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ACS治療:當(dāng)實(shí)踐與循證交匯如何解讀循證醫(yī)學(xué)研究

李勇復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院心臟科上海2000401ACS治療_當(dāng)實(shí)踐與循證交匯傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)/經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)的治療模式治療選擇預(yù)防發(fā)病或致死性事件(如:死亡,心梗,中風(fēng))治療生化指標(biāo)(如:血脂,血糖,血壓)治療癥狀(如:疼痛,發(fā)熱)2ACS治療_當(dāng)實(shí)踐與循證交匯循證醫(yī)學(xué)的定義循證醫(yī)學(xué)(evidence-basedmedicine):遵循證據(jù)的醫(yī)學(xué)?!吧髦亍?zhǔn)確而明智地應(yīng)用目前所能獲得的最佳證據(jù),同時(shí)結(jié)合臨床醫(yī)生的個(gè)人專業(yè)技能和多年臨床經(jīng)驗(yàn),考慮病人的價(jià)值和愿望,將三者完美地結(jié)合,制定出病人的治療措施?!?ACS治療_當(dāng)實(shí)踐與循證交匯治療選擇預(yù)防發(fā)病或致死性事件(如:死亡,心梗,中風(fēng))治療生化指標(biāo)(血脂,血糖,血壓)治療癥狀(疼痛,發(fā)熱)循證醫(yī)學(xué)的治療模式4ACS治療_當(dāng)實(shí)踐與循證交匯經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)(傳統(tǒng)醫(yī)學(xué))與循證醫(yī)學(xué)差異傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)源實(shí)驗(yàn)室研究臨床試驗(yàn)收集證據(jù)不系統(tǒng)、不全面系統(tǒng)、全面評(píng)價(jià)證據(jù)不重視重視判效指標(biāo)中間指標(biāo)終點(diǎn)指標(biāo)診治依據(jù)基礎(chǔ)研究最佳臨床研究證據(jù)醫(yī)療模式疾病/醫(yī)生為中心患者為中心5ACS治療_當(dāng)實(shí)踐與循證交匯臨床試驗(yàn)的重要性6ACS治療_當(dāng)實(shí)踐與循證交匯從傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)到循證醫(yī)學(xué):β阻滯劑治療慢性心衰的啟示治療目的:終點(diǎn)不同,意義不同。(兼亞組分析問(wèn)題)替代終點(diǎn)的意義:CAST研究的教訓(xùn)從抗血小板藥物治療試驗(yàn)的歷史看傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的關(guān)系將研究的結(jié)果用于具體病人避免陷入誤區(qū)如何解讀循證醫(yī)學(xué)中的臨床試驗(yàn)7ACS治療_當(dāng)實(shí)踐與循證交匯傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)藥理學(xué):交感神經(jīng)β受體阻滯劑阻斷交感神經(jīng),具有負(fù)性肌力作用。8例病人接受靜脈心得安治療4例有心梗史,用藥后射血分?jǐn)?shù)下降,舒張末期容積增加。因此不能用于心衰病人。ColtartJ,etal.BrHeartJ.1975;37:3578ACS治療_當(dāng)實(shí)踐與循證交匯心力衰竭的病理生理學(xué)進(jìn)展

40年代

60年代

80年代液體潴留泵功能障礙神經(jīng)激素異常9ACS治療_當(dāng)實(shí)踐與循證交匯慢性β腎上腺素能激活在衰竭心臟中的作用高血漿去甲腎上腺素β受體下調(diào)心臟功能低心肌細(xì)胞受損,心室重構(gòu)心臟功能障礙心力衰竭10ACS治療_當(dāng)實(shí)踐與循證交匯衰竭和非衰竭心臟β1和β2受體密度受體密度(fmol.mg)β1受體β2受體無(wú)衰竭衰竭020406080*

**P<0.05P=NS***11ACS治療_當(dāng)實(shí)踐與循證交匯心衰患者血漿去甲腎上腺素水平與病死率的關(guān)系累計(jì)死亡率(%)月

NE>900pg/mlNE600-900

NE≤600pg/ml10080604020001224364860總體P<0.000112ACS治療_當(dāng)實(shí)踐與循證交匯

交感神經(jīng)系統(tǒng)長(zhǎng)期激活的不良作用1.心肌細(xì)胞功能障礙和死亡2.心肌缺血3.心律失常4.心率增快5.血漿去甲腎上腺素水平較高者,遠(yuǎn)期病死率更高。13ACS治療_當(dāng)實(shí)踐與循證交匯b1

受體a1

受體心室重構(gòu)b2

受體交感神經(jīng)激活比索洛爾美托洛爾心得安卡維地洛)14ACS治療_當(dāng)實(shí)踐與循證交匯β阻滯劑的不同特點(diǎn)*

抗氧化作用,抗內(nèi)皮素作用,抗增生作用

b1阻滯

b2阻滯

a1阻滯ISA

其它作用*

卡維地洛 +++ ++++++ -+++美多心安 +++ - - - -比索洛爾 +++ - - - -布新洛爾 +++ +++- ? -15ACS治療_當(dāng)實(shí)踐與循證交匯卡維地洛(n=696)對(duì)照組(n=398)0501001502002503003504001.00.90.80.70.60.5降低死亡危險(xiǎn)65%p<0.001Packeretal(1996)Lancet(1999)0200400 600 8001.0

0.8

0.6

0比索洛爾對(duì)照組p<0.0001生存率降低死亡危險(xiǎn)34%TheMERIT-HFStudyGroup(1999)死亡率03691215182120151050對(duì)照組美托洛爾p=0.0062降低死亡危險(xiǎn)34%USCarvedilolStudyCIBIS-IIMERIT-HF生存率用藥時(shí)間(天)用藥時(shí)間(天)用藥時(shí)間(月)16ACS治療_當(dāng)實(shí)踐與循證交匯布新洛爾治療心力衰竭:BEST試驗(yàn)17ACS治療_當(dāng)實(shí)踐與循證交匯從傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)到循證醫(yī)學(xué):β阻滯劑治療慢性心衰的啟示治療目的:終點(diǎn)不同,意義不同。(兼亞組分析問(wèn)題)替代終點(diǎn)的意義:CAST研究的教訓(xùn)從抗血小板藥物治療試驗(yàn)的歷史看傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的關(guān)系將研究的結(jié)果用于具體病人避免陷入誤區(qū)如何解讀循證醫(yī)學(xué)中的臨床試驗(yàn)18ACS治療_當(dāng)實(shí)踐與循證交匯

心衰加重者的%p=0.001地高辛:0.125-0.5mg/d(0.7-2.0ng/ml)EF<35%NYHAII-III(地高辛+利尿劑+ACEI)運(yùn)動(dòng)時(shí)間和LVEF亦顯著減少.

地高辛對(duì)心衰發(fā)展的作用(1993年)NEnglJMed1993;329:1安慰劑n=93撤除地高辛地高辛n=853010020100802004060天RADIANCE試驗(yàn)19ACS治療_當(dāng)實(shí)踐與循證交匯問(wèn)題洋地黃中毒發(fā)生增加洋地黃是否會(huì)增高心肌梗死后心衰病人的死亡危險(xiǎn)?對(duì)1000例心?;颊哌M(jìn)行病例-對(duì)照研究,發(fā)現(xiàn)洋地黃是猝死的重要危險(xiǎn)因素。(OR=9.59)。KambaraHetal.JCardiol.1995;25:5520ACS治療_當(dāng)實(shí)踐與循證交匯DIG試驗(yàn)(1997年)6801例心臟收縮功能不全病人,被隨機(jī)分配至地高辛組或安慰劑組。治療37月后總病死率35%,兩組間無(wú)顯著差別。地高辛治療組病人因心衰加重而死亡或住院者顯著少于安慰劑組。NEnglJMed1997;336:525-3321ACS治療_當(dāng)實(shí)踐與循證交匯

50403020100安慰劑n=3403地高辛n=3397480122436總病死率

%月p=0.8地高辛對(duì)心力衰竭患者死亡率的影響NEnglJMed1997;336:525-3322ACS治療_當(dāng)實(shí)踐與循證交匯NEnglJMed1997;336:525-33地高辛對(duì)心力衰竭惡化所致死亡的影響23ACS治療_當(dāng)實(shí)踐與循證交匯NEnglJMed1997;336:525-33地高辛對(duì)心力衰竭惡化所致死亡和住院的影響24ACS治療_當(dāng)實(shí)踐與循證交匯

死亡/心肌梗死/腦卒中(硬終點(diǎn))

心衰加重需住院(軟終點(diǎn))

運(yùn)動(dòng)能力(軟終點(diǎn))

生活質(zhì)量(軟終點(diǎn))

神經(jīng)激素變化(替代終點(diǎn)) 心室大小,LVEF的變化(替代終點(diǎn))

癥狀(軟終點(diǎn))治療目的:不同的終點(diǎn)25ACS治療_當(dāng)實(shí)踐與循證交匯NEnglJMed1997;336:525-3326ACS治療_當(dāng)實(shí)踐與循證交匯DIG試驗(yàn)亞組分析:

提出問(wèn)題線索,不能得出可靠結(jié)論地高辛對(duì)病死率可能具有濃度相關(guān)的雙向作用。地高辛治療使女性病死率增高4.2%,而男性病死率無(wú)變化。原因:機(jī)遇?基線特征不平衡?以后者可能性較大。因?yàn)橹委熞粋€(gè)月后的地高辛血濃度女性顯著高于男性(由于女性地高辛劑量較大)。27ACS治療_當(dāng)實(shí)踐與循證交匯從傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)到循證醫(yī)學(xué):β阻滯劑治療慢性心衰的啟示治療目的:終點(diǎn)不同,意義不同。(兼亞組分析問(wèn)題)替代終點(diǎn)的意義:CAST研究的教訓(xùn)從抗血小板藥物治療試驗(yàn)的歷史看傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的關(guān)系將研究的結(jié)果用于具體病人避免陷入誤區(qū)如何解讀循證醫(yī)學(xué)中的臨床試驗(yàn)28ACS治療_當(dāng)實(shí)踐與循證交匯CAST研究(心律失常抑制試驗(yàn))1989年發(fā)表結(jié)果背景:預(yù)后研究的結(jié)果顯示心梗后頻發(fā)室早者遠(yuǎn)期預(yù)后不良。目的:抑制心梗后頻發(fā)室早可能改善預(yù)后。隨機(jī)、先開(kāi)放后雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。1727例心梗后(6天~2年)頻發(fā)室早者,在先開(kāi)放階段其早搏能為抗心律失常藥控制者,被隨機(jī)分到英卡氨或氟卡氨組(730例)、莫雷西嗪組(272例)和安慰劑對(duì)照組(725例)。29ACS治療_當(dāng)實(shí)踐與循證交匯CAST:CardiacArrhythmiaSuppressionTrial

All-causemortalityDaysafterrandomization050100150200250300350400450500859095100Survival(%)Placebo(n=725)Encainideorflecainide(n=730)CASTInvestigators.NEnglJMed1989;321:406–12.P=0.00038030ACS治療_當(dāng)實(shí)踐與循證交匯

MortalityandcardiacarrestCASTInvestigators.NEnglJMed1989;321:406–12.Non-fatalcardiacarrestordeathfromarrhythmiaOthercardiacdeathNon-cardiacorunclassifieddeathorcardiacarrestTotaldeathorcardiacarrestAveragedaysofexposure9(1.2)

6(0.8)7(1.0)

22(3.0)30033(4.5)

14(1.9)9(1.2)

56(7.7)2933.6(1.7–8.5)

––

2.5(1.6–4.5)Placebo(n=725)No.(%)Encainide/flecainide(n=730)No.(%)Relativerisk(95%CI)CAST:CardiacArrhythmiaSuppressionTrial31ACS治療_當(dāng)實(shí)踐與循證交匯CAST(心律失常抑制試驗(yàn))結(jié)果治療10個(gè)月,英(氟)卡氨組心律失常死亡率(4.5%)高于安慰劑對(duì)照組(1.2%)。(RR=3.6,95%CI1.7-8.5)英(氟)卡氨組總病死率(7.7%)高于安慰劑對(duì)照組(3.0%)。(RR=2.5,95%CI1.6-4.5)結(jié)論:英(氟)卡氨不應(yīng)該用于心梗后室性心律失常病人的治療,不管其心律失常是否伴有癥狀,即使這些藥物在開(kāi)始服用時(shí)能有效地抑制室性心律失常。32ACS治療_當(dāng)實(shí)踐與循證交匯替代終點(diǎn)的意義Circulation.2002;106:746-75133ACS治療_當(dāng)實(shí)踐與循證交匯替代終點(diǎn)的意義Circulation.2002;106:746-75134ACS治療_當(dāng)實(shí)踐與循證交匯使用“替代終點(diǎn)”的危險(xiǎn)性

觀察所得對(duì)治療 替代指標(biāo) 健康的危害英(氟)卡胺室性早搏↓ 猝死↑

正性肌力藥物 改善血流動(dòng)力學(xué) 病死率↑貝特類藥物 膽固醇↓ 非冠心病死亡↑硝苯地平 血管造影損傷↓ 心?!?/p>

35ACS治療_當(dāng)實(shí)踐與循證交匯從傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)到循證醫(yī)學(xué):β阻滯劑治療慢性心衰的啟示治療目的:終點(diǎn)不同,意義不同。(兼亞組分析問(wèn)題)替代終點(diǎn)的意義:CAST研究的教訓(xùn)從抗血小板藥物治療試驗(yàn)的歷史看循證醫(yī)學(xué)的變化將研究的結(jié)果用于具體病人避免陷入誤區(qū)如何解讀循證醫(yī)學(xué)中的臨床試驗(yàn)36ACS治療_當(dāng)實(shí)踐與循證交匯ISIS-2:aspirinforacuteMI37ACS治療_當(dāng)實(shí)踐與循證交匯ISIS-2:2x2“factorial”studyofivSKandoforalaspirininAMI(17,187patients)38ACS治療_當(dāng)實(shí)踐與循證交匯CAST:急性卒中患者顯著獲益P值早期死亡率早期復(fù)發(fā)率CAST,Lancet1997;349;1641-49死亡/非致死性卒中發(fā)生率P=0.04P=0.01P=0.033.3%3.9%2.1%1.6%5.3%5.9%中國(guó)急性卒中試驗(yàn),<48h急性IS患者,n=21106,ASA160mg/dVSPlacebo,×26days校正后的事件發(fā)生率%01234567阿司匹林安慰劑39ACS治療_當(dāng)實(shí)踐與循證交匯40ACS治療_當(dāng)實(shí)踐與循證交匯COX(cyclo-oxygenase)ADP(adenosinediphosphate)TXA2(thromboxaneA2)氯吡格雷ASACOXADPADPCGPllb/llla(Fibrinogenreceptor)CollagenthrombinTXA2ActivationTXA2阿司匹林氯吡格雷和阿司匹林的協(xié)同作用1.SchaferAI.AmJMed1996;101:199–209.41ACS治療_當(dāng)實(shí)踐與循證交匯COMMIT:Effectondeath/re-MI/strokeofaddingclopidogrelinAMI(45,000pts)Dayssincerandomisation(upto28days)%9%(SE3)relativeriskreduction(2P=0.002)Placebo+ASA:2310withevent(10.1%)Clopidogrel+ASA:2121withevent(9.2%)42ACS治療_當(dāng)實(shí)踐與循證交匯FromISIS-2toCOMMIT:aspirinandclopidogrelondeath/re-MI/strokeISIS-2: Placebo 14%

ASA 10%COMMIT: ASA 10%

ASA+Clop. 9%ASA+Clopidogrelvsnil:~50per1000treated~40per1000~10per1000

43ACS治療_當(dāng)實(shí)踐與循證交匯CAPRIE:氯吡格雷與阿司匹林比較CumulativeEventRate(MyocardialInfarction,IschemicStrokeorVascularDeath)*ITTanalysis1.CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329–39.Monthsoffollow-up8.7%*

Overall

relative

risk

reduction04812160369121518212427303336Cumulativeeventrate(%)ASAp=0.043,n=19,185ClopidogrelACS治療_當(dāng)實(shí)踐與循證交匯CAPRIE:氯吡格雷vs阿司匹林

心肌梗死的減少1.GentM.Circulation1997;96(suppl8):I-467.

Monthsoffollow-up0123450369121518212427303336Cumulativeeventrate(%)p=0.008,n=19,185ASA3.6%Clopidogrel2.9%ClopidogrelASA19.2%*

Relative

risk

reduction*ITTanalysisACS治療_當(dāng)實(shí)踐與循證交匯1.TheCUREStudyInvestigators.EurHeartJ2000;21:2033–41.CURE:Design1Double-blindtreatmentupto12monthsASA75–325mgo.d.Clopidogrel

75mgo.d.

(n=6,259)Placebo1tabo.d.

(n=6,303)ASA75–325mgo.d.Day16monthvisit9monthvisit12month

orfinalvisitClopidogrel300mgloading

dose3monthvisitDischargevisit1monthvisitPatientswithacutecoronary

syndrome(unstableangina

ornon-Q-wave

myocardial

infarction)PlaceboloadingdoseR=Randomizationn=12,56228countriesR46ACS治療_當(dāng)實(shí)踐與循證交匯CURE:EarlyandLong-TermBenefits

ofClopidogrel1.TheCURETrialInvestigators.

NEnglJMed2001;345:494–502.2.Dataonfile,2002,

p73internalCSR-EFC3307.0.000.020.040.060.080.100.120.14036912Monthsoffollow-upCummulativehazardratePlacebo*

(n=6,303)Clopidogrel*

(n=6,259)20%Relative

riskreductionp=0.00009CumulativeEvents(MyocardialInfarction,Stroke,orCardiovascularDeath)*Ontopofstandardtherapy(includingASA)47ACS治療_當(dāng)實(shí)踐與循證交匯*Ontopofstandardtherapy(includingASA)PCI-CURE:31%RelativeRiskReductionatLong-Term11.MehtaSRetal.

Lancet2001;358:527–33.0.000.050.100.150100200300400Daysoffollow-upCumulativehazardratePlacebo*

(n=1,345)31%Relative

riskreductionp<0.002Clopidogrel*

(n=1,313)Mediantime

toPCI10Endpoint:MyocardialInfarctionorVascularDeath48ACS治療_當(dāng)實(shí)踐與循證交匯PRoFESS試驗(yàn):氯吡格雷vs阿司匹林+雙密達(dá)莫對(duì)再發(fā)腦卒中的影響NEnglJMed2008;359.(10.1056/NEJMoa0805002)49ACS治療_當(dāng)實(shí)踐與循證交匯NEnglJMed2008;359.(10.1056/NEJMoa0805002)PRoFESS試驗(yàn):氯吡格雷vs阿司匹林+雙密達(dá)莫對(duì)再發(fā)腦卒中的影響50ACS治療_當(dāng)實(shí)踐與循證交匯臨床試驗(yàn)的進(jìn)步和“退步”1950-1980s:

隨機(jī)化原則的廣泛應(yīng)用使得臨床試驗(yàn)結(jié)果假陽(yáng)性減少,但是臨床試驗(yàn)的規(guī)模比較小1980-2000s:

大規(guī)模臨床試驗(yàn)和大型薈萃分析的實(shí)施使得假陰性結(jié)果顯著減少1980-2000s:過(guò)度的亞組分析可能產(chǎn)生多種形式的假陽(yáng)性和假陰性結(jié)果51ACS治療_當(dāng)實(shí)踐與循證交匯從傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)到循證醫(yī)學(xué):β阻滯劑治療慢性心衰的啟示治療目的:終點(diǎn)不同,意義不同。(兼亞組分析問(wèn)題)替代終點(diǎn)的意義:CAST研究的教訓(xùn)從抗血小板藥物治療試驗(yàn)的歷史看傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的關(guān)系將研究的結(jié)果用于具體病人避免陷入誤區(qū)如何解讀循證醫(yī)學(xué)中的臨床試驗(yàn)52ACS治療_當(dāng)實(shí)踐與循證交匯“積極而小心應(yīng)用已有的最佳證據(jù)為個(gè)別患者制定治療決策”Sackettetal.,1997隨機(jī)對(duì)照研究既往臨床經(jīng)驗(yàn)臨床決策1.臨床經(jīng)驗(yàn)2.既往病者資料1.科學(xué)證據(jù)2.普遍患者數(shù)據(jù)個(gè)別患者循證醫(yī)學(xué)53ACS治療_當(dāng)實(shí)踐與循證交匯中國(guó)心血管病學(xué)會(huì),ACC/AHA/ESC

采用的推薦組別I組:有證據(jù)和/或一般同意該操作/治療有用而且有效II組:證據(jù)不一致,和/或?qū)Σ捎迷摬僮?治療的有用性/有效性意見(jiàn)存在分歧

IIa:證據(jù)/觀點(diǎn)傾向于有用/有效

IIb:有關(guān)有用性/有效性的證據(jù)/觀點(diǎn)不夠確定III組:有證據(jù)和/或一般同意該操作/治療無(wú)用/

無(wú)效,而且對(duì)某些病人可能有害。54ACS治療_當(dāng)實(shí)踐與循證交匯推薦的證據(jù)強(qiáng)度

A級(jí):證據(jù)來(lái)自多個(gè)臨床試驗(yàn)

B級(jí):證據(jù)來(lái)自單個(gè)臨床試驗(yàn),或

非隨機(jī)研究

C級(jí):推薦意見(jiàn)主要根據(jù)專家共識(shí)55ACS治療_當(dāng)實(shí)踐與循證交匯ASA?Clopidogrel??for9monthsBeta-blockers?++Lipidloweringtherapy+ACEI+ClassIRecommendationsforLongTermT

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