醫(yī)學(xué)教材 DPP4抑制劑的同與異

DPP4抑制劑的同和異目前臨床上使用的DPP-4i西格列汀維格列汀沙格列汀利格列汀阿格列汀商品名捷諾維?佳維樂?安立澤?歐唐寧?尼欣那?公司默沙東諾華施貴寶/阿斯利康勃林格殷格翰/禮來賽諾菲/武田上市美國2006年—2009年2011年2013年中國2009年2011年2011年2013年2013年治療劑量100mgqd50mgbid5mgqd5mgqd25mgqd胰高血糖素樣肽1(GLP-1）--刺激胰島素釋放的腸促胰素。促進胰腺β細胞以葡萄糖依賴性的方式釋放胰島素腸促胰素引起的胰島素分泌能力約占全部胰島素分泌量的50%一70%，而且腸促胰素刺激胰島素分泌的作用具有葡萄糖濃度依賴的特點，故在調(diào)節(jié)血糖的同時，引起低血糖的風險很低。

DPP-4（二肽基肽酶4）抑制劑通過阻止DPP-4酶降解體內(nèi)GLP-1，有效減少GLP-1的失活，使得GLP-1在生理濃度范圍內(nèi)有一定程度的升高，以葡萄糖濃度依賴的方式促進胰島素釋放，并降低胰高糖素水平，發(fā)揮降低糖化血紅蛋白(HbAlc)、空腹血糖及餐后血糖的作用。五種DPP-4i的化學(xué)結(jié)構(gòu)維格列汀α-氨基酸衍生物沙格列汀氰基吡咯烷衍生物西格列汀β－氨基酸衍生物阿格列汀嘧啶二酮衍生物利格列汀黃嘌呤類衍生物模擬肽類底物競爭性抑制DPP-4直接與DPP-4活性部位結(jié)合發(fā)揮抑制作用共價鍵結(jié)合DPP-4非共價鍵結(jié)合DPP-4不同DPP-4抑制劑中，

阿格列汀對GLP-1的升高作用最為顯著對阿格列汀、利格列汀、維格列汀等不同DPP-4抑制劑的臨床藥代動力學(xué)及藥效學(xué)探討顯示，不同DPP-4抑制劑對GLP-1水平的升高倍數(shù)存在差異，阿格列汀治療可使血漿GLP-1水平升高3-4倍ChenXW,etal.ClinExpPharmacolPhysiol2015,42(10):999-10241.5-2倍2倍2-3倍2-3倍3-4倍擬肽類DPP-4抑制劑非擬肽類DPP-4抑制劑不同DPP-4抑制劑對GLP-1水平的升高倍數(shù)不同DPP-4i的藥效動力學(xué)參數(shù)西格列汀維格列汀沙格列汀利格列汀阿格列汀治療劑量100mgqd50mgbid5mgqd5mgqd25mgqd體外DPP4抑制濃度(nmol/L)IC50：19IC50：62IC50：50IC50:1IC50：24選擇性抑制DPP4超過DPP-8/9的倍數(shù)＞2600＜100＜100>10000＞14000對血漿DPP4活性功效在≥100mgqd劑量下經(jīng)過24小時抑制率≥80%在≥50mgbid劑量下經(jīng)過24小時抑制率≥80%在≥5mgqd劑量下經(jīng)過24小時抑制率≥70%在≥5mgqd劑量下經(jīng)過24小時抑制率≥80%在≥25mgqd劑量下經(jīng)過24小時抑制率≥80%對活化的GLP-1濃度的影響≥100mgqd,2倍增加GLP-1濃度≥50mgbid,3倍增加GLP-1濃度≥2.5mgqd,1.5-3倍增加GLP-1濃度≥5mgqd,4倍增加GLP-1濃度≥25mgqd,2-3倍增加GLP-1濃度Drugs2011;71(11):1441-1467.不同DPP-4i的藥代動力學(xué)參數(shù)西格列汀維格列汀沙格列汀利格列汀阿格列汀吸收率(%)>8785>75NA>75tmax(h)1-41-221-31-2CYP代謝少量（CYP3A4和CYP2C8）少量（約55%經(jīng)非CYP途徑水解代謝）CYP3A4/5很少代謝很少代謝t1/2(h)8-142-32.512021.4腎臟排泄(%)87(80%原型)85(21-33%原型)75(24%原型)<576(95%原型)腸道排泄(%)1315228513(88%原型）Drugs2011;71(11):1441-1467.不同DPP-4i在中國的適應(yīng)征西格列汀維格列汀沙格列汀阿格列汀利格列汀單藥治療—單藥治療單藥治療——聯(lián)合MET聯(lián)合MET聯(lián)合MET聯(lián)合MET+SU2013《DPP-4抑制劑超藥物說明書用法專家共識》廣東省藥學(xué)會文件

DPP-4i單藥治療多項安慰劑對照、雙盲、為期24周以上的研究顯示DPP-4i降低HbA1c0.5%～1.0%，均顯著優(yōu)于對照組對于那些基線HbA1c較高的患者，DPP-4i的降糖幅度較大目前認為DPP-4i并無某一特定藥物在降糖方面比其他藥物更具優(yōu)勢2013《DPP-4抑制劑超藥物說明書用法專家共識》廣東省藥學(xué)會文件

不同DPP-4i在腎功能不全患者中的使用西格列汀維格列汀沙格列汀阿格列汀利格列汀輕度腎功能不全不需調(diào)整劑量不需調(diào)整劑量不需調(diào)整劑量不需調(diào)整劑量不需調(diào)整劑量中-重度腎功能不全減少劑量減少劑量減少劑量減少劑量不需調(diào)整劑量2013《DPP-4抑制劑超藥物說明書用法專家共識》廣東省藥學(xué)會文件

不同DPP-4i在肝功能不全患者中的使用西格列汀維格列汀沙格列汀阿格列汀利格列汀輕-中度肝功能不全不需調(diào)整劑量不需調(diào)整劑量，發(fā)現(xiàn)肝酶暫時升高不需調(diào)整劑量不需調(diào)整劑量不需調(diào)整劑量中-重度肝功能不全不推薦不推薦不推薦不推薦不需調(diào)整劑量2013《DPP-4抑制劑超藥物說明書用法專家共識》廣東省藥學(xué)會文件

不同DPP-4i在糖尿病合并心血危險因素患者的使用臨床研究治療入選標準主要終點患者數(shù)結(jié)果EXAMINE安慰劑阿格列汀T2DM糖化血紅蛋白6.5–11.0%

18歲ACS對心血管病死亡，心梗，卒中復(fù)合終點無明顯不良影響5380已完成2013TECOS安慰劑西格列汀T2DM糖化血紅蛋白6.5–8.0%

50歲心血管病心血管病死亡，心梗，卒中

，不穩(wěn)定型心絞痛14500預(yù)計2014SAVOR(TIMI-53)安慰劑沙格列汀

T2DM糖化血紅蛋白

6.5%

40歲心血管病/心血管危險因素對心血管病死亡，心梗，卒中復(fù)合終點無明顯不良影響16492已完成2013CAROLINA格列美脲利格列汀T2DM糖化血紅蛋白6.5-8.5%40-85歲心血管病/心血管危險因素糖尿病器官損害終末期心血管病死亡，心梗，卒中，或，不穩(wěn)定型心絞痛6000預(yù)計2018不良反應(yīng)

DPP-4抑制劑的主要不良反應(yīng)有鼻咽炎，頭痛、上呼吸道感染、低血糖等，低血糖的發(fā)生率比磺脈類低。其他一些很少見的不良反應(yīng)有超敏反應(yīng)、血管神經(jīng)性水腫、肝酶升高、腹瀉、咳嗽、淋巴細胞絕對計數(shù)降低等。共同點：降糖效果：DPP-4i有效降低FPG、PPG和A1C，不同種類DPP-4i療效相似安全性：DPP-4i不增加低血糖風險，不影響體重，無明顯不良反應(yīng)不同點：不同的DPP-4i主要是藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)、PK/PD方面的差異阿格列汀和沙格列汀是目前已經(jīng)證實對高風險CV患者無明顯不良心血管結(jié)局的DPP-4i基于腸促胰素的治療藥物臨床應(yīng)用推薦DPP-4i作為2型糖尿病患者的一線治療選擇之一。二甲雙胍被各國指南推薦作為2型糖尿病患者的一線治療藥物。在二甲雙胍不耐受的或存在使用禁忌等情況下，DPP-4i可以作為一線的替代治療藥物。DPP-4i的推薦劑量為說明書中規(guī)定的常規(guī)使用劑量。當二甲雙胍或者其他降糖藥物單藥治療后，糖化血紅蛋白水平仍未達標，

可聯(lián)合DPP-4i進行治療。推薦DPP-4i聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素用于2型糖尿病患者的降糖治療。當使用基礎(chǔ)胰島素進行治療，糖化血紅蛋白水平仍控制不佳時，可添加DPP-4i進行聯(lián)合治療，并根據(jù)糖化血紅蛋白水平，調(diào)整胰島素的劑量。對于HbA1c>7.5%的首次治療患者，推薦使用復(fù)方制劑（DPP-4i和二甲雙胍）進行起始治療。2型糖尿病防治指南2017代謝-沙格列汀和