年輕腫瘤患者化療中的卵巢保護(hù)

1年輕腫瘤患者化療中的卵巢保護(hù)2

腫瘤生殖學(xué)理念

化療所致卵巢損傷

年輕女性腫瘤患者卵巢功能保

護(hù)的現(xiàn)狀與進(jìn)展

腫

瘤的流

行病學(xué)

腫瘤是現(xiàn)代社會威脅人類生命最嚴(yán)重的疾病之一。

全球隨著人口增加、老齡化，環(huán)境污染，社會競爭激烈，

癌癥患者逐年增加，并呈年輕化趨勢。

癌癥是發(fā)展中國家首位死因，是發(fā)達(dá)國家第二位死因。

隨著老齡化社會的到來，在發(fā)展中國家吸煙等導(dǎo)致癌癥發(fā)

生率和死亡率增加。

癌癥在老年人中更為常見，

65

歲及以上人群占所有初診癌

癥患者的

56%

，所有癌癥死亡的

71%

。34女性癌癥發(fā)病上升明顯，特別是乳腺癌和宮頸癌。每年約有

15

萬新發(fā)宮頸癌病例，約

8

萬死于宮頸癌。

中國腫瘤登記中心

.

《

2013

年中國腫瘤登記年報(bào)》，

20142011

年癌癥

>22%

，位于中國十大疾病首位惡性腫瘤的流行病學(xué)

10%

的腫瘤發(fā)生于＜

45

歲的女性中。

<

40

歲女性中，

1/47

例就有

1

例患有浸潤性癌。

在

育齡女性

中最常見

的癌癥有

乳腺癌、

黑色素瘤

、宮

頸癌、非

霍奇金淋

巴瘤及白

血病，5

年生存率分別為

90%

、

91%

、

71%

、

69%

和

55%

。

卵巢的功能

卵巢是女性最重要的性腺器官之一，

具

有

生

殖

、

內(nèi)

分

泌兩

大

功

能

。

卵巢分泌的激素主要為雌激素、孕激素和雄激素，

在維持女性性征、身體發(fā)育和性欲等方面發(fā)揮重要作用

參與機(jī)體的血管神經(jīng)功能和水鈉平衡的調(diào)節(jié)，

調(diào)

控脂

代

謝

和

骨

的

代

謝

等

。67

卵

巢早衰

卵巢儲備隨著年齡的增加出現(xiàn)生理性的下降，

30

歲

以后趨勢更加明顯，生殖能力

40

歲后開始喪失，

50

歲

左右生殖

能力全部

喪失。

人出生時卵巢包含大約

200

萬個卵泡

,

隨年齡增長

,

當(dāng)

原始卵泡

不斷發(fā)生

閉鎖

,

數(shù)

目逐漸減

少降至閾

值

以

下就會發(fā)

生自然絕

經(jīng)。

卵巢功能早衰（

premature

ovarian

failure,POF

）：

發(fā)育正常的女性在

40

歲前出現(xiàn)卵巢功能過早衰退，診斷：停經(jīng)

3-6

個月，并伴有

FSH>40IU/L8手術(shù)

+

化

/

放療

手

術(shù)

+

化

放

療

+

靶

向

治

療

（

+

生

物

治療）

延

長生存追求徹底手術(shù)

注重

生活質(zhì)量惡性腫瘤治療模式的變化

近

30

余年來，隨著診斷技術(shù)的提高，越來越多的惡性

腫瘤被早

期發(fā)現(xiàn)，

得以及時

治療；

伴

隨手術(shù)技

巧和微創(chuàng)

技術(shù)的開

展，新的

化療藥物

的不

斷涌現(xiàn)，

放療設(shè)備

的提高，

惡性腫瘤

患者的生

存率

也隨之提

高，

對

惡性腫瘤

的認(rèn)識已

從作為“

不治之癥

”轉(zhuǎn)為是

一種

“

慢

性

病

”的理念

。

重

視保留功

能治療，

尤為關(guān)注

年輕女性

惡性腫瘤

患者

保留生殖

功能，以

期在腫瘤

治療后能

有好的好

質(zhì)量

的生活。腫瘤生殖學(xué)

（

oncofertility

）腫瘤生殖學(xué)

（

Oncofertility

）

醫(yī)

生在治療

惡性腫瘤

的同時，

更加注重

保留患者

生殖

能力，誕

生了腫瘤

生殖學(xué)理

念。

美國臨床腫瘤學(xué)會（

ASCO

）在

2006

年提出：

醫(yī)

生在為生

育年齡的

腫瘤患者

制定治療

腫瘤方案

前，應(yīng)

當(dāng)告知其

不孕的可

能性。

對

于有生育

要求的患

者，力求

做好保留

生育能力

的準(zhǔn)

備。

目

前在子宮

頸癌、子

宮內(nèi)膜癌

、卵巢癌

、滋養(yǎng)細(xì)

胞腫

瘤保留生

育功能具

有較成熟

的方案。腫瘤對卵巢功能的影響

腫瘤本身會對患者生育力產(chǎn)生影響

，

生殖系統(tǒng)的良、惡性腫瘤，可能影響排卵、配子輸送、胚胎著床。

巨大的卵巢腫瘤可壓迫周圍卵巢皮質(zhì)，影響卵子發(fā)育、成熟與排卵。

輸卵管腫瘤會阻塞管腔、影響配子輸送

。

巨大肌壁間肌瘤壓迫宮腔或粘膜下肌瘤可影響子宮內(nèi)膜容受性，不利于胚胎著床

。

宮頸贅生物、宮頸癌則可阻塞宮頸管、影響精子穿透。11

手術(shù)切除卵巢后對女性的影響

切除卵巢后約有

4%

-10%

的患者在術(shù)后

2-3

個月至半年

左右均可發(fā)生更年期綜合征

。

表現(xiàn)為血管舒縮調(diào)節(jié)和植物神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂

,

陰道干澀、陰道萎縮、性欲

減退、性交不快等癥狀。

骨質(zhì)疏松12惡性腫瘤治療對卵巢功能的影響

惡性腫瘤的根治性手術(shù)，全子宮切除

+

雙附件切除導(dǎo)致患者完全喪失生育功能和生殖內(nèi)分泌功能。

即使保留生育功能手術(shù)中殘留卵巢組織

也可以出現(xiàn)卵巢功能不全或衰竭。

在年輕的腫瘤患者中，

90%

以上需要接受化療、放療。

64%

經(jīng)化療的育齡期女性都有至少一項(xiàng)

POF

癥狀。

骨髓移植前的大劑量化療等，導(dǎo)致卵巢早衰。1314化

療導(dǎo)致

卵巢功

能損傷

醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，化療藥物的發(fā)展，化療技術(shù)日益成熟，化療逐漸成為惡性腫瘤治療的重要手段。

惡性腫瘤患者通過化療，生存率提高，甚至治愈。（淋巴瘤，絨癌，生殖細(xì)胞腫瘤等）

化療是一把雙刃劍，盡管通過合化療腫瘤得到治愈，化療藥物引起的女性卵巢功能損傷，甚至發(fā)育障礙或卵巢功能早衰（

POF

），

隨著價值醫(yī)學(xué)觀念的引入，在治療腫瘤的同時，不但要重視腫瘤的治療效果，還要關(guān)注患者的預(yù)后和治療帶來的毒副作用。

化

療藥物對

骨髓，消

化道，胸

腺等的損

傷是可逆

的；化

療對于卵

巢所造成

的卵泡數(shù)

目減少是

不可逆的

；

聯(lián)

合化療后

：各類

卵泡

數(shù)目都明

顯減少

,

間質(zhì)

纖維

化、壞死

,各級

卵泡

的粒細(xì)胞

層次明顯

減少

,細(xì)

胞

退

行

性

變

化

,

體

積

減

小

,

空

泡

樣

改

變

,

黃

體

纖

維

化

始基

卵泡

數(shù)量減少

,

有

大量

停止發(fā)育

的原始卵

泡

,

竇前

卵泡

數(shù)量增加

,

卵

泡成

熟障礙

,

卵巢

間質(zhì)

不同程度

的增生樣

改變。

卵巢生殖細(xì)胞被破壞

,

不能再生

,

最終發(fā)生

POF,15化

療導(dǎo)

致卵

巢功

能損

傷

化療導(dǎo)致卵巢功能損傷

-

疾病種類

以

下

患者在

接受化療

后發(fā)生卵

巢早衰的

發(fā)生率

急性非淋巴細(xì)胞白血?。?/p>

AML

）

15%,

霍奇金?。?/p>

HD

）

32%

，

非霍奇金?。?/p>

NHL

）

44%乳腺癌（

BC

）

50%

。(Meirow)

血液病患者骨髓移植后，

POF

發(fā)生率

>90%,

與患者

年

齡無關(guān)。

16

更

易

出現(xiàn)永

久性卵巢

功能衰竭

和絕經(jīng)

，21

-

25

歲患者卵巢早衰風(fēng)險(xiǎn)增加約

27

倍，兒童患者化療后卵巢早衰發(fā)生率高達(dá)

60%化

療、全身

放療聯(lián)合

骨髓移植

治療后，

80%

的兒童患者面臨卵巢功能早衰的風(fēng)險(xiǎn)。17

化療導(dǎo)致卵巢功能損傷

-

年齡

對

年輕患者

和兒童卵

巢損傷大

。18化療導(dǎo)致卵巢功能損傷

-

年齡

隨

年齡增長

，卵泡數(shù)

目減少，

化療后更

易耗竭。

化療后發(fā)生

POF

的風(fēng)險(xiǎn)：

>30

歲婦女比

<25

歲者增高，

<40

歲的乳腺癌患者化療后

6-16

月

發(fā)生閉經(jīng)，>40

歲的患者在

2-4

月內(nèi)

就發(fā)生閉經(jīng)。

(Bines

等

)

全

身化療對

卵巢功能

的影響主

要：

卵泡

數(shù)目減少黃

體功能喪

失。

化

療對卵巢

的破壞程

度與卵泡

的結(jié)構(gòu)破

壞成正比

。19

化

療藥物對

卵巢破壞

引起絕經(jīng)

癥狀往往

比正常絕

經(jīng)時更

劇烈和更

持久。

化療引起

POF

相關(guān)因素：年齡

因素

（年齡大

、兒童）

、疾病種

類、化療

藥物

種類（烷

化劑）、藥物

劑量

（與藥物

累積劑量

無關(guān)，與

單次劑量

相關(guān)）

臨

床

表現(xiàn)：

月經(jīng)不規(guī)

律

,

不

育

,

早

絕經(jīng)

或合并出

現(xiàn)潮熱

、盜汗、

骨質(zhì)疏松

及泌尿系

統(tǒng)、心血

管系統(tǒng)等

癥狀?；煂?dǎo)致卵巢功能損傷

-

藥物

化療導(dǎo)致卵巢功能損傷

-

藥物種類

常

用化療藥

物主要分

為五類：

烷化劑類

、鉑類、

植

物

堿類、抗

代謝類和

抗生素類

。

烷化劑

使卵巢早衰發(fā)生率增加

4.52

倍

，

烷

化劑

：非

細(xì)胞周期

特異藥物****同

時作

用于原始

卵泡的卵

母細(xì)胞和

前顆粒細(xì)

胞；損

耗原

始卵泡和

（或）干

擾卵泡的

成熟；對

成熟

卵泡被破

壞則引起

暫時性閉

經(jīng)；對所有原始卵泡均破壞將導(dǎo)致

POF

或永久性閉經(jīng)

阿

霉素、氟

尿嘧啶、

甲氨蝶呤

、長春新

堿、依托

泊

苷

等不會產(chǎn)

生卵巢功

能衰竭，

但與紫杉

醇合用可

能

增

加卵巢功

能損害

。

2021化療導(dǎo)致卵巢功能損傷

-

化療藥物劑量

化

療后發(fā)生

卵巢早衰

的影響因

素包括患

者的年齡

、所

患疾病類

型以及化

療藥物的

種類以及

劑量等。

化

療對卵巢

功能的影

響與化療

藥物劑量

明顯相關(guān)

。

因

骨髓移植

行大劑量

化療的患

者，發(fā)生

閉經(jīng)的比

例接近

100%

，而且月經(jīng)恢復(fù)者不足

30%

。

而

青春期前

行大劑量

化療的女

孩，只有

少數(shù)能進(jìn)

入青

春期，月

經(jīng)來潮。

化

療加輔助

放療可明

顯增加卵

巢功能損

害的發(fā)生

。22化療導(dǎo)致卵巢功能損傷

-

藥物劑量

POF

發(fā)生率與化療藥物累積劑量相關(guān)：環(huán)磷酰胺累積量達(dá)

8400

mg/m

2

時，乳腺癌患者

POF

發(fā)生率為

33%-81%

，累積劑量為

16800

mg/m

2

時達(dá)到

61%-95%

。（

Goldhirsch

，

et

al

）

不

同的年齡

段，單用

環(huán)磷酰胺

引起的閉

經(jīng)的平均

劑量不同，

40

歲婦女組劑量僅為

20

歲婦女劑量的

1/4

。

化

療

導(dǎo)

致

的

停

經(jīng)

是

可

逆

的

，

化

療

結(jié)

束

后

2

個

月

左

右

能恢

復(fù)。腫瘤患者的生育力保護(hù)原則

應(yīng)在治療前盡早選擇保留生育功能的

方法。

條件允許，盡可能采用保護(hù)生育功能的手術(shù)方式

。

盆腔放療前，應(yīng)采取生育力保護(hù)措施：進(jìn)行卵巢移位和

/

或卵巢組織凍存；行促排卵治療

，未婚者行卵子凍存，已婚者行胚胎凍存。

距化療超過

2

周以上，對非激素依賴性腫瘤，行促排卵治療，未婚者行卵子凍存，已婚者行胚胎凍存；

GnRHa

預(yù)處理。

對于激素依賴性腫瘤，行卵巢皮質(zhì)組織凍存；充分溝通評估利益

/

風(fēng)險(xiǎn)后，促排卵治療、卵子凍存

/

胚胎凍存、

GnRHa

預(yù)處理。

距化療不足兩周，行卵巢組織凍存和

/

或

GnRH

激動劑治療。2324Nonmalignant

Diseases

and

Treatments

Associated

with

Primary

Ovarian

Failure:

An

Expanded

Role

forFertility

Preservation.

J

Womens

Health

(Larchmt).

2011保留生育功能的方法1.2.3.4.卵巢組織凍存卵巢移植卵巢刺激

-IVF胚胎凍存

/

卵子凍存25保

護(hù)化

療

中的

卵

巢

-

方

法

激素療法

-

應(yīng)用

GnRHa

，維持卵巢處于靜止?fàn)顟B(tài)

,

阻止卵

泡進(jìn)入化

療敏感期

,

保

護(hù)更

多的始基

卵泡；

卵

子及胚胎

冷凍保存

：

治療前

凍存卵母

細(xì)胞或受

精卵

或胚胎，

目前技術(shù)

尚不成熟

，且卵巢

惡性生殖

細(xì)胞

腫瘤患者

多為未婚

青年，使

得卵子及

胚胎冷凍

保存

臨床應(yīng)用

有局限性

；

卵

巢皮質(zhì)切

片的凍存

與移植：

化療前冷

凍其卵巢

組織

,

待

患者

恢復(fù)健康

,

再

將卵

巢組織移

植回去，

但這種

組織移植

具有潛在

保留惡性

細(xì)胞的可

能

,

易誘

發(fā)癌癥

復(fù)

發(fā)

,

必

須

經(jīng)

過

病

理

證

實(shí)

陰

性

后

凍

存

；

卵

巢皮質(zhì)組

織體外成

熟培養(yǎng)

等

。26

GnRHa

在臨床的應(yīng)用1971

年發(fā)現(xiàn)天然

GnRH1982

年人工合成

GnRH

激動劑GnRH

有

I

型和

II

型各

型分別有

激動劑和

拮抗劑（

抑制劑）在

生殖軸中

激動劑和

拮抗劑（

抑制劑）

不同在

內(nèi)分泌資

料中主要

是對子宮

內(nèi)膜異位

癥腫

瘤中激動

劑和拮抗

劑（抑制

劑）均可

抑制腫瘤

生長

262727

GnRH

作用機(jī)制：

經(jīng)

典途徑

：

通過垂體

門脈系統(tǒng)

呈脈沖式

釋放，與垂體前葉特異性

GnRH

受體結(jié)合，調(diào)節(jié)

LH

、

FSH

的合成

和分泌。

作用于性

腺，調(diào)節(jié)

生殖細(xì)胞

成熟及性激

素合成分

泌

自

分泌、旁

分泌：

在

腦外器官

組織中作

為重要介質(zhì)

和其他生

物因子一

起，起自

分泌和旁

分泌作用

腫

瘤特異性

傳導(dǎo)通路

：

在外周

腫瘤組織

中特有的信

號傳導(dǎo)通

路，機(jī)制

還不完全

明確28

使

進(jìn)入分裂

期的原始

卵泡數(shù)量

減少，降

低了卵巢

組織

對化療藥

物的敏感

性。

導(dǎo)

致卵巢血

流欠佳，

使化療藥

物在此的

灌流減少

。

可

能通過影

響細(xì)胞凋

亡起到對

卵巢的保

護(hù)作用。

可

能對原始

卵泡有保

護(hù)作用。

目前為止

其確切作

用機(jī)制尚未闡明，但較為明確的是

GnRHa

可能通過下丘

腦

-

垂

體

-

卵

巢

軸

的

影

響

使

得

卵

巢

細(xì)

胞

分

裂

活

躍

性降

低，從而

起到保護(hù)

卵巢細(xì)胞

的作用。GnRHa

預(yù)防

POF

的應(yīng)用

-

機(jī)理29GnRHa

預(yù)防

POF

的應(yīng)用

化

療藥物對

卵巢損傷

的主要靶

細(xì)胞為

顆

粒細(xì)胞

，

進(jìn)一

步使卵泡

過早排空

和導(dǎo)致卵

巢早衰。

GnRHa

對垂體促性腺激素（

GnRH

）有降調(diào)節(jié)作用。

GnRHa

能夠抑制卵巢細(xì)胞上的促性腺激素釋放激素受體

，通過阻

斷卵泡的

成熟來保

護(hù)卵泡不

被破壞；

化

療藥物的

細(xì)胞毒性

主要攻擊

有絲分裂

階段活躍

的細(xì)

胞；

GnRHa

作用于卵泡發(fā)育的更早階段從而可阻止卵泡進(jìn)入

“化療敏

感階段”

；30

建立垂體

-

性腺抑制而要求等待的時間非常關(guān)鍵

在垂體

-

卵巢受抑制前

,

GnRHa

可刺激促性腺激素短暫增高

,

即所謂“點(diǎn)火”作用時期

,

約

1

～

2

周

,

可促使原始卵泡發(fā)育為

成

熟

卵

泡

(

即

分

裂

活

躍

的

細(xì)

胞

)

；

而化療藥物恰恰作用于分裂活躍的細(xì)胞

,

這樣可能使卵巢對化療藥物更為敏感。

為減少這一短暫的“點(diǎn)火”作用

,

應(yīng)盡可能

在化療前

1-2

周

使用

GnRHa,

才能夠發(fā)揮

GnRHa

可靠的長時間的抑制促性腺激素的分泌作用。GnRHa

預(yù)防

POF

的應(yīng)用時機(jī)31GnRHa

在化療中保護(hù)卵巢的應(yīng)用

對

64

例患有乳腺癌接受化療者，化療前應(yīng)用

GnRHa

，化療后隨訪

55

個月，

86%

的患者在治療后恢復(fù)正常月經(jīng)周期

，但是該研究未設(shè)立對照組。

（

Reechia

等）

對

18

例淋巴瘤患者應(yīng)用

GnRHa

，并記錄月經(jīng)恢復(fù)情況，與

18例進(jìn)行化療、未接受

GnRHa

藥物治療的女性患者對照，結(jié)果顯示

應(yīng)用

GnRHa

組恢復(fù)月經(jīng)來潮及排卵的比率遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于對照組

。

72

例接受化療并用

GnRHa

干預(yù)

POH

組，與

45

例接受同樣化療方案對照組，發(fā)現(xiàn)

干預(yù)組患者的

POF

發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于對照組。

年齡

<40

歲的乳腺癌患者在化療前、中接受

GnRHa

。

80

例無轉(zhuǎn)移灶的單側(cè)乳腺癌患者，隨機(jī)分為化療聯(lián)合

GnRHa

組

（試驗(yàn)組），單純化療組

（對照組）

結(jié)果試驗(yàn)組中有

89.6%

及

69.2%

的患者在聯(lián)合治療結(jié)束后

3-8

個

月恢復(fù)了月經(jīng)及自然排卵（

33.3%

及

25.6%

）。

試驗(yàn)組

6

個月時，中位

FSH

及

LH

水平顯著低于對照組

在聯(lián)合治療期間，試驗(yàn)組的

FSH

、

LH

和孕酮幾乎降至青春期前

水平，但在末次注射

GnRHa

的

1-3

個月內(nèi)，

FSH

水平可上升，孕

酮水平也在數(shù)周后恢復(fù)正常。

Fertil

Steril

2009.91(3):694

32GnRHa

預(yù)防

POF的應(yīng)用

化療中應(yīng)用

GnRHa

保護(hù)卵巢功能存在爭議

一篇文章中，化療結(jié)束

6

個月后化療導(dǎo)致的閉經(jīng)的發(fā)生情況

在使用

GnRHa

保護(hù)和未保護(hù)組間并無明顯差異。

一項(xiàng)最新試驗(yàn)表明乳腺癌患者在基于環(huán)磷酰胺化療方案治

療中

GnRHa

保護(hù)無獲益。在該試驗(yàn)中，結(jié)束化療

12

個月

后，

GnRHa

保護(hù)組和對照組在月經(jīng)恢復(fù)率上無差異。在兩

組中生育相關(guān)激素和超聲指標(biāo)也未見差異。

一項(xiàng)新近的薈萃分析，

ZORO

研究

（

ZoladexRescue

of

OvarianFunction

），

24個月的隨訪時間，

GnRHa

保護(hù)未見月經(jīng)和生育方面的獲益。33

GnRHa

可能讓患者在其他方面獲益

比如大劑量化療中抑制月經(jīng)，預(yù)防月經(jīng)過多等發(fā)生。

該獲益必須和其他可能的風(fēng)險(xiǎn)權(quán)衡利弊，比如骨質(zhì)丟失、潮

熱、可能干擾雌激素敏感型腫瘤對化療的反應(yīng)等。

專家小組認(rèn)為在化療期間使用

GnRHa

并不能作為一種肯定有效

的手段保護(hù)患者的生育功能，

但應(yīng)

鼓勵患者積極參與

相應(yīng)的臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步明確其臨床

價值。

在緊急、罕見或極端的情況下，

可考慮將

GnRHa

作為一個保

留生育功能的選項(xiàng)，應(yīng)顧及患者的特殊情況和需求

。應(yīng)重視該類藥物的潮熱和骨質(zhì)丟失等副反應(yīng)34卵

巢組

織

冰凍

保

存和

移

植

育齡婦女治療前將卵巢組織冰凍保存，腫瘤治療完成后，準(zhǔn)備生育前再將凍存的卵巢組織移植患者體內(nèi)。

不依賴于卵巢刺激和性成熟，故為兒童患者唯一的選擇。

目前認(rèn)為是一種最有前景的保留生育功能的方法、應(yīng)用此方法到目前已有

30

名嬰兒出生。Donnez

J,

Dolmans

MM,

Pellicer

A,

et

al.

Fertil

Steril

2013;99:

1503-13.

治

療

后

移

植卵

巢

組

織

是

否

會

重

新

引

入

腫

瘤

細(xì)

胞

仍

是

該

技

術(shù)

存在的最大顧慮和最為擔(dān)心的問題，主要取決于腫瘤的原發(fā)部位，組織學(xué)類型和分期，目前尚未有腫瘤復(fù)發(fā)案例報(bào)道。35

卵巢組織凍存

（

Ovarian

tissue

cryopreservation

OTCP)

可以保留卵巢內(nèi)分泌功能、生育能力，并可成功誘導(dǎo)青

春期激素分泌

[18].

可以保存大量的原始卵泡

,

對化療的毒副反應(yīng)較成熟卵泡

輕，且不需要提前激素刺激，是青春期前少女唯一可選

的保留生育能力的方法?？蓱?yīng)用于存在不孕高風(fēng)險(xiǎn)人群

及即將接受化療的年輕腫瘤患者

。

對未接受化療超過

6

個月以上的患者可以先行非成熟卵體

外成熟

(IVM)

后凍存。以保存原始卵泡和成熟竇狀卵

泡兩種不同卵泡數(shù)量。

卵巢卵泡隨著年齡功能會逐漸衰減，尤其是在

35

歲以后，因此年齡也是保留卵巢組織的一個重要因素

。36

卵巢組織凍存的三種方式

（

Ovarian

tissue

cryopreservation

OTCP)

整個卵巢凍存：可恢復(fù)正常解剖結(jié)構(gòu)。技術(shù)上較難達(dá)到（卵

巢組織太大，凍存液不能完全保護(hù)；血供難以完全重建）。

卵巢皮質(zhì)組織凍存：只取富含始基卵泡和初級卵泡的皮質(zhì)，

更易于保存；恢復(fù)血供時間長，卵巢缺血及卵泡閉鎖。

目前

成功妊娠的案例主要為皮質(zhì)凍存。

分離原始卵泡凍存：原始卵泡體積小、代謝率低等使其較能

耐受凍存過程中造成的損傷，移植含原始卵泡的懸浮液；免

受體內(nèi)應(yīng)激環(huán)境影響，血供恢復(fù)快，缺血及再灌注損傷小。

缺點(diǎn)為卵子體外成熟技術(shù)不成熟，成功率低。

Santos

RR,

Amorim

C,

Cecconi

S,

et

al.

Anim

Reprod

Sci

l2010;122:

151-63.37

卵巢組織凍存

（

Ovarian

tissue

cryopreservation

OTCP)

對保留多少卵巢組織目前仍有爭議。

一些機(jī)構(gòu)將卵巢完整取出，另一些取一半的卵巢皮質(zhì)，無論

哪種方法，多數(shù)的原始卵泡均可見。

卵巢皮質(zhì)取多少取決于卵巢體積、將來發(fā)生卵巢功能衰竭的

幾率以及與抗腫瘤治療方案相關(guān)

。

對于取出時間的限制，多數(shù)學(xué)者建議盡可能縮短采集時間，

來自丹麥的研究報(bào)道了在卵巢組織運(yùn)輸

4-5h

后，再次成功移

植。

Rosendahl

M,

Schmidt

KT,

Ernst

E,

et

al.

Reprod

Biomed

Online

l2011;22:

162-71.

最近一例報(bào)道卵巢組織能維持達(dá)

20h

。

Dittrich

R,

Lotz

L,

Keck

G,

et

al.

Fertil

Steril

l2012;97:

387-90.38卵

巢移

植

放

療和

/

或

化

療

結(jié)

束

后

將

卵

巢

組

織

移

植

回

盆

腔

，

一

般

是

完

成

治療后隨訪至少

2

年考慮卵巢移植。

包

括原

位

移

植

（

卵

巢

組

織

放

回

盆

腔

內(nèi)

）

和

異

位

移

植

（

卵

巢

組織移植到前臂皮下或腹壁皮下）。

原

位

移

植可

以

通

過

腹

腔

鏡

檢

查

或

腹

壁

小

切

口

操

作

，

但

創(chuàng)

傷

性仍大于異位移植

。

目

前報(bào)

道

的

所

有

通

過

凍

存

的

卵

巢

組

織

重

新

移

植

后

成

功

分

娩

的胎兒均來源于原位移植，而異位移植僅報(bào)道有

1

例成功受孕。39卵

巢移

植

卵巢功能大約在移植后

4-6

個月恢復(fù)，在

3.5-6.5

月時，檢測促卵泡激素降低而雌激素水平升高

,

第一次月經(jīng)來潮大概是在移植后的

4.7

月。Janse

F,

etal.

J

Clin

Endocrinol

Metab

l2011;96:

1136-44.

移植卵巢的功能可持續(xù)

9-86

月

,

與患者年齡，取卵時卵巢

儲

備

功

能

,

移

植

卵

巢

組

織

的

數(shù)

量

以

及

之

前

激

素

治

療

情

況有

關(guān)。

自然受孕及體外受精

(IVF)

成功受孕的均有報(bào)道。Donnez

J,

et

al.

Ann

Med

l2011;43:

437-50.Donnez

J,

2004

；

Meirow

D,

200540

卵巢組織的再植入會引起原發(fā)腫瘤的復(fù)發(fā)？

研究發(fā)現(xiàn)卵巢組織凍存

15

年后在光學(xué)顯微鏡下發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)

胞很低

(5/391).

有趣的是，這

5

例均來源于

5

為血液系統(tǒng)

腫瘤患者，在乳腺癌患者中均未發(fā)現(xiàn)。

Dolmans

MM,

et

al.

J

Assist

Reprod

Genet

l2013;30:

305-14.

為保證移植卵巢組織的安全性，在移植前通過影像學(xué)、病

理學(xué)、及流式細(xì)胞和基因?qū)W檢查

，防止帶有惡性細(xì)胞的組

織移植入。仔細(xì)檢查卵巢組織是否隱藏有腫瘤細(xì)胞。41卵巢組織的再植入會引起原發(fā)腫瘤的復(fù)發(fā)？

PCR

方法檢測微小殘留病灶

(MRD)

，

其局限性是

PCR-MRD

與腫瘤類型相關(guān)，在慢粒和急性淋巴細(xì)胞白血病中，

30-50%

具有

MRD-PCR

特異位點(diǎn)。

移植組織的某些特殊惡變基因突變的攜帶者發(fā)生卵巢惡變大，

這部分患者可考慮卵巢異位移植；或者考慮未成熟卵子體外成熟及異種移植。

卵巢組織在凍融過程中的操作是否會增加組織惡變的風(fēng)險(xiǎn)，尚待進(jìn)一步研究。42

卵巢刺激

-IVF-

胚胎凍存

保

留生

育

功

能

常

見

的

方

法

。

適

用

于

育

齡

期

女

性

，

有

固

定

配

偶

，并愿意接受精子捐贈。無配偶者可行卵子凍存。

IVF

最大的問題是刺激卵巢的時機(jī)。因卵巢刺激及

IVF

需要一

定時間完成，故不適用于急重腫瘤病人，如急性白血病。

最常用的卵巢刺激方案為長周期

GnRH

激動劑方案，但需

4

周

完成，如果是腫瘤患者，可以使用

GnRH

拮抗劑方案，與興奮

劑相比，可以短時間內(nèi)完成卵巢，最重要的是可以減少卵巢

過度刺激綜合征的發(fā)生

,

并且其本身具有抗腫瘤作用。

目前報(bào)道的

GnRH

拮抗劑方案在卵泡期及黃體期的應(yīng)用預(yù)后無

明

顯

差

別

,

故

其

應(yīng)

用

更

為

靈

活。Nayak

SR,.

Fertil

Steril

l2011;96:

e51-4.43卵巢刺激

-IVF-

胚胎凍存

應(yīng)用該法應(yīng)保證在腫瘤化療前完成胚胎或卵子的凍存，化療可以導(dǎo)致卵巢刺激的反應(yīng)性降低

，并可引起卵子形態(tài)及基因?qū)W的改變

。

動物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)暴露于化療的成熟卵泡對生育結(jié)局有毒害反應(yīng)，包括流產(chǎn)或致畸。

但原始卵泡在化療中可長期存活?；熀蟮诙陸言胁粫黾映錾?/p>