抗凝與抗血小板治療

抗凝與抗血小板治療2/8/2025目錄一概述二抗凝治療三抗血小板治療四新進(jìn)展2/8/2025目錄一概述二抗凝治療三抗血小板治療四新進(jìn)展2/8/2025一概述血栓形成有三個(gè)重要原因：（1）血管壁變化，如內(nèi)皮細(xì)胞損傷、抗栓功能減弱等；（2）血液成分變化，如血小板活化、凝血因子激活及纖維蛋白形成；（3）血流變化，如血流緩慢或停滯。2/8/2025【血栓形成有關(guān)原因】血小板和凝血因子是血栓形成的必須物質(zhì)，其功能激活是高凝狀態(tài)的體現(xiàn)。纖溶活性對(duì)血栓的結(jié)局起著重要的作用。血流是影響血栓性質(zhì)的重要原因。靜脈血栓/紅色血栓動(dòng)脈血栓/白色血栓心臟附壁血栓2/8/2025【血栓類型與治療選擇】動(dòng)脈系統(tǒng)血流快，內(nèi)皮細(xì)胞損傷后，血小板粘附、匯集形成反應(yīng)平臺(tái)形成動(dòng)脈血栓抗血小板治療靜脈系統(tǒng)血流慢，血栓形成對(duì)血小板依賴小抗凝治療心臟腔內(nèi)血流沖刷力介于動(dòng)靜脈之間，依賴程度亦然，更傾向于靜脈抗凝為主2/8/2025【藥物類型】1.抗凝血藥肝素、低分子量肝素及香豆素類2.抗血小板藥 （1）克制血小板代謝的藥物環(huán)氧酶克制藥：阿司匹林TXA2合酶克制藥和TXA2受體阻斷藥：奧扎格雷磷酸二酯酶克制藥：雙嘧達(dá)莫（2）阻礙ADP介導(dǎo)的血小板活化的藥物：噻氯匹定、氯吡格雷（3）凝血酶克制藥：阿加曲班、水蛭素（4）血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體阻斷藥：替羅非班2/8/2025目錄一概述二抗凝治療三抗血小板治療四新進(jìn)展2/8/2025【抗凝治療】以抗凝血藥物通過干擾機(jī)體的生理性凝血過程的某些環(huán)節(jié)而制止血液凝固的治療手段。臨床上應(yīng)用于防止血栓形成和已形成血栓的深入發(fā)展。2/8/2025【抗凝系統(tǒng)】血漿中抗凝物質(zhì)包括抗凝血酶III（antithrombinIII，AT-III）抗凝蛋白質(zhì)（蛋白C、蛋白S、血栓調(diào)整蛋白、肝素輔助因子、組織因子通路克制劑等）AT-III是血漿中最重要的抗凝物質(zhì)重要由肝臟合成絲氨酸蛋白酶的克制劑：所含精氨酸殘基作用于以絲氨酸為活性中心的凝血因子IIa，VIIa，IXa，Xa，和XIIa等，結(jié)合后使之失活，產(chǎn)生抗凝作用。2/8/20252.1肝素（heparin）肝素是直接抗凝血藥物體內(nèi)、體外均具有強(qiáng)大抗凝作用作用迅速：靜注后立即起效，延長凝血酶原時(shí)間抗凝機(jī)制由AT-III介導(dǎo)2/8/2025【藥理作用】

肝素的抗凝作用重要依賴于AT-Ⅲ）肝素分子與AT-Ⅲ結(jié)合，使AT-Ⅲ構(gòu)型變化，活性部位充足暴露，迅速與因子Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa、Ka、纖溶酶等結(jié)合，克制其作用抗凝作用外，肝素還具有：①抗動(dòng)脈粥樣硬化作用：調(diào)血脂作用（促血管內(nèi)皮釋放脂蛋白酯酶，水解血中乳糜微粒和VLDL）；克制血管平滑肌細(xì)胞增生，抗血管內(nèi)膜增生作用②抗炎作用③抗血小板匯集：克制凝血酶（誘導(dǎo)血小板匯集）2/8/20252.2低分子量肝素（LMWH）1970s發(fā)展的新型抗凝血藥物L(fēng)MWH分子鏈較短，不能與AT-Ⅲ和凝血酶同步結(jié)合形成復(fù)合物（Ⅹa相對(duì)特異性）常用制劑依諾肝素（enoxaparin克賽）達(dá)肝素/替地肝素…2/8/20252.3香豆素類（coumarins）

具有4-羥基香豆素基本構(gòu)造的物質(zhì)口服抗凝血藥常用制劑華法林（warfarin）最常用長期有效抗凝藥醋硝香豆素（acenocoumarol，新抗凝）雙香豆素（dicoumarol）2/8/2025【藥理作用】抗凝作用間接：香豆素類是維生素K拮抗劑，克制維生素K在肝由環(huán)氧化物向氫醌型轉(zhuǎn)化，從而制止維生素K循環(huán)長期有效：t1/2分別為6、20~30、45~72和>60小時(shí)?？诜A法林后至少需要36~48小時(shí)才能體現(xiàn)出抗凝作用；停藥后,各凝血因子的合成也需一段時(shí)間,因此凝血功能也需多后來逐漸恢復(fù)。抗血小板匯集作用維生素K循環(huán)與香豆素類2/8/2025【肝素與香豆素類比較】2/8/2025目錄一概述二抗凝治療三抗血小板治療四新進(jìn)展2/8/2025【血小板功能】基本生理功能：黏附、匯集、釋放和分泌顆粒內(nèi)容物（如ADP、5-HT等）血小板內(nèi)游離的花生四烯酸（AA）經(jīng)環(huán)氧酶（COX）的作用可生成PGH2，在血栓烷A2（TXA2）合成酶作用下深入生成TXA2（目前已知最強(qiáng)的血管收縮劑和血小板匯集劑之一）。在血管內(nèi)皮細(xì)胞等部位AA經(jīng)COX和前列環(huán)素（PGI2）合成酶的作用生成PGI2（血小板功能的克制劑）。2/8/2025【PGI2與TXA2

】PGI2能激活腺苷酸環(huán)化酶，迅速增長血小板內(nèi)cAMP濃度，減少血小板的敏感性。ADP、TXA2、腎上腺素和凝血酶等可使cAMP水平減少而誘導(dǎo)血小板的匯集PGI2是TXA2生理對(duì)抗劑2/8/2025【抗血小板治療】以抗血小板藥物克制血小板黏附、匯集以及釋放等。根據(jù)作用機(jī)制可分為：①克制血小板代謝的藥物②阻礙ADP介導(dǎo)的血小板活化的藥物③凝血酶克制藥④GPⅡb/Ⅲa受體阻斷藥2/8/20252/8/20253.1克制血小板代謝的藥物2/8/2025【藥理作用】3.1.1環(huán)氧酶克制藥阿司匹林（Aspirin）對(duì)血小板和血管內(nèi)皮中COX均有克制作用可使TXA2合成減少血小板中COX對(duì)阿司匹林的敏感性明顯高于血管內(nèi)皮中的COX防治血栓形成應(yīng)當(dāng)使用小劑量，每日口服50～75mg（300mg如下）小劑量重要克制血小板中的COX而使TXA2合成減少大劑量則同步克制TXA2和PGI2合成2/8/2025【藥理作用】3.1.2TXA2合酶克制藥和TXA2受體阻 斷藥利多格雷（ridogrel）&奧扎格雷（ozagrel）強(qiáng)大的TXA2合酶克制藥，并具中度的TXA2受體拮抗作用，對(duì)血小板血栓和冠狀動(dòng)脈血栓作用比水蛭素及阿司匹林有效。2/8/2025【藥理作用】3.1.3磷酸二酯酶（PDE）克制藥雙嘧達(dá)莫（dipyridamole）①克制PDE活性，增長細(xì)胞內(nèi)cAMP含量。②激活腺苷活性，引起腺苷酸環(huán)化酶激活，使cAMP增多。③增強(qiáng)PGI2活性，增進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞PGI2生成。2/8/20253.2阻礙ADP介導(dǎo)的血小板

活化的藥物2/8/2025【藥理作用】噻氯匹定（ticlopidine）①克制ADP誘導(dǎo)的α-顆粒分泌，從而克制血管壁損傷的黏附反應(yīng)。②克制ADP誘導(dǎo)的血小板膜GPⅡb/Ⅲa受體復(fù)合物與纖維酶原結(jié)合位點(diǎn)的暴露，因而克制血小板匯集。③拮抗ATP對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的克制作用等發(fā)揮抗血小板作用。氯吡格雷（clopidogrel）噻氯匹定的乙酸衍生物，比噻氯匹定的抗血小板活性高６倍2/8/20253.3凝血酶克制藥2/8/2025【藥理作用】凝血酶是最強(qiáng)的血小板激活劑。根據(jù)藥物對(duì)凝血酶的作用位點(diǎn)可分為：①雙功能凝血酶克制藥，如水蛭素可與凝血酶的催化位點(diǎn)和陰離子外位點(diǎn)結(jié)合。②陰離子外位點(diǎn)凝血酶克制藥，僅能通過催化位點(diǎn)或陰離子外位點(diǎn)與凝血酶結(jié)合，發(fā)揮抗凝血酶作用。2/8/2025【藥理作用】阿加曲班(argatroban)阿加曲班與凝血酶的催化部位結(jié)合，克制凝血酶的蛋白水解作用，阻礙纖維蛋白原的裂解和纖維蛋白凝塊的形成，使某些凝血因子不活化，克制凝血酶誘導(dǎo)的血小板匯集及分泌作用，最終克制纖維蛋白的交聯(lián)，并促使纖維蛋白溶解。水蛭素（hirudin）和重組水蛭素（lepirudin）水蛭素以1：1分子比直接與凝血酶的催化位點(diǎn)和陰離子外位點(diǎn)結(jié)合克制凝血酶活性，克制凝血酶的蛋白水解功能，因此克制纖維蛋白的生成，也克制凝血酶引起的血小板匯集和分泌，從而克制血栓形成。特異性抗凝血酶2/8/20253.4血小板膜

糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體阻斷藥2/8/2025【藥理作用】GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑阻礙血小板與配體結(jié)合，通過克制血小板匯集的最終共同通路發(fā)揮抗血小板作用，其抗血小板作用更徹底。阿昔單抗（abciximab,c7E3Fab,ReoPro）較早的PGⅡb/Ⅲa受體單克隆抗體非肽類GPⅡb/IIIa受體拮抗藥替羅非班（tirofiban）國內(nèi)目前唯一一種可以應(yīng)用于臨床的GPI1b／ma受體拮抗劑口服制劑（珍米羅非班、夫雷非班及西拉非班等）。用于AMI、溶栓治療、不穩(wěn)定型心絞痛和血管成形術(shù)后再梗死等。2/8/2025目錄一概述二抗凝治療三抗血小板治療四新進(jìn)展2/8/2025血小板膜GPⅡb/Ⅲa受體阻斷劑具有較阿司匹林強(qiáng)的長處，目前臨床應(yīng)用的為注射劑?？诜腉PI1b／ma受體拮抗劑珍米洛非班(Xemilofiban)等的試驗(yàn)成果令人失望．EXCITE試驗(yàn)中7232例冠脈介人手術(shù)患者30d和6m重要終點(diǎn)(死亡、心肌梗死和急診血運(yùn)重建)無差異此后將通過基礎(chǔ)和臨床研究尋找安全有效的口服用血小板膜GPⅡb/Ⅲa受體阻斷劑?！綠PIIb/IIIa受體阻斷劑】2/8/2025【凝血酶克制劑】凝血酶在血栓形成的調(diào)整中起重要作用。抗血栓藥的研究可針對(duì)如下幾種方面：（1）抗凝血酶活性（2）凝血酶受體拮抗藥（3）克制凝血酶生成藥2/8/2025【ACT試驗(yàn)】自身性血栓與接觸性血栓自身性血栓形成觸發(fā)點(diǎn)均來自內(nèi)皮損傷后III因子暴露，與循環(huán)中的VIIa因子結(jié)合形成VIIa因子復(fù)合物，激活凝血系統(tǒng)接觸性血栓從XII因子激活開始，不參與生理性止血。ACT活化凝血時(shí)間在具有白陶土（異物）的試管內(nèi)新鮮血液的凝固時(shí)間模擬接觸性凝血2/8/2025【ACT試驗(yàn)應(yīng)用】靜脈抗凝藥物重要作用是抗Xa和抗IIa活性抗Xa活性對(duì)分子量不敏感；抗IIa活性依賴分子量大小戊糖分子量小，只有抗Xa能力，不能延長ACT（-）肝素、LMWH通過AT-III充足滅活I(lǐng)Ia延長ACT（+）水蛭素有抗IIa能力，使ACT明顯延長（++）機(jī)制不一樣2/8/2025LMWH具有較肝素劑量易掌握，但其對(duì)與血栓結(jié)合的凝血酶缺乏