用于實體器官移植后排斥預(yù)防及自身免疫性疾病，后被用于難治性cGVHD的治療。具體用法：2mg/d口服（首劑加倍）。體重小于40kg者劑量為1mg·m-2·d-1。有效治療濃度為5～15μg/L，維持治療3～6個月或cGVHD癥狀明顯緩解后減量停藥。西羅莫司與CNI聯(lián)用具有協(xié)同作用并降低腎毒性，1年總反應(yīng)率（ORR）達(dá)59.3％，比較適合cGVHD長時間使用。但濃度監(jiān)測非常重要，和不良反應(yīng)直接相關(guān)（口腔黏膜潰瘍、高脂血癥和骨髓毒性等）。除發(fā)揮免疫抑制作用外，西羅莫司尚具有抗纖維化、抗腫瘤及抗病毒活性（可用于預(yù)防巨細(xì)胞病毒、EB病毒感染）。西羅莫司由于B細(xì)胞在cGVHD發(fā)病過程中起重要作用，故利妥昔單抗可能對治療cGVHD有一定療效。臨床研究顯示其治療難治性cGVHD的療效約為65％，對合并血小板減少癥、硬皮病、皮膚病變、風(fēng)濕性疾病的cGVHD患者療效更佳，用量375mg/m2每周1次，連用4周。利妥昔單抗聯(lián)合MMF、他克莫司或西羅莫司三聯(lián)療法，總緩解率達(dá)88％，2年存活率為82％，為替代糖皮質(zhì)激素、減少不良反應(yīng)、降低cGVHD治療相關(guān)病死率開啟新的治療思路。利妥昔單抗（Rituximab）伊馬替尼可強(qiáng)效、持久阻斷TGF-β和血小板源性生長因子受體（PDGF-R）通路，發(fā)揮抗纖維化和抗炎癥作用，伊馬替尼還可調(diào)節(jié)T細(xì)胞、B細(xì)胞而起到免疫抑制作用。因此，伊馬替尼可應(yīng)用于合并纖維化cGVHD患者的治療。起始劑量為100mg/d，根據(jù)療效和不良反應(yīng)發(fā)生情況調(diào)整劑量，最大劑量400mg/d；也可直接給予300mg/d，后續(xù)調(diào)整藥量。治療總緩解率為36％～79％，合并肝臟、肺、皮膚病變患者可獲得更好的療效。伊馬替尼的常見不良反應(yīng)包括白細(xì)胞減少、血小板減少、水腫和皮疹，停藥并對癥處理可改善。伊馬替尼（Imatinib）MSC治療難治性cGVHD的推薦劑量為1×106/kg每2周1次，共2～4次，緩解率達(dá)57.1％～73.7％，口腔黏膜、胃腸道、肝臟和皮膚病變療效最佳。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）Treg細(xì)胞功能缺失是cGVHD的重要特征，IL-2是促進(jìn)Treg細(xì)胞增殖、遷移和發(fā)揮生物學(xué)功能的重要細(xì)胞因子。我國已將小劑量IL-2作為糖皮質(zhì)激素抵抗型cGVHD患者的二線治療選擇，推薦用量1×106IU·m-2·d-1，療程8～12周，治療4周后起效，有效率為52％～61％，常見不良反應(yīng)包括發(fā)熱、乏力和骨關(guān)節(jié)疼痛，均為Ⅰ～Ⅱ級。小劑量IL-2MMF主要與CsA、MTX、ATG聯(lián)用以預(yù)防GVHD，也應(yīng)用于難治性cGVHD的挽救治療，總緩解率為69％～72％，不良反應(yīng)可接受。目前尚無充分臨床證據(jù)顯示MMF在cGVHD的一線三聯(lián)療法（糖皮質(zhì)激素+CNI+MMF）中發(fā)揮顯著作用，但當(dāng)糖皮質(zhì)激素或CsA減量時適當(dāng)增加MMF劑量，可減少cGVHD復(fù)發(fā)。MMF硫唑嘌呤一般與潑尼松聯(lián)合用于治療cGVHD。聯(lián)合應(yīng)用硫唑嘌呤可降低糖皮質(zhì)激素治療的失敗率，近一半患者不會出現(xiàn)cGVHD復(fù)發(fā)，但硫唑嘌呤與潑尼松聯(lián)合應(yīng)用可能引起間質(zhì)性肺炎和嚴(yán)重全血細(xì)胞減少，需要引起臨床重視。目前尚無硫唑嘌