胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤

pancreticneuroendocrine

neoplansmspNENs消化內(nèi)科鄭清華患者董清玉，住院號：571551因上腹脹痛1年，加重1周在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院B超發(fā)現(xiàn)胰腺占位我院就診。流行病學(xué)美國NENs發(fā)病率為5.25/10萬，其中pNENs占NENs的25%～35%。日本pNENs的發(fā)病率為2.23/10萬，其中無功能pNENs占到全部NENs的47%。中國1954-2011年國內(nèi)發(fā)表的文獻，pNENs/GEP-NENs5807/11671例，在pNENs中胰島素瘤例數(shù)最多。1995年至2012年間廣州中山大學(xué)第一附院診治的62/178例GEP-NEN資料，也以pNENs最多。pNENs概況及常見病種的臨床表現(xiàn)

腫瘤類型所占比例(%)分泌激素惡性比例(%)主要癥狀功能性pNETs常見胰島素瘤20～30胰島素＜10低血糖、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀胃泌素瘤15～20胃泌素60～90難治性消化道潰瘍、上腹部疼痛、腹瀉等卓艾綜合征腫瘤類型所占比例(%)分泌激素惡性比例(%)主要癥狀功能性pNETs罕見RFTs胰高糖素瘤1～3胰高血糖素50～80游走性壞死性紅斑、糖耐量受損、體重下降生長抑素瘤

0～1生長抑素＞70糖尿病、膽石癥、腹瀉VIP瘤2～4VIP(小腸血管肽)40～70腹瀉、低鉀血癥、脫水ACTH瘤少見ACTH＞95庫欣綜合征無功能pNENs10～5040～70腫塊壓迫引起的相關(guān)癥狀胰島素瘤胰頭、體、尾部的發(fā)生率各占1/3，腫瘤大多數(shù)較小(82%＜2cm，47%＜1cm)。胰島素瘤通常引起低血糖相關(guān)癥狀，包括低血糖對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響如頭痛、意識模糊、視覺和行為異常等，或低血糖引起兒茶酚胺過度釋放如出汗、震顫、心悸等。由于癥狀復(fù)雜多樣，臨床容易誤診，部分患者在出現(xiàn)癥狀數(shù)年后才能明確診斷。當(dāng)患者出現(xiàn)不明原因的清晨昏迷，Whipple三聯(lián)征，即低血糖，血糖水平≤2.2mmol/l，進食或靜脈推注葡萄糖后癥狀改善時，應(yīng)首先考慮該疾病。胃泌素瘤（卓艾綜合征Zollinger-Ellisonsyndrome，ZES）多位于十二指腸或胰腺，癥狀主要由胃酸分泌過多造成。常見的臨床表現(xiàn)有單發(fā)的十二指腸潰瘍、消化道癥狀、胃食管反流(gastroesophagealrefluxdisease，GEＲD)和腹瀉。近年來，由于質(zhì)子泵抑制劑(protonpumpinhibitors，PPI)的大量使用，多發(fā)潰瘍已越來越少見，胃泌素瘤的癥狀也越來越不典型，多數(shù)患者是因長期難治的消化道潰瘍(pepticulcerdisease，PUD)/GERD而最終確診，通常從出現(xiàn)癥狀到確診需要5.2年。由PUD/GERD引起的腹痛占75%～98%，腹瀉占30%～73%，燒心占44%～56%，出血占44%～75%，惡心嘔吐占12%～30%，體重減輕占7%～53%。當(dāng)出現(xiàn)以下PUD時，應(yīng)當(dāng)懷疑卓艾綜合征:反復(fù)出現(xiàn)的、嚴(yán)重的或者家族性的PUD;無幽門螺桿菌感染或非甾體類抗炎藥物(NSAIDS)服用史等危險因素的PUD;嚴(yán)重GEＲD相關(guān)的PUD;治療無效或者伴隨穿孔、出血等嚴(yán)重并發(fā)癥的PUD;與內(nèi)分泌疾病或者腹瀉相關(guān)的PUD;胃鏡下位于黏膜主褶皺的PUD，或者伴隨高鈣血癥及高胃泌素血癥;以及服用PPI后腹瀉明顯緩解的PUD患者。影像學(xué)檢查腫瘤的位置及轉(zhuǎn)移情況是決定能否進行根治性切除手術(shù)的關(guān)鍵。目前推薦的影像學(xué)檢測手段包括常規(guī)的增強CT、MＲI、超聲、奧曲肽掃描(somatostatin-receptorscintigraphy，SＲS)、超聲內(nèi)鏡(endoscopicultrasound，EUS)、術(shù)中超聲(intraoperativeultrasound，IOUS)及選擇性血管造影等。

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的CT表現(xiàn)功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的特征可總結(jié)為體積較小、多呈實性、邊界清晰、強化明顯等。功能性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤為富血供腫瘤，平掃常呈等密度，增強掃描時動脈期常呈明顯均一強化。。無功能胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤多體積較大，由于患者多出現(xiàn)囊變、出血、鈣化，因而CT檢查結(jié)果往往囊性、實性、囊實性、密度信號等均較為多見，且多見完整包膜結(jié)構(gòu)，動脈期以不均勻或環(huán)形增強為主。

付巖寧，常瑞萍.胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的CT表現(xiàn)及良惡性的鑒別診斷.CHINESEJOURNALOFCTANDMRI，2016，14(4)，87-89

江少凡，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的影像學(xué)診斷.中國CT和MRI雜志[J],2015,13(9),116-120MRI中的

主胰管繞道征?胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者26例，瘤灶大小為(4.2±2.6)cm(0.8～9.0cm)，76.9%(20/26)的患者見主胰管繞道征，主胰管最大徑為(2.1±1.1)mm(1～4mm)；它表現(xiàn)為主胰管在走行路徑上受胰內(nèi)腫塊的推擠而局限性移位，形成一光滑的弧形壓跡改變，但主胰管整體連續(xù)性仍保存，且主胰管與腫塊之間不存在溝通、亦不存在主胰管受侵犯的征象。肖波.主胰管繞道征.胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的一個重要MRI征象.磁共振成像[J],2015,6(3):194-198.發(fā)生在胰頭的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤較少出現(xiàn)“雙管征”。

江少凡，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的影像學(xué)診斷.中國CT和MRI雜志[J],2015,13(9),116-120

EUS特點:邊界清楚，圓形或類圓形的低回聲腫塊，其內(nèi)部回聲可均勻或不均勻，部分可在腫塊周邊發(fā)現(xiàn)暈環(huán)樣改變(不連續(xù)的高回聲邊緣)

張湘蓮，覃山羽，姜海行，唐國都，超聲內(nèi)鏡在診斷消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的作用.微創(chuàng)醫(yī)學(xué)[J],2013，8(2),127-130生化檢查血清嗜鉻粒蛋白(ChromograninA，CgA)是NENs中最常用、最有效的腫瘤標(biāo)志物，可以指導(dǎo)治療、評估療效，還可用于肝轉(zhuǎn)移患者的隨訪。CgA陰性此時可通過神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuronspecificenolase，NSE)協(xié)助診斷及隨訪。血清CgA聯(lián)合胰腺多肽(panoreatiopolypeptide，PP)檢測可以使pNENs診斷的靈敏度提高至90%。胰島素瘤應(yīng)通過72h饑餓試驗(有些研究認為48h即可)進行診斷，即患者饑餓后出現(xiàn)低血糖癥狀時，滿足以下6條即可診斷:(1)血糖≤2.22mmol/L(≤40mg/dl)，(2)胰島素水平≥6μU/ml(≥36pmol/L)，(3)C肽水平≥200pmol/L，(4)胰島素原水平≥5pmol/L，(5)β-羥丁酸≤2.7mmol/L，(6)血/尿中無磺脲類藥物的代謝產(chǎn)物。上述診斷標(biāo)準(zhǔn)提示，在低血糖狀態(tài)下，胰島素分泌沒有受到抑制，說明胰島素瘤能自主分泌胰島素。胃泌素瘤98%以上的胃泌素瘤患者的空腹血清胃泌素(fastserumgastrin，F(xiàn)SG)水平升高，但特異性不高，87%～90%的患者胃酸分泌過多，100%的患者胃酸pH＜2。懷疑胃泌素瘤的患者，在實驗室檢查前應(yīng)當(dāng)停服PPI，改為服用H2受體阻滯劑，1周后進行檢測。胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分級分級核分裂像KI-67指數(shù)（%)G1，1<2%G2，2-203-20%G3，>20>20%目前對于Ki-67應(yīng)當(dāng)采用2%還是5%區(qū)分G1/G2還存在爭議，但根據(jù)目前全球通用的指南，本共識仍將2%作為G1/G2的分界標(biāo)準(zhǔn)，但在病理報告中必須注明Ki-67的百分比

注:組織學(xué)上分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，而Ki-67指數(shù)高(20%50%)的病例，推薦診斷為高增殖活性NETs，以提供臨床醫(yī)師在治療上考慮選用不同于NEC的治療方案手術(shù)治療手術(shù)治療原則(1)局限期pNENs，除非患者合并有危及生命的其他疾病或高手術(shù)風(fēng)險，否則應(yīng)建議手術(shù)切除。胰島素瘤和＜2cm的無功能性pNENs，在能完整保留主胰管的前提下(腫瘤距離胰管≥3mm)，可考慮行腫瘤剜除術(shù)/局部切除術(shù)，或保留脾的遠端胰腺切除術(shù)。對偶然發(fā)現(xiàn)的≤2cm的NF-pNETs，是否需要手術(shù)治療尚有爭議。手術(shù)治療(2)＞2cm、或有惡性傾向的pNETs，無論是功能性還是無功能性(如胰高血糖瘤、VIP瘤、生長抑素瘤)，應(yīng)行根治性切除。(3)局部復(fù)發(fā)、孤立的遠處轉(zhuǎn)移、或不可切除的pNETs經(jīng)治療后轉(zhuǎn)為可切除病灶，如果患者體力狀況允許，應(yīng)考慮手術(shù)切除。(4)轉(zhuǎn)移性G1/G2的NF-pNENs患者，為預(yù)防出血、急性胰腺炎、膽道梗阻等腫瘤相關(guān)合并癥時，可考慮原發(fā)灶切除；針對有癥狀的功能性pNETs患者，減瘤手術(shù)(切除＞90%的病灶)有助于控制激素的分泌，但是否可以延長生存目前尚有論。功能性pNETs的手術(shù)治療(1)胰島素瘤:所有胰島素瘤，無論大小都應(yīng)盡量行手術(shù)切除，85%～95%的患者通過手術(shù)可以達到治愈。(2)胃泌素瘤:根治性切除及周圍淋巴結(jié)清掃是唯一可治愈的手段，長期治愈率達20%～45%。(3)ＲFTs:大多數(shù)ＲFTs較大并且易出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，建議行開腹胰腺根治術(shù)聯(lián)合淋巴結(jié)清掃。（4）庫欣綜合征的患者可考慮行雙側(cè)腎上腺切除術(shù)。為避免出現(xiàn)肺栓塞，在胰高糖素瘤的治療中應(yīng)考慮圍手術(shù)期的抗凝治療。無功能pNENs的手術(shù)治療局限期可切除的無功能性pNENs一般應(yīng)手術(shù)治療。對＞2cm或表現(xiàn)為惡性的無功能性腫瘤，應(yīng)當(dāng)行根治性切除。pNENs肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療肝臟是pNENs最容易出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移的部位，如果手術(shù)可達到幾乎沒有腫瘤殘余(切除＞90%的病灶)，可考慮行原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶同期或分期切除［34］。5年生存率為47%～76%，高于未手術(shù)切除者的30%～40%［但切除后的復(fù)發(fā)率可達76%，多數(shù)局限在肝內(nèi)復(fù)發(fā)。局部治療通過射頻消融(ＲFA)、激光熱療、動脈栓塞和選擇性內(nèi)放射治療等局部治療手段控制肝轉(zhuǎn)移灶，肝移植也可考慮。肝動脈(化療)栓塞TAE/TACE常用于控制pNENs的肝轉(zhuǎn)移灶，有效率超過50%。對于肝轉(zhuǎn)移灶無法切除、伴隨的明顯癥狀經(jīng)SSA治療無法控制時，可首選TACE?；熕ㄈ谐Ｓ玫乃幬餅槎嗳岜刃呛晚樸K。由于無前瞻性、隨機對照臨床研究的證據(jù)，建議將PＲＲT作為二線治療。目前尚無高級別的循征醫(yī)學(xué)證據(jù)表明SSA、化療和分子靶向藥物等輔助治療能使pNENs患者獲益，故不推薦對根治術(shù)后的G1/G2患者進行輔助性藥物治療。對于根治術(shù)后的G3患者，醫(yī)師可根據(jù)手術(shù)情況決定是否行輔助全身治療和(或)局部放射治療。Ｒ2切除術(shù)后，對于減瘤術(shù)后的患者，應(yīng)當(dāng)按照晚期pNENs患者的治療策略進行全身和局部治療。全身化療1.鏈脲霉素+氟尿嘧啶(5-FU)和(或)表阿霉素2.替莫唑胺+貝伐珠單抗3.順鉑+依托泊苷為pNEC的首選化療方案替莫唑胺單藥或聯(lián)合卡培他濱±貝伐珠單抗5-FU或卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康等方案可作為二線治療的選擇。(3)分子靶向舒尼替尼和依維莫司對于轉(zhuǎn)移性pNETs具有較好的療效和耐受性。舒尼替尼是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，舒尼替尼可產(chǎn)生6.3～16.7個月的生存獲益。依維莫司是一種口服的mTOＲ抑制劑。藥物治療2.7.5無法手術(shù)的局部晚期及轉(zhuǎn)移性pNENs的pNENs患者最為常見的轉(zhuǎn)移部位為肝臟，對于高、中分化(G1/G2)無法手術(shù)切除的局部晚期及遠處轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)采取全身治療聯(lián)合局部治療的多學(xué)科治療模式;但是對于無癥狀的、腫瘤負荷較低同時疾病穩(wěn)定的患者，可考慮每3～12個月進行腫瘤標(biāo)志物和影像學(xué)的密切隨訪，直至疾病明顯進展。2.7.5.1抗增殖治療(1)生物治療:生長抑素類似物，如SSA可用于治療進展緩慢的pNETs(G1/G2)和SＲS陽性的pNEC(G3)。α-干擾素單獨使用或聯(lián)合奧曲肽對進展期NETs具有一定療效，但通常用于二線治療。控制癥狀的治療胰島素瘤:少食多餐和靜脈輸注葡萄糖來調(diào)節(jié)血糖。二氮嗪+利尿劑治療。長效SS