全面認識康柏西普-從基礎研究到臨床應用

全面認識康柏西普

-從基礎研究到臨床應用

寧夏眼科醫(yī)院哈少平VEGF是血管新生的關鍵因素[1]Folkman,NewEnglJMed,1971Dr.Folkman在1971年提出VEGF在腫瘤生長過程中起關鍵作用[1]VEGF在黃斑部CNV發(fā)病中起重要作用血管生成調(diào)節(jié)FGFTNF-αVEGFTGF-αPEDF+-細胞因子失衡CNV形成濕性AMDWimerAN,VrensenGF,VanNoordenCJ,etal.Vascularendothelialgrowthfactorsandangiogenesisineyedisease.ProgRetinEyeRes,2003,22:1-29VEGF家族VEGF-A(生長因子）直接促進促進血管新生，在血管新生過程中起重要作用。VEGF-B（存活因子）

在血管存活過程中起關鍵作用。它不影響正常血管的生理功能。PIGF（啟動因子）在病理狀態(tài)下，尤其是糖尿病及CNV中促進新生血管及炎癥反應。VEGF和它的受體抗VEGF藥物阻斷VEGF信號傳導PegaptabibRanibizumabBevacizumabFusionprotein四種抗VEGF藥物的結構及機制不同[1]StewartMW,RosenfeldPJ.PredictedbiologicalactivityofintravitrealVEGFTrap.BrJOphthalmol.2008;92(5):667–668[2]StewartMW.Whatarethehalf-livesofranibizumabandafibercept(VEGFTrap-eye)inhumaneyes?Calculationswithamathematicalmodel.EyeReports.2011;1:e5.VEGF-AVEGF-AVEGF-A貝伐單抗雷珠單抗阿柏西普康柏西普分子量149KD48KD115KD142KD親和力Kd=58pmol/L[1]Kd=46pmol/L[2]Kd=0.497pmol/LKd=0.1-0.3pmol/L結構93%人源化的單抗95%人源化單抗Fab片段全人源化重組融合蛋白全人源化重組融合蛋白5%鼠源VEGFR1結合域2+VEGFR2結合域3VEGFR1結合域2+VEGFR2結合域3，4靶點VEGF-AVEGF-AVEGF-A、VEGF-B、PlGFVEGF-A、VEGF-B、PlGF抗體類融合蛋白類Fab片段VEGFR1區(qū)域2和VEGFR2區(qū)域3融合IgGFc段VEGF-AVEGF-AVEGF-BPIGFVEGF-AVEGF-BPIGFVEGFR1區(qū)域2和VEGFR2區(qū)域3，4融合IgGFc段康柏西普的分子結構VEGFR-1VEGFR-213245671324567VEGFR-1

Kd10-30pMVEGFR-2

Kd100-300pMLumitinKd=0.5pM全人源化融合蛋白融合了人源VEGF受體1結合域2和受體2的結合域3、4以及人源lgG的Fc段分子量:142kd全面結合VEGF-A，VEGF-B及PlGF康柏西普通過抑制多個VEGF家族（VEGF-A，VEGF-B和PIGF），從而抑制新生血管形成康柏西普有效抑制脈絡膜新生血管康柏西普玻璃體腔注射可有效抑制經(jīng)激光灼傷恒河猴黃斑周圍區(qū)域導致的滲漏康柏西普300mg組康柏西普500mg組OCT及病理切片顯示康柏西普顯著改善病損區(qū)組織結構康柏西普的藥代動力學(恒河猴玻璃體腔注射實驗)0.5mg玻璃體腔注射后：康柏西普注射后大約4小時后能在血清中檢測到，34小時后達到峰濃度5ng/ml，這比玻璃體內(nèi)濃度低1000倍玻璃體注射后15天后很難在血清中測到康柏西普，半衰期是4~5天康柏西普循環(huán)系統(tǒng)藥代動力學康柏西普眼部藥代動力學康柏西普可有效抵達眼底各層組織，并維持較長時間，15天后康柏西普視網(wǎng)膜濃度仍為視網(wǎng)膜VEGF暴露量的1000倍，使較長的注射間隔時間成為現(xiàn)實康柏西普重要臨床研究及項目康柏西普已經(jīng)開展的或正在開展研究已經(jīng)結束的研究I期:Ia

Ib:Hope(nAMD)II期:

Aurora(nAMD)

Falcon(RVO)Lamp(wAMD,verylowvision)Frontier(DME)BridgeIII期:

Shiny(PM)Phoenix(wAMD)正在或即將開展的研究III期:Sailing(DME)

RVOIV期:

PCV|LUC130820104|BusinessUseOnly18Ⅰa期試驗,前瞻性、開放、單中心、單次給藥、劑量爬坡的耐受性試驗.28例AMD（CNV）患者分別接受0.05mg、0.15mg、0.5mg、1.0mg、2.0mg或3.0mg康柏西普注射液腔內(nèi)注射1次。注射后1、3、5、7、14、28和42天進行隨訪監(jiān)測。ZhangMing,etal.Ophthalmology.2011Apr;118(4):672-8.朗沐單次治療即可提高患者視力，降低視網(wǎng)膜厚度Ia期試驗HOPE研究HOPE研究是一項多中心、開放式、隨機、不同給藥劑量的臨床試驗，36例受試者隨機入組后進入核心治療階段，采用3+PRN方案，治療52周結束訪視。（FAS結果）*P=0.0009;**P=0.0016FAS:全數(shù)據(jù)分析集19.3913.61康柏西普治療12周顯著提高患者視力，治療1年持續(xù)保持最佳療效15.4314.3112.429.31n=120,p<0.05AURORA研究AURORA研究：多中心、雙盲、隨機、不同劑量和頻度給藥的平行對照臨床試驗?？蛋匚髌罩委?年持續(xù)改善患者視力Phoenix試驗設計3個月進行主要終點評價康柏西普眼用注射液0.5mgq1m（n=80）主要終點指標：最佳矯正視力（ETDRS表）較基線變化均值康柏西普眼用注射液3×q3m康柏西普眼用注射液3×q1m+2×q3m隨機、雙盲、平行對照、多中心臨床研究（n=120）隨機2:1核心期延長期假注射（n=40）12個月進行最終評價治療組3個月核心期視力顯著提高康柏西普眼用注射液

0.5mg假注射Phoenix研究：3+Q3M顯著提高并維持視力給予Conbercept0.5mg假注射BCVA較基線改變均值（字母數(shù)）71.6%的患者視力提高1行字母以上93.8%的患者維持或提高視力（視力降低小于3行字母數(shù)）37.1%的患者視力提高3行以上3+Q3M維持或提高大多數(shù)患者視力受試者人數(shù)（%）93.8%的患者維持或提高視力（視力降低小于3行字母數(shù)）71.6%的患者視力提高1行字母以上37.1%的患者視力提高3行以上CRT均值顯著下降（讀片中心）3個月時治療組CRT顯著下降，對照組較基線變化不顯著12個月時兩組CRT均較基線顯著下降康柏西普臨床試驗不良反應總結給藥組（N=261）假注射組（N=43）例次例數(shù)發(fā)生率例次例數(shù)發(fā)生率注射部位出血724416.9%112.3%結膜充血26124.6%000.0%眼內(nèi)壓增高1793.4%000.0%玻璃體混濁441.5%000.0%視覺靈敏度減退331.1%000.0%白內(nèi)障220.8%000.0%角膜上皮缺損220.8%000.0%結膜炎220.8%337.0%前房性閃光320.8%000.0%虹膜睫狀體炎110.4%000.0%虹膜炎110.4%000.0%尿血陽性000.0%112.3%葡萄膜炎110.4%000.0%視網(wǎng)膜出血000.0%112.3%視網(wǎng)膜破裂110.4%000.0%視物變形癥110.4%000.0%眼充血110.4%000.0%眼內(nèi)炎110.4%000.0%眼痛110.4%000.0%眼炎癥210.4%000.0%注射部位外滲210.4%000.0%合計1447328.0%6614.0%病例一蘇xxx,男，77歲，主因右眼視力下降伴視物變性2周，視力，手動診斷:右眼濕性黃斑變性注射前注射后1周，視力0.2病例二馬xx，男，88歲，診斷“濕性AMDou”，既往右眼球內(nèi)注射lucentis2針，左眼球內(nèi)注射lucentis1針失訪。近半年自覺視物不清加重，眼科檢查視力右眼0.3，左眼視力0.05，OCT：右眼

397μm，左眼452μm，一周前康柏西普各0.5mg球內(nèi)注射，近期復查視力：右眼0.4-，左眼

0.1，OCT示：右眼

272μm，左眼

360μm。FFA康柏西普注射前OCT康柏西普注射后OCT病例三患者徐xx，男，63歲，主因“右眼視物不清5