035章-腎上腺皮質(zhì)激素類藥物1

第三十五章

腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

主講:王超云

濱州醫(yī)學院藥理學教研室[概述]腎上腺皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)分泌的各種類固醇的總稱。按分泌部位及生理作用分為三類：腎上腺皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素（球狀帶）糖皮質(zhì)激素（束狀帶）性激素（網(wǎng)狀帶）（如氫化可的松和可的松）：由束狀帶分泌，主要影響糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝，藥理劑量時作用廣泛（如去氫異雄酮和雌二醇）：由網(wǎng)狀帶分泌。（如醛固酮、去氧皮質(zhì)酮）：由球狀帶分泌，主要影響水鹽代謝，增加腎臟遠曲小管和集合管對鈉離子的再吸收和鉀離子的排泄（保鈉排鉀），臨床少用，主要用于慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥（艾迪生?。┓置谡{(diào)節(jié)：下丘腦CRH垂體前葉ACTH腎上腺皮質(zhì)腎上腺皮質(zhì)激素↑負反饋調(diào)節(jié)下丘腦-垂體前葉-腎上腺皮質(zhì)調(diào)節(jié)系統(tǒng)晝夜節(jié)律ACTH、腎上腺皮質(zhì)激素分泌高峰（每日上午8-10時）低潮（午夜12時）第一節(jié)糖皮質(zhì)激素類藥物

天然品：可的松、氫化可的松短效中效長效潑尼松、潑尼松龍

曲安西龍、氟潑尼松龍

地塞米松、倍他米松合成品[化學結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系]化學結(jié)構(gòu)：[構(gòu)效關(guān)系]（1）C3的酮基，C4-5的雙鍵及C17的-β醇羥基是保持生理功能所必須的基團；（2）糖皮質(zhì)激素的C17上有-OH，C11上有=O或-OH；（3）鹽皮質(zhì)激素的C17上無-OH，C11上無=O或有O與C18相聯(lián)；（4）C1-2有雙鍵或C6引入-CH3則抗炎作用增強,水鹽代謝降低。如潑尼松龍；（5）C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強，水鹽代謝更弱。如地塞米松、曲安西龍。（6）C6,C9同時引入-F，抗炎作用和水鹽代謝作用都明顯。如氟輕松。[體內(nèi)過程]吸收：口服、注射分布：90%血漿蛋白結(jié)合（運載蛋白、白蛋白）

CBG在肝中合成,雌激素促進CBG合成，肝、腎病CBG合成減少。代謝：肝臟代謝轉(zhuǎn)化。

活化:可的松潑尼松C11轉(zhuǎn)化為羥基，方有活性。

滅活:C4、C5雙鍵加氫，C3變?yōu)榱u基與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合。（肝藥酶促進滅活）排泄：結(jié)合物形式腎臟排泄。[藥物作用]生理劑量：影響正常的物質(zhì)、水鹽代謝應激狀態(tài)：分泌大量的激素，機體適應內(nèi)外環(huán)境變化所產(chǎn)生的刺激藥理劑量：除影響物質(zhì)、水鹽代謝外，還有抗炎、抗毒、抗免疫、抗休克等作用。1、對代謝的影響1）糖代謝：

肝糖原↑、肌糖原↑、血糖↑機制：

促進糖元異生（酶激活）

減少機體組織對GS的利用，減慢GS分解為CO2。

誘發(fā)、加重糖尿病

2)蛋白質(zhì)代謝

①促進分解②抑制合成（大劑量）大量長用：

負氮平衡，胸腺、肌肉萎縮，骨質(zhì)疏松，生長發(fā)育緩慢，傷口、骨折愈合緩慢。3）脂質(zhì)代謝

①促進分解

②抑制合成大量長用：膽固醇↑脂肪重新分布向心性肥胖四肢皮下脂肪減少（糖皮質(zhì)激素作用）滿月臉、水牛背、頸部、上胸、臀部皮下脂肪增多（胰島素增多所致）向心性肥胖4）核酸代謝①誘導特殊的mRNA合成→特殊蛋白質(zhì)合成→抑制細胞膜轉(zhuǎn)運功能②促進肝細胞多種RNA及酶蛋白合成5）水鹽代謝保鈉排鉀鈣離子：減少小腸吸收抑制腎小管重吸收大量長用：浮腫、高血壓、低血鉀、低血鈣2、允許作用對某些組織細胞無直接效應，可增強其他物質(zhì)的作用。如：增強兒茶酚胺的血管收縮作用

增強胰高血糖素的升高血糖作用3、抗炎作用多種原因物理化學免疫感染無菌因素所致炎癥均有效對急性炎癥早期對慢性炎癥或急性炎癥后期有利方面炎癥各期抑制局部血管擴張，降低毛細血管通透性，使血漿滲出減少，白細胞浸潤及吞噬作用減弱，從而改善紅、腫、熱、痛等癥狀抑制毛細血管和成纖維細胞的增生及肉芽組織的形成，減輕炎癥引起的疤痕和粘連3、抗炎作用不利方面防御機能降低易致感染擴散影響創(chuàng)傷愈合

基因效應抗炎作用的機制

快速效應[基因效應的作用機制]GCS+GRα復合物進入細胞核內(nèi)與特異性DNA位點結(jié)合（GRE或nGRE），影響基因轉(zhuǎn)錄，改變相關(guān)蛋白的水平，產(chǎn)生效應。未活化的GRα+HSP90→復合體機制內(nèi)容：1）對炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響

誘導脂皮素1生成→抑制磷脂酶A2→花生四烯酸↓→炎性介質(zhì)PG↓、LT↓。

抑制誘導型NO合成酶和COX-2的表達，阻斷相關(guān)介質(zhì)的產(chǎn)生（NO↓、PG↓）2）對細胞因子及粘附因子的影響

細胞因子：TNFα、IL-1、2、6、8減少

粘附因子：抑制E-選擇素及ICAM-1的表達3）誘導細胞的凋亡由GR介導基因轉(zhuǎn)錄變化，引起C-myc,C-myb基因表達下降，激活某些酶（caspase,核酸內(nèi)切酶）而導致細胞凋亡。

收縮血管、減輕充血，降低毛細血管的通透性、減少滲出、水腫，抑制白細胞浸潤及吞噬反應。抑制毛細血管和成纖維細胞的增生。

細胞膜受體

非基因的生化效應

HSP90激活某些信號通路(核受體的受體外成分介導的信號通路)快速效應研究進展4、免疫抑制與抗過敏作用1)對免疫系統(tǒng)的抑制作用1、具有種屬差異性2、血中淋巴細胞減少

使敏感動物淋巴細胞破壞

從血中移行至血液以外組織3、阻礙淋巴細胞的DNA和蛋白質(zhì)合成4、阻斷T細胞誘發(fā)的巨噬細胞和單核細胞募集5、大劑量抗體生成減少目前抑制免疫的機制：1、誘導淋巴細胞DNA降解（淋巴組織，特異性）2、影響淋巴細胞的物質(zhì)代謝抑制GS、Aa及核苷的跨膜轉(zhuǎn)運減少DNA.RNA和Pr合成RNA聚合酶活性↓，ATP生成↓3、誘導淋巴細胞凋亡4、抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-кB活性①與NF-кB的p65亞基結(jié)合，抑制其與DNA結(jié)合②增加NF-кB抑制蛋白IкBα基因轉(zhuǎn)錄２）抗過敏作用GCS能減少過敏介質(zhì)的產(chǎn)生（抗原-抗體反應→肥大細胞脫顆粒釋放組胺、5-HT、緩激肽和慢反應物質(zhì)等）

５、抗毒作用對內(nèi)毒素的耐受力↑中毒反應癥狀減輕不能中和內(nèi)毒素

對外毒素無效6、抗休克作用1)穩(wěn)定溶酶體膜，抑制MDF生成。2)擴張痙攣血管（降低血管對某些縮血管物質(zhì)的敏感性）。3)提高機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力。4）抑制某些炎性因子的產(chǎn)生。7、其他作用1）退熱作用穩(wěn)定溶酶體膜、內(nèi)熱原釋放↓、體溫中樞對內(nèi)熱原反應↓2）血液與造血系統(tǒng)：（刺激骨髓造血）血中RBC、Hb、血小板、纖維蛋白原↑，中性粒細胞增多（浸潤與吞噬↓

），血中淋巴細胞減少3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)：減少腦中γ氨基丁酸的濃度，提高其興奮性（欣快、激動、失眠）可誘發(fā)精神失常降低電興奮閾，促使癲癇發(fā)作

精神病、癲癇病人禁用4）消化系統(tǒng)胃酸↑、胃蛋白酶↑，促進消化；胃粘液↓誘發(fā)或加重潰瘍5）骨骼

成骨細胞活力↓膠原合成↓排鈣→骨質(zhì)疏松，易骨折。６）心血管系統(tǒng)對活性物質(zhì)的反應性增強，增加血管壁腎上腺受體的表達藥物作用：物質(zhì)、水鹽代謝影響允許作用抗炎作用抗毒作用抗免疫作用抗過敏作用抗休克作用其他作用[臨床應用]1、替代療法：急慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥腦垂體前葉功能減退腎上腺次全切術(shù)后2、嚴重感染或炎癥（1）嚴重急性感染

細菌性感染

如中毒性菌痢、暴發(fā)性流行性腦膜炎、中毒性肺炎敗血癥等（提高耐受性，減輕中毒反應）

應用有效抗菌藥物＋激素

病毒性感染（少用）對嚴重傳染性肝炎、流行性腮腺炎、麻疹、乙腦有緩解癥狀，減輕損害作用。（2）防止某些炎癥后遺癥：

結(jié)核性腦膜炎、腦炎、心包炎、風濕性心瓣膜炎等減少炎性滲出，減少纖維組織增生及粘連

非特異性眼部炎癥可迅速消炎止痛，防止角膜渾濁和疤痕粘連。3、自身免疫性疾病及過敏性疾?。?）自身免疫性疾?。菏走x，綜合治療,不易單用。（2）過敏性疾?。耗I上腺素受體激動劑、抗組胺藥嚴重或無效時,合用激素。（3）器官移植排斥反應（合用免疫抑制劑）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡過敏性疾病4、抗休克治療（1）感染中毒性休克：及早、短時間、大劑量突擊使用。（2）過敏性休克：首選AD,嚴重者,加用大劑量激素。（3）低血容量性休克：補充血容量后,效果不佳,加用大劑量激素5、血液病急淋、再生障礙性貧血、粒細胞減少癥，血小板減少癥、過敏性紫癜。

6、局部應用接觸性皮炎、濕疹、肛門瘙癢、牛皮癬有效。也可用于眼前部炎癥。肌肉韌帶或關(guān)節(jié)勞損（１％普魯卡因＋醋酸羥化可的松）

臨床應用替代療法嚴重感染及防止炎癥后遺癥自身免疫性疾病及過敏性疾病血液病抗休克治療局部應用[不良反應]1、長期大量應用引起的不良反應；（1）類腎上腺皮質(zhì)功能亢進綜合征（三大物質(zhì)、水鹽代謝紊亂）（2）誘發(fā)加重感染（3）消化系統(tǒng)并發(fā)癥（4）心血管系統(tǒng)并發(fā)癥（5）其他：抑制生長發(fā)育、骨質(zhì)疏松易骨折、畸形、肌肉萎縮、傷口愈合慢、誘發(fā)癲癇。2、停藥反應（1）腎上腺皮質(zhì)功能減退和功能不全

腎上腺危象：惡心、嘔吐、乏力、

低血壓、休克等治療：補充足量糖皮質(zhì)激素（2）反跳現(xiàn)象[禁忌證]精神病史、癲癇病史、活動性潰瘍、新近胃腸吻合術(shù)、骨折、創(chuàng)傷修復期、角膜潰瘍、腎上腺皮質(zhì)功能亢進癥、嚴重高血壓、糖尿病、孕婦、抗菌藥不能控制的感染如水痘、霉菌感染等。

[用法與療程]1、大劑量突擊療法（急性、重度危及生命的疾?。﹪乐刂卸靖腥炯靶菘?。<3天，>1g/d。2、一般劑量長期療法

結(jié)締組織病、頑固性支氣管哮喘、中心性視網(wǎng)膜炎、惡性淋巴瘤、淋巴細胞性白血病。

（10-30mg/天，獲得臨床療效后3~5天減20%）

3、小劑量替代療法或補充療法：垂體前葉功能減退、腎上腺皮質(zhì)次全切除術(shù)后。4、隔日療法；每日晨給藥法。第二節(jié)鹽皮質(zhì)激素

醛固酮去氧皮質(zhì)酮作用：保Na+、排K+。用途：替代療法用于慢性皮質(zhì)功能減退癥，糾正水、電解質(zhì)紊亂，恢復水、電解質(zhì)平衡。第三節(jié)促皮質(zhì)素及皮質(zhì)激素抑制藥

促皮質(zhì)素（ACTH）

維持腎上腺正常形態(tài)和功能，促進腎上腺皮質(zhì)激素的分泌（皮質(zhì)功能完好時）。

（ACTH缺乏時，腎上腺皮質(zhì)萎縮，分泌）用于診斷腦垂體前葉－腎上腺皮質(zhì)功能水平。用途：1、診斷腦垂體前葉－腎上腺皮質(zhì)功能2、停糖皮質(zhì)激素前后使用，防止發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能不全。皮質(zhì)激素抑制藥

米托坦(mitotan)1、選擇性使束狀帶、網(wǎng)狀帶萎縮壞死。2、用于不可切除的皮質(zhì)癌

切除后復發(fā)癌

皮質(zhì)癌術(shù)后輔助治療。

美替拉酮(metyrapone)1.抑制11β-羥化反應2.用于腎上腺皮質(zhì)腫瘤