慢性充血性心力衰竭治療進(jìn)展

慢性充血性心力衰竭治療進(jìn)展馮書文院長一、引言慢性充血性心力衰竭(CHF—ChronicHeartFailure)是一種嚴(yán)重臨床綜合征,為大多數(shù)器質(zhì)性心臟病進(jìn)展的結(jié)局。在冠心病病死率已經(jīng)下降的興旺國家,CHF的病死率仍不斷上升。CHF的死亡率很高,不亞于惡性腫瘤,確診后2年的死亡率男性37％、女性33％,在NYHAIV級的患者1年內(nèi)病死率達(dá)50％,我國現(xiàn)無確切資料。盡管如此,近10年來CHF的治療也有很大進(jìn)展。某些治療觀點有重要更新,也有很多治療新方法使患者得到實質(zhì)性益處。多個藥物大型臨床試驗已證明可以提高患者生活質(zhì)量、延長壽命、降低死亡率。然而大多數(shù)CHF患者并未得到適當(dāng)?shù)闹委煛６?、慢性充血性心力衰竭惡化的?nèi)在可能機(jī)制及治療選擇心肌收縮力損害及／或血流動力學(xué)負(fù)荷過度,心臟即依靠適應(yīng)(或代償)機(jī)制以維持心臟的泵血功能。以Frank—Starling機(jī)理增加前負(fù)荷來維持心臟工作能力及以心肌肥厚或／和心室重塑來增加收縮外,最重要的是激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng),特別是釋放神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素(NE)來增加心肌收縮力和激活腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)(RAS)對于心排血量及動脈壓下降的機(jī)體能夠保持血壓和生命器官的灌注。這在心力衰竭的早期為真正的代償機(jī)制,但這些機(jī)制都是雙刃劍,利弊皆有。隨著心力衰竭成為慢性時,神經(jīng)內(nèi)分泌的過度激活恰變?yōu)镃HF進(jìn)行性惡化的內(nèi)在機(jī)制。由于幾十年來對CHF病理生理的深入研究,在治療上經(jīng)歷了大體幾個階段從40—60年代心腎模式,強(qiáng)心利尿為主；70—80年代非洋地黃正性肌力藥物與擴(kuò)血管為主；到90年代拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌藥物的應(yīng)用,經(jīng)歷了半個世紀(jì)的漫長過程。治療CHF的主要藥物經(jīng)過科學(xué)的臨床試驗都有清楚的評價。1997年DIG研究結(jié)果公布才被證實。地高辛與ACEI、利尿劑合用可以長期維持治療,顯著降低病人的住院次數(shù),但對死亡率的影響是中性的。其它非洋地黃類正性肌力藥物雖能增加收縮力但長期應(yīng)用無益有害。直接擴(kuò)張動脈的藥物肼苯噠嗪與二硝酸山梨醇聯(lián)用,在V—HeFT—l(VasodilatorHealtFailure—1)(1986年)試驗中似比撫慰劑增加生存率,而在V—HeFT—1(1991年)試驗中遠(yuǎn)不如ACEI依那普利；而拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌為主的藥物治療,如應(yīng)用AC置I,p受體阻滯劑,醛固酮拮抗劑及血管緊張素AE受體阻滯劑(ARB),那么取得了治療CHF的顯著效應(yīng)。所以經(jīng)歷了半個世紀(jì)的探索,認(rèn)識到在CHF中有力拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌的過度激活為治療的核心,可以顯著改善患者生活質(zhì)量、提高生存率、延長壽命,成為CHF治療里程碑性的進(jìn)展。三、慢性心力衰竭中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEl)的應(yīng)用(一)ACEI在CHF中應(yīng)用的理論根底

RAS系統(tǒng)在CHF中過度激活,其重要性從應(yīng)用對該系統(tǒng)的抑制藥物可以改善病癥、降低死亡率得到證明。RAS系統(tǒng)與交感神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)是CHF中二個相關(guān)的適應(yīng)(代償機(jī)制)相互加強(qiáng)的作用。在嚴(yán)重心衰時,限鹽、利尿都釋放腎素,使RAS系統(tǒng)過度激活。AE對周圍血管收縮加強(qiáng)去甲腎上腺素(NE)釋放,醛固酮強(qiáng)力貯鈉。因此以ACEI阻斷CHF患者的RAS以降低周圍血管阻力、降低后負(fù)荷、增加心排出量,是合理的選擇。體內(nèi)不僅有循環(huán)中RAS,更重要的在組織中。據(jù)報導(dǎo)體內(nèi)90—99％的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)是在組織中,循環(huán)中只有l(wèi)—10％。RAS系統(tǒng)必需的組成存在于某些器官和組織,包括血管、心臟及腎臟。AE產(chǎn)生有二條重要途徑,而研究證明組織中AE,特別是心肌主要只靠非典型途徑胃促胰酶(chymase)途徑。當(dāng)應(yīng)用ACEI后,腎素對AI增加時尤其如此?？梢灾苯右种艫E,采取用ARB也有理論依據(jù)(二)CHF中ACEI生存試驗

許多設(shè)計良好的前瞻性試驗說明ACEI對各種原因的收縮功能障礙引起的心力衰竭能夠提高生存率。從Consensus,S01vo、SAV遼、TRACE這些試驗提示,對心肌梗死及心力衰竭從輕微至嚴(yán)重的左室功能障礙到有嚴(yán)重的心力衰竭但血壓及血流動力學(xué)穩(wěn)定的病人,一個相當(dāng)寬廣的臨床譜中,應(yīng)用ACEI可以延長壽命。1995(JAMA)有一篇ACEI對CHF臨床試驗的綜合分析。選擇30多項有撫慰劑對照的臨床試驗,病人7000多例包括婦女、老人,各種原因左室功能受損程度不一的患者。入選收縮功能障礙(EF＜35—45％),已用利尿劑和洋地黃,不入選收縮功能好、低血壓(SBP＜90mm)或腎功能嚴(yán)重受損病例。結(jié)論為ACEI減輕CHF患者病癥及改善臨床狀態(tài),降低死亡危險、降低死亡十住院的聯(lián)合終點,其益處見于輕、中、重度心力衰竭缺血與非缺血心肌病患者。(三)CHF中ACzI如何應(yīng)用

要點：1.所有收縮功能障礙的CHF患者均應(yīng)使用,除非耐藥或有禁忌；2.有液體潴留病人應(yīng)與利尿劑合用,左室收縮功能障礙無心衰病癥患者亦推薦使用；3.對病人告以在治療早期可能發(fā)生副作用,但不阻礙長期使用,ACEI會降低疾病進(jìn)展的危險,即使即刻不見病癥改善,因為需要治療幾周、幾月才能顯示出來。即使未見良好反響。4.ACEI為CHF長期治療的適應(yīng)癥,不用于急危即重癥監(jiān)護(hù)、頑固心力衰竭需靜脈滴注維持的病人。5.盡管臨床試驗各種ACEI對心力衰竭都有益,寧選大規(guī)模研究中ACEI到達(dá)的靶劑量。具體病人選擇：輕、中度心力衰竭,IVEF＜35—40％的病人,可加利尿劑與洋地黃合用。有左室功能障礙病癥的病人,有發(fā)生心力衰竭危險病人也可用。但不應(yīng)用于：(1)ACEI曾發(fā)生威脅生命副作用(血管性水腫或無尿腎功能衰竭)或妊娠；(2)SBP＜80mmHg；(3)血肌酐＞3mg／d1；(4)雙側(cè)腎動脈狹窄；(5)血鉀增高(＞5.5mm01)。在ACEI藥物選擇上,美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)2000年以前批準(zhǔn)治療心衰的ACEI為卡托普利、依那普利、奎那普利、賴諾普利及福辛普利,批準(zhǔn)治療急性心肌梗死后心力衰竭的藥物為雷米普利。ACEI在CHF中劑量使用方法：小量開始,隔周加倍,滴至靶量,大量維持,長期耐受。在ACEI應(yīng)用中注意可能的副作用,即血管緊張素抑制效應(yīng)(低血壓、頭暈、腎功能惡化及高血鉀),緩激肽增多效應(yīng)(咳嗽5—15％及血管性水腫),其他反響可有皮疹及味覺異常。四、慢性心力衰竭中p受體阻滯劑(pB)的應(yīng)用p受體阻滯劑長期以來禁用于心力衰竭因為使之惡化,但近10年來的研究證明p受體阻滯劑合理應(yīng)用卻能明顯降低CHF患者的死亡率而延長壽命,成為心力衰竭治療中拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活的重要一員。(一)p受體阻滯劑在CHF中應(yīng)用的可能理論根底

CHF中交感神經(jīng)過度興奮,經(jīng)。p1、p2受體介導(dǎo)的交感神經(jīng)活性增強(qiáng)使周圍血管收縮,心臟后負(fù)荷增高,周圍小靜脈收縮增加回心血量使前負(fù)荷也增加。(二)p受體阻滯劑在CHF中應(yīng)用的大型臨床試驗

70年代,瑞典Waagstein等開始創(chuàng)用p受體阻滯劑治療擴(kuò)張性心肌病的心力衰竭,經(jīng)幾個月可改善病癥及心功能。但大多無對照,對死亡率也無統(tǒng)計學(xué)意義。1.MDC研究(1993),為第一個p受體阻滯劑美托洛爾治療CHF的雙盲、撫慰劑對照、多中心試驗。383例擴(kuò)張性心肌病,經(jīng)12個月治療,死亡率無影響,但治療組較撫慰劑組危險性降低34％,p＝0.058,尤其需要心臟移植者顯著減少P＜0.001。2.SPIC研究(1998),586例擴(kuò)張性心肌病長期生存研究,平均隨訪52土32個月,在常規(guī)ACEI應(yīng)用根底上175例美托洛爾治療組比對照組總死亡率下降30％。3.CIBIS研究(1994)評估比索洛爾對心力衰竭死亡率影響。641例各種病因心力衰竭,隨訪1.9土0.1年。治療組死亡(53／320)16.6％,對照組(67／321)20.9％p＝0.22,死亡率亞組分析擴(kuò)張性心肌病下降53％,無心肌梗死者下降47％,心率＞80次者下降42％。4.CIBIS—B研究(1999),入選2647例NYHAIII—IV級心功能cHF患者,平均隨訪1.3年。CIBIS—R中程分析,比索洛爾顯著降低死亡率(11.8％比17.4％)及猝死率(3.6％比6.3％)而提前終止。5.MERIT—HF(2000),美托洛爾緩釋劑對CHF干預(yù)試驗,入選3991例,隨訪1年?？偹劳雎手委熃M7.2％。撫慰劑組11.0％,相對危險性下降34％,P＝0.00009,淬死危險下降41％,總死亡率或因心衰惡化聯(lián)合終點下降31％,p＜0.001。6.卡維地洛治療CHF的臨床試驗,卡維地洛被認(rèn)為是第三代p受體阻滯劑,阻滯。p1、p2受體,在近年治療CHF中占有突出地位。1996年美國一項卡維地洛治療心衰試驗,缺血或非缺血性心肌病CHF366例,1996PRECISE美國卡維地洛對心衰病癥及運動量評價。入組缺血或非缺血性心肌病278例CHF病人,1996MOCHA美國多中心口服卡維地洛對心力衰竭治療評估研究。7.p受體阻滯劑對CHF試驗的薈萃分析總結(jié)20項以上有撫慰劑對照的試驗,病人總數(shù)10000例以上,入選病例收縮功能障礙(1,VEF＜35—45％),已用利尿劑或ACEI(或不用)；不入選收縮功能好、心率＜65次／分、SBP＜85mmHg或嚴(yán)重腎功能損害病例。試驗人群包括婦女、老人及各種原因心力衰竭與左室功能障礙程度不一的患者。經(jīng)驗為：長期應(yīng)用p受體阻滯劑可減輕患者病癥,改善臨床狀態(tài),并降低死亡十住院的危險,而且p受體阻滯劑的益處見于已用ACEI的病人,因此二者聯(lián)用可能更好?！踩硃受體阻滯劑在CHF中應(yīng)用選擇考慮(1)藥物選擇：p受體阻滯劑有p1、p2都阻滯的非選擇性、選擇性阻滯p1以及新一代全面阻滯。p1、P2的卡維地洛,在治療心力衰竭中都有效。據(jù)JACCl993一項研究美托洛爾與卡維地洛對擴(kuò)張性心肌病急性血流動力學(xué)研究,發(fā)現(xiàn)卡維地洛與美托洛爾兩者對心率、平均動脈壓都有下降,但前者降低平均肺動脈壓、平均肺毛壓及周圍血管阻力,而美托洛爾那么無明顯影響,對肺動脈壓反而上升；前者增加心臟指數(shù)而后者有所下降?？赡芸ňS地洛全面阻滯、降低心率＼JL、收縮力及周圍血管阻力,并且動物實驗有抗自由基氧化、抑制細(xì)胞凋亡作用。

最近(CIRCULATION2000)發(fā)表了一項臨床研究,比較卡維地洛與美托洛爾長期應(yīng)用的益處,為一項前瞻性隨機(jī)雙盲研究。入組150例CHF患者,卡維地洛比美托洛爾靜息時LVEF十10.9i11.0比十7.2土7.7U,P＝0.038,運動時左室縮搏量(SV)及作功也較大,P均＜0.05,同時安靜及運動時平均肺動脈壓及平均肺毛壓下降較多(P＜0.05)。相反,美托洛爾組增加最大運動耐量大于卡維地洛組(P＜0.05)。兩種藥物對于改善病癥、次極量運動耐量及生活質(zhì)量改善相同。經(jīng)23i11個月隨訪,死亡或緊急心臟移植者卡維地洛組17例,美托洛爾組21例。結(jié)論為：在臨床心力衰竭試驗有效的劑量,長期治療卡維地洛較美托洛爾改善心臟功能程度較大。(2)P受體阻滯劑短期應(yīng)用與長期應(yīng)用效果的差異據(jù)J.CardiovarcPharmac011992研究急性缺血性心力衰竭中卡維地洛短期應(yīng)用與長期應(yīng)用對血流動力學(xué)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)短期應(yīng)用與長期應(yīng)用(8周)兩者都下降SBP／L、率,前者降低心臟指數(shù)而后者無影響；對每次縮搏量指數(shù)(SVl)前者無影響而后者明顯增加,對肺動脈壓兩者都下降,但對周圍血管阻力短期應(yīng)用無影響,長期應(yīng)用明顯下降；對LVEF短期無影響,長期用明顯增加；對于右房壓力短期用下降甚微,長期用明顯下降。試驗證明改善CHF的心功能只有長期應(yīng)用才明確見到效果。(3)p受體阻滯劑何以只在CHF長期應(yīng)用中明顯得益這可能機(jī)制在血流動力學(xué)明顯改善有關(guān)以外,很重要的一點有關(guān)P受體阻滯劑本身的改變。CHF時心臟的P受體發(fā)生改變,在正常時P1受體占80％,p2受體占20％。而在衰竭的心臟p受體下調(diào)使P1受體比例降至60％,p2受體相對增加到40％。衰竭心肌P受體密度下調(diào),非胞內(nèi)重新分布,受體總數(shù)也下降。同時心肌外表受體脫敏、反響性下降,而且主要部位為內(nèi)膜下選擇性下降。而經(jīng)過長期治療,p受體密度及敏感性可能恢復(fù)到正常。但人體內(nèi)如何證實有難度。(4)p受體阻滯劑在CHF中如何應(yīng)用

①病人選擇：有左室功能障礙的CHF患者,NYHAR—皿級心功能,病情已經(jīng)穩(wěn)定的患者,除非有禁忌或不能耐受。

②禁用：支氣管痙攣1JL、動過緩(＜60次／分)或有中度(x度)以上心臟傳導(dǎo)阻滯、急性心力衰竭失代償期；也不推薦用于不穩(wěn)定性心絞痛、IV級心功能或急性危重病人(住院監(jiān)護(hù)或需靜脈治療病人)。

③接受治療的病人預(yù)告：早期可能發(fā)生副作用但不阻礙長期使用。④p受體阻滯劑在CHF中的起始劑量、維持劑量和靶劑量小量開始而且開始時利尿機(jī)已應(yīng)用適宜,2—4周劑量加倍(如能耐受),同時監(jiān)測BP、心率、液體潴留情況,到達(dá)維持劑量,至少2—3個月才能改善臨床病癥,靶劑量為臨床試驗中劑量或病人能耐受最大劑量。⑤P受體阻滯劑應(yīng)用中可能危險低血壓：尤其是。1受體阻滯在卡維地洛過量時血管擴(kuò)張,在24—48小時內(nèi)發(fā)生血壓下降而無明顯病癥；心力衰竭惡化：尤其是選擇性p受體阻滯劑,因增加周圍血管阻力、增加后負(fù)荷可能導(dǎo)致心衰惡化,并且在p受體上調(diào)前急劇降低心動過速依賴性病人的心率,可使心排血量下降、液體潴留及心力衰竭惡化,一般在治療3—5天后可能發(fā)生；心動過緩或傳導(dǎo)阻滯在增加劑量時發(fā)生率約為5—10％。⑥P受體阻滯劑的選擇選擇性與非選擇性P受體阻滯劑臨床試驗都有益,阻滯程度對心臟、循環(huán)、交感神經(jīng)不一。多個受體阻滯優(yōu)于單個受體阻滯。總之,p受體阻滯劑用于CHP、患者是有效而平安的,但必須選擇病人,認(rèn)識治療的益處、副作用及危險。起始劑量、維持劑量、滴定靶劑量都要仔細(xì)摸索及經(jīng)驗。五、在慢性心力衰竭中其他神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑的應(yīng)用RAS系統(tǒng)長期過度激活,AB增加,醛固酮也相應(yīng)增加。醛固酮明顯增加不僅貯鈉排鉀,而且促進(jìn)心肌纖維化,進(jìn)一步惡化心力衰竭。RALES研究1999,用醛固酮拮抗劑(螺旋內(nèi)酯Spiron01actone)對嚴(yán)重CHF患者評估對患病率和死亡率的影響。結(jié)果治療組較撫慰劑組死亡率下降30％。血管緊張素AE在CHF中長期增加引起的有害作用,主要是通過AT-II的受體AT-I引起的,而且An產(chǎn)生不僅ACE途徑還有非經(jīng)典途徑。因而有理由在CHF中應(yīng)用AE受體阻滯劑(ARB)能取得好的效果。但在夏BT遼—R中(1999),CHF中評估洛沙坦與卡托普利對死亡率的影響。3152例＞60歲的CHF患者,結(jié)果總死亡率洛沙坦組比卡托普利組17.7％比15.9％,無明顯差異,但耐受性咳嗽等優(yōu)于卡托普利。提示ARB比ACEI對CHF死亡率并不優(yōu)越。然而最近2000.11月73rdAHA會議發(fā)表另一項ARB治療CHF的臨床試驗,稱為ValHeFT,JIE纈沙坦心力衰竭試驗,入