第七章藥品生產(chǎn)管理講解

第七章藥品生產(chǎn)管理第一節(jié)

藥品生產(chǎn)和藥品生產(chǎn)企業(yè)

一、藥品生產(chǎn)

藥品生產(chǎn)：將原料加工制備成可供醫(yī)療使用的藥品的全過程。

藥品生產(chǎn)原料藥生產(chǎn)

制劑生產(chǎn)藥物中間體生產(chǎn)原料藥生產(chǎn)：分為生藥的加工制造、藥用無機(jī)元素和無機(jī)化合物的加工制造及藥用有機(jī)化合物的加工制造（包括從天然物質(zhì)中提取、化學(xué)合成、從生物材料中獲得）。

藥物中間體生產(chǎn)：藥物中間體是指在藥物化學(xué)合成或生物合成過程中所得到的各種中間產(chǎn)物的總稱。藥物中間體又屬于精細(xì)化工產(chǎn)品，生產(chǎn)廠家包括制藥廠、化工廠、農(nóng)藥廠、染料廠等。

藥物制劑生產(chǎn)：由各種來源和不同方法制得的原料藥,進(jìn)一步制成適合于醫(yī)療或預(yù)防用的形式,即藥物制劑（或稱藥物劑型)。

藥物劑型傳統(tǒng)劑型普通劑型新劑型二、藥品上市許可持有人

藥品上市許可持有人(Marketing

AuthorizationHolder，MAH)是指取得藥品注冊(cè)證書的企業(yè)或者藥品研制機(jī)構(gòu)等。

藥品上市許可持有人可以自行生產(chǎn)藥品，也可以委托藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)。

藥品上市許可持有人對(duì)藥品的質(zhì)量可控性、安全性和療效在藥品的整個(gè)生命周期內(nèi)各個(gè)環(huán)節(jié)承擔(dān)主要責(zé)任。三、藥品生產(chǎn)企業(yè)

藥品生產(chǎn)企業(yè)是指生產(chǎn)藥品的專營(yíng)或兼營(yíng)企業(yè)。

按產(chǎn)品可分為中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)、中藥制劑生產(chǎn)企業(yè)、化學(xué)藥生產(chǎn)企業(yè)（原料藥和制劑）、生化制藥企業(yè)、醫(yī)用衛(wèi)生材料生產(chǎn)企業(yè)和生物制品生產(chǎn)企業(yè)等。

藥品生產(chǎn)企業(yè)的法定代表人、主要負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)對(duì)本企業(yè)的藥品生產(chǎn)活動(dòng)全面負(fù)責(zé)。第二節(jié)

藥品生產(chǎn)許可和藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理

《中華人民共和國(guó)藥品管理法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》（國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局，2020年7月1日施行）

從事藥品生產(chǎn)活動(dòng)，應(yīng)當(dāng)具備以下條件:1有依法經(jīng)過資格認(rèn)定的藥學(xué)技術(shù)人員、工程技術(shù)人員及相應(yīng)的技術(shù)工人；2有與藥品生產(chǎn)相適應(yīng)的廠房、設(shè)施和衛(wèi)生環(huán)境；3有能對(duì)所生產(chǎn)藥品進(jìn)行質(zhì)量管理和質(zhì)量檢驗(yàn)的機(jī)構(gòu)、人員及必要的儀器設(shè)備；4有保證藥品質(zhì)量的規(guī)章制度，并符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求。一、藥品生產(chǎn)許可（一）藥品生產(chǎn)企業(yè)開辦條件

藥品管理法第四十二條申請(qǐng)、受理、審批、登記注冊(cè)（二）開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)的申請(qǐng)與審批

從事藥品生產(chǎn)活動(dòng)，應(yīng)當(dāng)經(jīng)所在地省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)，取得藥品生產(chǎn)許可證。無藥品生產(chǎn)許可證的，不得生產(chǎn)藥品。（藥品管理法第四十一條第一款）

委托他人生產(chǎn)制劑的藥品上市許可持有人，應(yīng)當(dāng)與符合條件的藥品生產(chǎn)企業(yè)簽訂委托協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議，將資料提交至藥品上市許可持有人所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門，申請(qǐng)辦理藥品生產(chǎn)許可證。（生產(chǎn)監(jiān)管辦法第七條第二款）

（三）藥品生產(chǎn)許可證

藥品生產(chǎn)許可證有效期為五年，分為正本和副本。

藥品生產(chǎn)許可證有效期屆滿，需要繼續(xù)生產(chǎn)藥品的，應(yīng)當(dāng)在有效期屆滿前六個(gè)月，向原發(fā)證機(jī)關(guān)申請(qǐng)重新發(fā)放藥品生產(chǎn)許可證。

藥品生產(chǎn)許可證載明的項(xiàng)目：許可證編號(hào)、分類碼、企業(yè)名稱、統(tǒng)一社會(huì)信用代碼、住所（經(jīng)營(yíng)場(chǎng)所）、法定代表人、企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人、生產(chǎn)地址和生產(chǎn)范圍、發(fā)證機(jī)關(guān)、發(fā)證日期、有效期限等。

許可事項(xiàng)是指生產(chǎn)地址和生產(chǎn)范圍等。

登記事項(xiàng)是指企業(yè)名稱、住所（經(jīng)營(yíng)場(chǎng)所）、法定代表人、企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人等。正本副本1副本2副本3

從事藥品生產(chǎn)活動(dòng)，應(yīng)當(dāng)遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，建立健全藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，保證藥品生產(chǎn)全過程持續(xù)符合法定要求。

藥品生產(chǎn)企業(yè)的法定代表人、主要負(fù)責(zé)人對(duì)本企業(yè)的藥品生產(chǎn)活動(dòng)全面負(fù)責(zé)。（藥品管理法第四十三條）

藥品應(yīng)當(dāng)按照國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)和經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝進(jìn)行生產(chǎn)。生產(chǎn)、檢驗(yàn)記錄應(yīng)當(dāng)完整準(zhǔn)確，不得編造。（藥品管理法第四十四條第一款）

（一）遵循的依據(jù)和記錄規(guī)定二、藥品生產(chǎn)管理

生產(chǎn)藥品所需的原料、輔料，應(yīng)當(dāng)符合藥用要求、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的有關(guān)要求。（藥品管理法第四十五條第一款）

直接接觸藥品的包裝材料和容器，應(yīng)當(dāng)符合藥用要求，符合保障人體健康、安全的標(biāo)準(zhǔn)。（藥品管理法第四十六條第一款）藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)藥品進(jìn)行質(zhì)量檢驗(yàn)。不符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的，不得出廠。（藥品管理法第四十七條第一款）藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)中直接接觸藥品的工作人員，應(yīng)當(dāng)每年進(jìn)行健康檢查?；加袀魅静』蛘咂渌赡芪廴舅幤返募膊〉?，不得從事直接接觸藥品的工作。（藥品管理法第五十條）（二）原輔料和包材規(guī)定藥品上市許可持有人可以自行生產(chǎn)藥品，也可以委托藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)。

藥品上市許可持有人自行生產(chǎn)藥品的，應(yīng)當(dāng)依照本法規(guī)定取得藥品生產(chǎn)許可證；委托生產(chǎn)的，應(yīng)當(dāng)委托符合條件的藥品生產(chǎn)企業(yè)。藥品上市許可持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)簽訂委托協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議，并嚴(yán)格履行協(xié)議約定的義務(wù)。

國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門制定藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南，指導(dǎo)、監(jiān)督藥品上市許可持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)履行藥品質(zhì)量保證義務(wù)。

經(jīng)批準(zhǔn)或通過關(guān)聯(lián)審批的原料藥不得委托生產(chǎn)。

血液制品、麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品、藥品類易制毒化學(xué)品不得委托生產(chǎn)；但是，國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門另有規(guī)定的除外。（三）委托生產(chǎn)規(guī)定第三節(jié)

藥品生產(chǎn)管理質(zhì)量管理規(guī)范一、GMP起源藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范

ＧＭＰ：GoodManufacturingPractice目前除了在藥品生產(chǎn)中實(shí)施，食品、化妝品等生產(chǎn)也在逐步推行ＧＭＰ是藥品生產(chǎn)的最低標(biāo)準(zhǔn)

第一部分GMP概述

ＧＭＰ是社會(huì)進(jìn)步和管理科學(xué)發(fā)展的必然產(chǎn)物

是由重大藥物災(zāi)難作為催生劑而誕生的

1937年磺胺酏劑事件

1962年沙利度胺事件

1937年，美國(guó)一家公司的主任藥師瓦特金斯(HaroldWotkins)為使小兒服用方便，用二甘醇代替酒精做溶媒，配制色、香、味俱全的口服液體制劑，稱為磺胺酏劑，未做動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，在美國(guó)田納西州的馬森吉爾藥廠投產(chǎn)后，全部進(jìn)入市場(chǎng)，用于治療感染性疾病。當(dāng)時(shí)的美國(guó)法律是許可新藥未經(jīng)臨床實(shí)驗(yàn)便進(jìn)入市場(chǎng)的。到這一年的9~10月間，美國(guó)南方一些地方開始發(fā)現(xiàn)患腎功能衰竭的病人大量增加，共發(fā)現(xiàn)358名病人，死亡107人(其中大多數(shù)為兒童)，成為上世紀(jì)影響最大的藥害事件之一。1937年的“磺胺酏劑事件”促使美國(guó)國(guó)會(huì)通過《食品、藥品和化妝品法》，對(duì)西方藥學(xué)產(chǎn)生了重大影響。

磺胺酏劑事件

齊二藥亮菌甲素注射液事件

2006年，廣東中山大學(xué)附屬三院的重癥肝炎病人中先后出現(xiàn)幾例急性腎功能衰竭，最終導(dǎo)致11人死亡。醫(yī)院及時(shí)組織專家會(huì)診，懷疑可能是患者新近使用齊齊哈爾第二制藥有限公司生產(chǎn)的亮菌甲素注射液引起，根據(jù)ADR監(jiān)測(cè)程序迅速上報(bào)。廣東省食藥監(jiān)局和衛(wèi)生廳接到報(bào)告后，組織專家再次會(huì)診，初步認(rèn)為該事件與藥物的毒副作用有關(guān)。隨后立即由省ADR監(jiān)測(cè)中心向國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心報(bào)告；省食藥監(jiān)局封存了亮菌甲素注射液，并抽樣送檢；經(jīng)省藥檢所檢驗(yàn)齊二藥的“亮菌甲素注射液”含有不明成分的雜質(zhì)。后經(jīng)查系公司購買了化工原料二甘醇，假冒藥用輔料丙二醇用于亮菌甲素注射液的生產(chǎn)。

沙利度胺（反應(yīng)停）事件

世界GMP發(fā)展歷程1963年，美國(guó)FDA發(fā)布世界第一部GMP；1969年，第22屆世界衛(wèi)生大會(huì)討論通過了WHO的GMP條文；1970年，歐共體頒布GMP；1971年，英國(guó)頒布GMP；1974年，日本頒布GMP；1977年，世界衛(wèi)生大會(huì)通過GMP，建議各會(huì)員國(guó)實(shí)施；現(xiàn)已有100多個(gè)國(guó)家制定了GMP

二、實(shí)施GMP的目的本規(guī)范作為質(zhì)量管理體系的一部分，是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的藥品。

生產(chǎn)過程要四防

防止污染

防止交叉污染

防止混淆

防止差錯(cuò)五、GMP的五大要素人：人是影響藥品質(zhì)量諸因素中最活躍、最積極的因素。機(jī)：機(jī)是基礎(chǔ)，是產(chǎn)品的實(shí)現(xiàn)平臺(tái)，沒有硬件，根本無法涉及GMP的實(shí)施。料：物料質(zhì)量是產(chǎn)品質(zhì)量先決條件和基礎(chǔ)。法：包括公司的各項(xiàng)規(guī)章制度、程序辦法等，涵蓋企業(yè)管理的各個(gè)方面，是企業(yè)工作的依據(jù)和標(biāo)準(zhǔn)。主要為藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理文件。環(huán)：環(huán)是指藥品生產(chǎn)所處的整個(gè)環(huán)境，它包括外部環(huán)境衛(wèi)生、生產(chǎn)工藝衛(wèi)生以及個(gè)人衛(wèi)生。（一）從適用范圍角度分類GMP國(guó)際性質(zhì)的GMP國(guó)家權(quán)力機(jī)構(gòu)頒布的GMP工業(yè)組織制定的GMP六、ＧＭＰ的分類ＷＨＯ的ＧＭＰ歐洲自由貿(mào)易聯(lián)盟的ＧＭＰ東南亞國(guó)家聯(lián)盟的ＧＭＰ美國(guó)的cＧＭＰ我國(guó)的ＧＭＰ（二）按性質(zhì)分類GMP分類具有法律效應(yīng)不具有法律效應(yīng)我國(guó)、美國(guó)、日本W(wǎng)HO、制藥工業(yè)

七、幾種GMP簡(jiǎn)介美國(guó)的GMP:美國(guó)的藥品生產(chǎn)管理規(guī)范縮寫為cGMP。cGMP的制定原則是:通用性、靈活性、明確性。GMP于1963年首次頒布。WHO的GMP:1969年第二十二屆世界衛(wèi)生大會(huì)通過“關(guān)于藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”條文,并建議會(huì)員國(guó)采用,這是WH0的GMP第一版。

WHO的GMP不僅適用于制藥廠,也適用于醫(yī)院制劑室。

八、GMP與ISO9000的比較

相同點(diǎn)目的都是保證產(chǎn)品質(zhì)量，確保產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到一定要求；①通過對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的因素實(shí)施控制來達(dá)到確保產(chǎn)品質(zhì)量的目的；②強(qiáng)調(diào)從事后把關(guān)變?yōu)轭A(yù)防為主，實(shí)施工序控制，變管結(jié)果為管因素；③對(duì)生產(chǎn)的質(zhì)量管理的基本要求，而且標(biāo)準(zhǔn)是隨著科學(xué)技術(shù)的生產(chǎn)的發(fā)展而不斷發(fā)展和完善的。不同點(diǎn)性質(zhì)不同：絕大多數(shù)國(guó)家或地區(qū)的GMP具有法律效力，而ISO9000則是推薦性的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。適用范圍不同：ISO9000標(biāo)準(zhǔn)適用于各行各業(yè)，而GMP只適用于藥品生產(chǎn)企業(yè)。

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》于2010年10月19日經(jīng)衛(wèi)生部部務(wù)會(huì)議審議通過，由衛(wèi)生部部長(zhǎng)陳竺發(fā)布79號(hào)衛(wèi)生部令。

第二部分2010版GMP簡(jiǎn)介

第一章總則

第二條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立藥品質(zhì)量管理體系。該體系應(yīng)當(dāng)涵蓋影響藥品質(zhì)量的所有因素，包括確保藥品質(zhì)量符合預(yù)定用途的有組織、有計(jì)劃的全部活動(dòng)。

第三條

本規(guī)范作為質(zhì)量管理體系的一部分，是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的藥品。

在生產(chǎn)、取樣、包裝或重新包裝、貯存或運(yùn)輸?shù)炔僮鬟^程中，原輔料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品、成品受到具有化學(xué)或微生物特性的雜質(zhì)或異物的不利影響。

第312條37不同原料、輔料及產(chǎn)品之間發(fā)生的相互污染。

第312條20指一種或一種以上的其他原材料或成品與已標(biāo)明品名等的原料或成品相混，俗稱混藥主要是指錯(cuò)誤或意外的變化。質(zhì)量事故中人為差錯(cuò)占15%左右，主要原因是一是人員心理生理疲勞，精神不夠集中，二是工作責(zé)任心不夠，三是工作能力不夠，四是培訓(xùn)不到位

第四條企業(yè)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行本規(guī)范，堅(jiān)持誠實(shí)守信，禁止任何虛假、欺騙行為。

第二章質(zhì)量管理質(zhì)量保證(QA)質(zhì)量控制(QC)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理(QRM)是質(zhì)量管理體系的一部分。企業(yè)必須建立質(zhì)量保證系統(tǒng)，同時(shí)建立完整的文件體系，以保證系統(tǒng)有效運(yùn)行。包括相應(yīng)的組織機(jī)構(gòu)、文件系統(tǒng)以及取樣、檢驗(yàn)等，確保物料或產(chǎn)品在放行前完成必要的檢驗(yàn)，確認(rèn)其質(zhì)量符合要求。是在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。

第三章機(jī)構(gòu)和人員（22條）影響藥品質(zhì)量的因素：人

機(jī)

料

法

環(huán)

最活躍、最積極的影響因素：人

第二十條

關(guān)鍵人員應(yīng)當(dāng)為企業(yè)的全職人員，至少應(yīng)當(dāng)包括企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人。

質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人不得互相兼任。

質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人可以兼任。是指具有相應(yīng)資格技術(shù)和工作經(jīng)驗(yàn)的，經(jīng)藥品生產(chǎn)企業(yè)法定代表人授權(quán)，并經(jīng)食品藥品監(jiān)督管理部門備案，全面負(fù)責(zé)藥品質(zhì)量管理的關(guān)鍵人員。承擔(dān)產(chǎn)品放行的職責(zé)。發(fā)生源占比（%）從空氣中漏入7從原料中帶入8設(shè)備運(yùn)轉(zhuǎn)中產(chǎn)生25生產(chǎn)過程中產(chǎn)生25由人員因素產(chǎn)生35潔凈室內(nèi)微粒來源分析表

人員衛(wèi)生

潔凈室（區(qū)）cleanroom（area）：

需要對(duì)環(huán)境中塵粒及微生物數(shù)量進(jìn)行控制的房間（區(qū)域），其建筑結(jié)構(gòu)、裝備及其使用應(yīng)當(dāng)能夠減少該區(qū)域內(nèi)污染物的引入、產(chǎn)生和滯留。

據(jù)統(tǒng)計(jì)：

即使一個(gè)非常整潔的、健康的人，在新陳代謝過程中，每人每天脫落的皮屑量可達(dá)1000萬顆以上，打一次噴嚏能使周圍空氣微粒數(shù)增加5-20倍，釋放細(xì)菌5-6萬個(gè)；人體表面、衣服能沾染、黏附、攜帶污染物；人體部位攜帶的細(xì)菌數(shù)，手每立方米100-1000個(gè)，額頭每立方米1000-10000個(gè)，頭皮每立方米約100萬個(gè)；在潔凈室內(nèi)的各種動(dòng)作也會(huì)產(chǎn)生微粒和微生物，每一個(gè)人坐立時(shí)發(fā)塵數(shù)每分鐘為10萬﹣250萬個(gè)，行走時(shí)發(fā)塵數(shù)為每分鐘為500萬﹣1000萬個(gè)，發(fā)菌數(shù)每分鐘為700-5000個(gè)；人的衣著可散發(fā)出棉絨和淀粉粒；人的化妝品和珠寶首飾，如發(fā)膠、氣霧除臭劑、眼臉膏、香粉等，為微生物污染提供了源泉，耳環(huán)、戒指、項(xiàng)鏈、手鏈能傳播微生物污染，一小片珠寶碎片落入一批產(chǎn)品中，則可能引起嚴(yán)重的塵粒污染。第三十一條

企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)人員健康進(jìn)行管理，并建立健康檔案。直接接觸藥品的生產(chǎn)人員上崗前應(yīng)當(dāng)接受健康檢查，以后每年至少進(jìn)行一次健康檢查。第三十二條

企業(yè)應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施，避免體表有傷口、患有傳染病或其他可能污染藥品疾病的人員從事直接接觸藥品的生產(chǎn)。

第三十三條參觀人員和未經(jīng)培訓(xùn)的人員不得進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)，特殊情況確需進(jìn)入的，應(yīng)當(dāng)事先對(duì)個(gè)人衛(wèi)生、更衣等事項(xiàng)進(jìn)行指導(dǎo)。第三十四條任何進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)的人員均應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定更衣。工作服的選材、式樣及穿戴方式應(yīng)當(dāng)與所從事的工作和空氣潔凈度級(jí)別要求相適應(yīng)。

GMP附錄1無菌藥品

第二十四條各潔凈區(qū)的著裝要求規(guī)定如下：D級(jí)潔凈區(qū)：應(yīng)當(dāng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋。應(yīng)當(dāng)穿合適的工作服和鞋子或鞋套。應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施，以避免帶入潔凈區(qū)外的污染物。C級(jí)潔凈區(qū)：應(yīng)當(dāng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋，應(yīng)當(dāng)戴口罩。應(yīng)當(dāng)穿手腕處可收緊的連體服或衣褲分開的工作服，并穿適當(dāng)?shù)男踊蛐住９ぷ鞣?yīng)當(dāng)不脫落纖維或微粒。A/B級(jí)潔凈區(qū)：應(yīng)當(dāng)用頭罩將所有頭發(fā)以及胡須等相關(guān)部位全部遮蓋，頭罩應(yīng)當(dāng)塞進(jìn)衣領(lǐng)內(nèi)，應(yīng)當(dāng)戴口罩以防散發(fā)飛沫，必要時(shí)戴防護(hù)目鏡。應(yīng)當(dāng)戴經(jīng)滅菌且無顆粒物（如滑石粉）散發(fā)的橡膠或塑料手套，穿經(jīng)滅菌或消毒的腳套，褲腿應(yīng)當(dāng)塞進(jìn)腳套內(nèi)，袖口應(yīng)當(dāng)塞進(jìn)手套內(nèi)。工作服應(yīng)為滅菌的連體工作服，不脫落纖維或微粒，并能滯留身體散發(fā)的微粒。

第三十五條進(jìn)入潔凈生產(chǎn)區(qū)的人員不得化妝和佩帶飾物。第三十六條生產(chǎn)區(qū)、倉儲(chǔ)區(qū)應(yīng)當(dāng)禁止吸煙和飲食，禁止存放食品、飲料、香煙和個(gè)人用藥品等非生產(chǎn)用物品。第三十七條操作人員應(yīng)當(dāng)避免裸手直接接觸藥品、與藥品直接接觸的包裝材料和設(shè)備表面。人員衛(wèi)生“四勤”：勤剪指甲，勤理發(fā)，勤洗澡，勤換衣?！八拇鳌保捍┐骱霉ぷ饕隆⒚弊?、工作鞋、口罩?！八牟弧保翰换瘖y，不戴裝飾品，不用手直接接觸藥品，不裸手操作?！耙欢ā保憾ㄆ诮邮芙】禉z查，建立操作人員的健康檔案。

第四章廠房與設(shè)施（33條）廠房（premises）：主要是指生產(chǎn)、儲(chǔ)存、質(zhì)量管理與控制所需要的空間場(chǎng)所。設(shè)施（facilities）：是指向該空間場(chǎng)所提供條件并使其狀態(tài)符合要求的裝置或措施。

第三十八條

企業(yè)應(yīng)當(dāng)有整潔的生產(chǎn)環(huán)境；廠區(qū)的地面、路面及運(yùn)輸?shù)炔粦?yīng)當(dāng)對(duì)藥品的生產(chǎn)造成污染；生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應(yīng)當(dāng)合理，不得互相妨礙；廠區(qū)和廠房?jī)?nèi)的人、物流走向應(yīng)當(dāng)合理。第四十八條

潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級(jí)別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10帕斯卡。

第二節(jié)生產(chǎn)區(qū)第四十六條為降低污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備應(yīng)當(dāng)根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及相應(yīng)潔凈度級(jí)別要求合理設(shè)計(jì)、布局和使用，并符合下列要求：（一）應(yīng)當(dāng)綜合考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)評(píng)估報(bào)告；（二）生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨(dú)立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。青霉素類藥品產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應(yīng)當(dāng)保持相對(duì)負(fù)壓，排至室外的廢氣應(yīng)當(dāng)經(jīng)過凈化處理并符合要求，排風(fēng)口應(yīng)當(dāng)遠(yuǎn)離其他空氣凈化系統(tǒng)的進(jìn)風(fēng)口；（三）生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開；（四）生產(chǎn)某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備；特殊情況下，如采取特別防護(hù)措施并經(jīng)過必要的驗(yàn)證，上述藥品制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備；（五）用于上述第（二）、（三）、（四）項(xiàng)的空氣凈化系統(tǒng)，其排風(fēng)應(yīng)當(dāng)經(jīng)過凈化處理；（六）藥品生產(chǎn)廠房不得用于生產(chǎn)對(duì)藥品質(zhì)量有不利影響的非藥用產(chǎn)品。

指在共用生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，在一段時(shí)間內(nèi)集中生產(chǎn)某一產(chǎn)品，再對(duì)相應(yīng)的共用生產(chǎn)區(qū)、設(shè)施、設(shè)備、工器具等進(jìn)行徹底清潔，更換生產(chǎn)另一種產(chǎn)品的方式。

第312條-22GMP附錄1無菌藥品

第九條無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個(gè)級(jí)別：A級(jí)：高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如：灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域。通常用層流操作臺(tái)（罩）來維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。

B級(jí)：指無菌配制和灌裝等高風(fēng)險(xiǎn)操作A級(jí)區(qū)所處的背景區(qū)域。C級(jí)和D級(jí)：指生產(chǎn)無菌藥品過程中重要程度較低的潔凈操作區(qū)。各級(jí)別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定潔凈度級(jí)別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動(dòng)態(tài)≥0.5μm≥5μm≥0.5μm≥5μmA級(jí)352020352020

B級(jí)3520293520002900C級(jí)3520002900352000029000D級(jí)352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定潔凈度級(jí)別浮游菌cfu/m3沉降菌（

90mm）cfu/4小時(shí)表面微生物接觸（

55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A級(jí)

1

1

1

1B級(jí)10555C級(jí)1005025－D級(jí)20010050－潔凈區(qū)微生物監(jiān)測(cè)的動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)GMP附錄1無菌藥品

第十三條

第五章設(shè)備第八十七條生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)有明顯的狀態(tài)標(biāo)識(shí)，標(biāo)明設(shè)備編號(hào)和內(nèi)容物；沒有內(nèi)容物的應(yīng)當(dāng)標(biāo)明清潔狀態(tài)。第八十九條主要固定管道應(yīng)當(dāng)標(biāo)明內(nèi)容物名稱和流向。乳劑生產(chǎn)關(guān)鍵設(shè)備IL乳化

第九十六條制藥用水應(yīng)當(dāng)適合其用途，并符合《中華人民共和國(guó)藥典》的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)要求。制藥用水至少應(yīng)當(dāng)采用飲用水。

第九十九條純化水、注射用水的制備、貯存和分配應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的滋生。純化水可采用循環(huán)，注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)。

齊二藥亮菌甲素注射液事件

2006年，廣東中山大學(xué)附屬三院的重癥肝炎病人中先后出現(xiàn)幾例急性腎功能衰竭，最終導(dǎo)致11人死亡。醫(yī)院及時(shí)組織專家會(huì)診，懷疑可能是患者新近使用齊齊哈爾第二制藥有限公司生產(chǎn)的亮菌甲素注射液引起，根據(jù)ADR監(jiān)測(cè)程序迅速上報(bào)。廣東省食藥監(jiān)局和衛(wèi)生廳接到報(bào)告后，組織專家再次會(huì)診，初步認(rèn)為該事件與藥物的毒副作用有關(guān)。隨后立即由省ADR監(jiān)測(cè)中心向國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心報(bào)告；省食藥監(jiān)局封存了亮菌甲素注射液，并抽樣送檢；經(jīng)省藥檢所檢驗(yàn)齊二藥的“亮菌甲素注射液”含有不明成分的雜質(zhì)。后經(jīng)查系公司購買了化工原料二甘醇，假冒藥用輔料丙二醇用于亮菌甲素注射液的生產(chǎn)。

討論：

答案：缺乏對(duì)物料及產(chǎn)品的嚴(yán)格管理齊二藥事件根本原因？第六章物料與產(chǎn)品（36條）

物料與產(chǎn)品相關(guān)概念物料：指原料、輔料和包裝材料等。原料：藥品生產(chǎn)過程中使用的所有投入物，輔料除外。

化學(xué)藥品制劑的原料——原料藥；

生物制品的原料——原材料；

中藥制劑的原料——中藥材、中藥飲片和外購中藥提取物；

原料藥的原料——用于原料藥生產(chǎn)的除包裝材料以外的其他物料輔料：生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時(shí)所用的賦形劑和附加劑包裝材料：藥品包裝所用的材料，包括與藥品直接接觸的包裝材料和容器、印刷包裝材料，但不包括發(fā)運(yùn)用的外包裝材料。中間產(chǎn)品：指完成部分加工步驟的產(chǎn)品，尚需進(jìn)一步加工方可成為待包裝產(chǎn)品。待包裝產(chǎn)品：已完成所有加工步驟，但未包裝的產(chǎn)品成品：已完成所有生產(chǎn)操作步驟和最終包裝的產(chǎn)品

物料的管理

第一百零四條物料供應(yīng)商的確定及變更應(yīng)當(dāng)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，并經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)后方可采購。

第一百零六條、一百零七條

產(chǎn)品的回收、返工、重新加工管理

回收：在某一特定的生產(chǎn)階段，將以前生產(chǎn)的一批或數(shù)批符合相應(yīng)質(zhì)量要求的產(chǎn)品的一部分或全部，加入到另一批次中的操作。312-18

返工：將某一生產(chǎn)工序生產(chǎn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一批中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品、成品的一部分或全部返回到之前的工序，采用相同的生產(chǎn)工藝進(jìn)行再加工，以符合預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。312-13

重新加工：將某一生產(chǎn)工序生產(chǎn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一批中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的一部分或全部，采用不同的生產(chǎn)工藝進(jìn)行再加工，以符合預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。312-7

退貨產(chǎn)品的管理

第一百三十六條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立藥品退貨的操作規(guī)程，并有相應(yīng)的記錄，內(nèi)容至少應(yīng)當(dāng)包括：產(chǎn)品名稱、批號(hào)、規(guī)格、數(shù)量、退貨單位及地址、退貨原因及日期、最終處理意見。

同一產(chǎn)品同一批號(hào)不同渠道的退貨應(yīng)當(dāng)分別記錄、存放和處理。第一百三十七條只有經(jīng)檢查、檢驗(yàn)和調(diào)查，有證據(jù)證明退貨質(zhì)量未受影響，且經(jīng)質(zhì)量管理部門根據(jù)操作規(guī)程評(píng)價(jià)后，方可考慮將退貨重新包裝、重新發(fā)運(yùn)銷售。評(píng)價(jià)考慮的因素至少應(yīng)當(dāng)包括藥品的性質(zhì)、所需的貯存條件、藥品的現(xiàn)狀、歷史，以及發(fā)運(yùn)與退貨之間的間隔時(shí)間等因素。不符合貯存和運(yùn)輸要求的退貨，應(yīng)當(dāng)在質(zhì)量管理部門監(jiān)督下予以銷毀。對(duì)退貨質(zhì)量存有懷疑時(shí)，不得重新發(fā)運(yùn)。退貨處理的過程和結(jié)果應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)記錄。

第七章確認(rèn)與驗(yàn)證（12條）

確認(rèn)：證明廠房、設(shè)施、設(shè)備能正確運(yùn)行并可達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動(dòng)。312-32

驗(yàn)證：證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動(dòng)。

312-38第一百四十二條

當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢驗(yàn)方法等發(fā)生變更時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證。必要時(shí)，還應(yīng)當(dāng)經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)。第一百五十三條文件的起草、修訂、審核、批準(zhǔn)、替換或撤銷、復(fù)制、保管和銷毀等應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程管理，并有相應(yīng)的文件分發(fā)、撤銷、復(fù)制、銷毀記錄。

文件管理的生命周期第八章文件管理文件編寫的五要素第一百六十一條記錄應(yīng)當(dāng)保持清潔，不得撕毀和任意涂改。記錄填寫的任何更改都應(yīng)當(dāng)簽注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)說明更改的理由。記錄如需重新謄寫，則原有記錄不得銷毀，應(yīng)當(dāng)作為重新謄寫記錄的附件保存。第一百六十二條每批藥品應(yīng)當(dāng)有批記錄，包括批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、批檢驗(yàn)記錄和藥品放行審核記錄等與本批產(chǎn)品有關(guān)的記錄。批記錄應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)管理，至少保存至藥品有效期后一年。

312-27

批經(jīng)一個(gè)或若干加工過程生產(chǎn)的、具有預(yù)期均一質(zhì)量和特性的一定數(shù)量的原輔料、包裝材料或成品。為完成某些生產(chǎn)操作步驟，可能有必要將一批產(chǎn)品分成若干亞批，最終合并成為一個(gè)均一的批。在連續(xù)生產(chǎn)情況下，批必須與生產(chǎn)中具有預(yù)期均一特性的確定數(shù)量的產(chǎn)品相對(duì)應(yīng)，批量可以是固定數(shù)量或固定時(shí)間段內(nèi)生產(chǎn)的產(chǎn)品量。例如：口服或外用的固體、半固體制劑在成型或分裝前使用同一臺(tái)混合設(shè)備一次混合所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；口服或外用的液體制劑以灌裝（封）前經(jīng)最后混合的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。

312-28批號(hào)用于識(shí)別一個(gè)特定批的具有唯一性的數(shù)字和（或）字母的組合。312-29批記錄用于記述每批藥品生產(chǎn)、質(zhì)量檢驗(yàn)和放行審核的所有文件和記錄，可追溯所有與成品質(zhì)量有關(guān)的歷史信息。

第九章生產(chǎn)管理

第一百八十七條每批產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)檢查產(chǎn)量和物料平衡，確保物料平衡符合設(shè)定的限度。如有差異，必須查明原因，確認(rèn)無潛在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)后，方可按照正常產(chǎn)品處理。第一百八十八條不得在同一生產(chǎn)操作間同時(shí)進(jìn)行不同品種和規(guī)格藥品的生產(chǎn)操作，除非沒有發(fā)生混淆或交叉污染的可能。第一百九十一條生產(chǎn)期間使用的所有物料、中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的容器及主要設(shè)備、必要的操作室應(yīng)當(dāng)貼簽標(biāo)識(shí)或以其他方式標(biāo)明生產(chǎn)中的產(chǎn)品或物料名稱、規(guī)格和批號(hào)，如有必要，還應(yīng)當(dāng)標(biāo)明生產(chǎn)工序。

第一百九十四條每次生產(chǎn)結(jié)束后應(yīng)當(dāng)進(jìn)行清場(chǎng)，確保設(shè)備和工作場(chǎng)所沒有遺留與本次生產(chǎn)有關(guān)的物料、產(chǎn)品和文件。下次生產(chǎn)開始前，應(yīng)當(dāng)對(duì)前次清場(chǎng)情況進(jìn)行確認(rèn)。

第一百九十六條生產(chǎn)廠房應(yīng)當(dāng)僅限于經(jīng)批準(zhǔn)的人員出入。

主要內(nèi)容企業(yè)應(yīng)建立嚴(yán)密的質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理系統(tǒng)，確保檢測(cè)數(shù)據(jù)的真實(shí)客觀、準(zhǔn)確可靠和可追溯物料和產(chǎn)品的放行應(yīng)確保上市產(chǎn)品符合藥品注冊(cè)和GMP要求，企業(yè)應(yīng)對(duì)上市產(chǎn)品進(jìn)行持續(xù)穩(wěn)定性考察，監(jiān)控其質(zhì)量企業(yè)應(yīng)對(duì)變更進(jìn)行評(píng)估任何偏差都應(yīng)得到恰當(dāng)處理企業(yè)應(yīng)建立糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)，持續(xù)改進(jìn)產(chǎn)品和工藝企業(yè)應(yīng)對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行評(píng)估和批準(zhǔn)，確保物料的穩(wěn)定供應(yīng)企業(yè)應(yīng)定期進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析應(yīng)對(duì)上市后產(chǎn)品的質(zhì)量投訴和不良反應(yīng)進(jìn)行處理和收集第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保