CAG 方案臨床研究計劃課件

CAG方案治療老年急性髓細胞性白血病患者的隨機化多中心臨床研究組長單位：上海血液病研究所瑞金醫(yī)院血液科CAG方案臨床研究計劃-新研究背景老年AML患者多由骨髓增生異常綜合征(MDS)轉化而來，對常規(guī)化療耐藥，患者通常器官功能衰退，對常規(guī)化療耐受能力差，標準治療的CR率僅為40-55%，長期生存則更差，僅為10-15%。CAG方案臨床研究計劃-新研究背景CAG方案最早由日本學者Yamada等于1995年報道，隨后這一方案在亞洲地區(qū)得到較為廣泛的運用，但仍缺乏大宗隨機臨床試驗報道

研究疾病狀態(tài)病例數(shù)CRN%Yamada*復發(fā)AML181583華東協(xié)作組復發(fā)難治AML803847.5SaitoK難治/老年AML694362CAG方案臨床研究計劃-新研究背景近年來，瑞金醫(yī)院運用CAG方案治療老年AML及高危組MDS，總結情況如下：

1）36例患者,CR率55%，OR率90%，無一例早期死亡

2）CAG方案對某些AML亞型，如M6、M2具有更好的療效

3）結合體外試驗發(fā)現(xiàn)，誘導細胞分化可能是CAG方案一重要機制

CAG方案臨床研究計劃-新CAG方案的部分可能機制（一）提高S期細胞的比例，動員更多的白血病細胞從G0期轉化到G1期促進白血病細胞增殖：一些研究者認為，AML細胞的增殖活性與包含G-CSF的化療方案的有效性相關。提高細胞內Ara-CTP的濃度，促進Ara-CTP與DNA結合，增強化療藥物的吸收，從而提高白血病細胞對化療的敏感性CAG方案臨床研究計劃-新CAG方案的部分可能機制（二）誘導凋亡：小劑量Ara-C與GM-CSF聯(lián)合，能增強細胞的凋亡，可能與bcl-2蛋白的表達有關；誘導分化：研究報道通過體外試驗發(fā)現(xiàn)小劑量Ara-C與G-CSF可誘導白血病細胞分化，并增加其表面髓系標志物的表達，兩者聯(lián)合具有協(xié)同作用。CAG方案臨床研究計劃-新研究目的－1評估CAG方案在老年AML與常規(guī)化療方案（DA方案）的有效性比較；分析CAG方案對AML不同亞型（根據FAB分型標準及染色體）的有效性是否有差異；CAG方案臨床研究計劃-新研究目的－2關注白血病細胞形態(tài)學、免疫表型、細胞遺傳學、分子生物學（如FLT3,NPM1,AML-ETO,DNMT3A,MLL,C-Kit,CEBPA等的表達），分析和尋找預后相關分子標記物，發(fā)現(xiàn)CAG方案在體內可能的作用機制。通過流式檢測細胞表面的G-CSF和GM-CSF受體（CD114和CD116）及其他分化抗原。CAG方案臨床研究計劃-新研究設計本研究設計為開放性、多中心、隨機化的臨床試驗。本方案經美國SamuelWaxmanCancerResearchFoundationInstitute評審通過，并贊助部分研究資金。本研究是陳賽娟院士承擔的國家科技重大專項課題---《重大新藥創(chuàng)制平臺建設》的子課題。CAG方案臨床研究計劃-新研究設計（入組標準）

初治急性AML*（非APL）年齡≥55歲，并且≤70歲

PS評分≤2分簽署知情同意書*根據MIMC診斷標準CAG方案臨床研究計劃-新研究設計（排除標準）a.心功能II級以上或既往有心律失常史，或心臟射血分數(shù)小于50%；

b.伴有低氧血癥的慢性呼吸系統(tǒng)疾病；

c.與原發(fā)病無關的嚴重肝腎功能障礙(血清膽紅素、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶或血清肌酐高于正常參考值上限2倍，考慮白血病浸潤所致者不排除)；

d.存在腦功能紊亂的臨床癥狀或嚴重的精神性疾?。?/p>

e.重大外科手術術后3周內；

f.PS評分＞2分。CAG方案臨床研究計劃-新研究方案（治療方案及隨機分組）

A組:DA方案誘導(對照組）

柔紅霉素：45mg/m2/d，靜脈推注，d1-d3

阿糖胞苷：100mg/m2/d，靜脈滴注，d1-d7

第一療程結束后達CR者，即進入鞏固治療；第一療程結束后達PR者，可予以第二療程DA方案，如經第二療程化療后達CR，即進入鞏固治療；NR者，視為治療無效，予以其他挽救治療方案。CAG方案臨床研究計劃-新研究方案（治療方案及隨機分組）B組：CAG方案誘導（研究組）

阿克拉霉素：14mg/m2/d，靜脈滴注，d1～4

阿糖胞苷：10mg/m2/12h，皮下注射，d1～14G-CSF：200μg/m2/d，皮下注射，d1～14

當外周血白細胞計數(shù)大于10×109/L時停用G-CSF，待細胞回落后可繼續(xù)使用。第一療程結束后達CR者，即進入鞏固治療；第一療程結束后達PR者，可予以第二療程DA方案，如經第二療程化療后達CR，即進入鞏固治療；NR者，視為治療無效，予以其他挽救治療方案。CAG方案臨床研究計劃-新緩解后治療A組（DA方案組）達CR者，進入鞏固治療：<65歲患者交替予以TA方案、AA方案、MD-Ara-C方案各2個療程；>65歲患者交替予以TA方案、AA方案、EA方案各2個療程。B組（CAG方案組）達CR者，進入鞏固治療：<65歲患者交替予以TA方案、CAG方案、MD-Ara-C方案各2個療程；>65歲患者交替予以TA方案、CAG方案、EA方案各2個療程。CAG方案臨床研究計劃-新緩解后治療方案TA方案：THP40mg/dd1-3Ara-C100mg/m2/dd1-7AA方案：Acla14mg/m2/dd1-7Ara-C100mg/m2/dd1-7MD-Ara-C方案：Ara-C1-1.5g/m2/q12h6次EA方案：VP-1680mg/m2/dd1-3Ara-C100mg/m2/dd1-7CAG方案臨床研究計劃-新后續(xù)治療（視患者情況及要求選擇）

a.非清髓性異基因造血干細胞移植：有HLA相合供者（且患者要求）；b.維持治療：IL-2，20-50萬IUqod，皮下注射，15天/月×1年；c.隨訪觀察。CAG方案臨床研究計劃-新實驗室檢查a.血象（治療開始前及治療過程中每日1次）：

WBC（數(shù)量及其分類）、原始幼稚細胞、RBC、Hb、PLT。

b.生化指標（治療開始前及治療過程中每周1次）：

sGPT、sGOT、AKP、GGT、TBIL、DBIL、TP、ALB、Scr、BUN、

UA、Glu、LDH、血-β2-MG、尿-β2-MG等。

c.出凝血指標：

APTT、PT、TT、Fg、D-D二聚體

d.骨髓細胞學（治療前及誘導治療結束外周血象恢復時）：增生程度、異常細胞類型及比例、紅系比例、形態(tài)學診斷、巨核細胞數(shù)量

e.細胞遺傳學檢查（治療開始前及結束后）：檢測有無異常核型，并進行危險程度分組。

CAG方案臨床研究計劃-新療效評估完全緩解（CR）、部分緩解（PR）評估參照NCI標準。隨訪截止時記錄OS、PFS、RFS等評估長期療效。毒副反應毒性評估參照WHO標準，凡II度以上視為發(fā)生不良事件。所有血液學及非血液學毒性均作記錄，注意感染、肝腎功能損傷、粘膜炎、胃腸道反應等。療效及不良反應評估標準CAG方案臨床研究計劃-新研究流程

初發(fā)老年AML患者（年齡：55-70歲）隨機分組

DA組CAG組

第一療程

第一療程

CRPRNRPRCR

第二療程

第二療程

鞏固治療CRNR挽救治療

NRCR鞏固治療干細胞移植，維持治療，或隨訪觀察CAG方案臨床研究計劃-新研究設計本研究方案已于2010年通過瑞金醫(yī)院倫理委員會審批。作為一項前瞻性臨床研究，本研究于2010年完成了國際臨床研究的注冊。CAG方案臨床研究計劃-新研究進度及樣本量評估

預計研究時間3年：2011-2013年；計劃入組例數(shù)：共400例，每組各200例。CAG方案臨床研究計劃-新CRF表填寫要求診斷依據（病史，MIMC分型）治療前后血象（包括骨髓抑制期最低點及抑制期