第七章制藥用水課件

作者姓名：張麗華作者單位：陜西中醫(yī)藥大學(xué)第七章制藥用水目錄第一節(jié)概述第二節(jié)純水的制備工藝第三節(jié)注射用水的制備工藝重點(diǎn)

難點(diǎn)掌握2015版中國藥典中制藥用水的相關(guān)規(guī)定。純化水和注射用水的典型制備工藝和方法。熟悉

純化水和注射用水的制備設(shè)備的工作原理。了解制藥用水的工藝和制備發(fā)展前沿。能夠根據(jù)制藥用水的需要進(jìn)行設(shè)計(jì)制備工藝并進(jìn)行設(shè)備選型，并對現(xiàn)有制備工藝進(jìn)行生產(chǎn)管理。針對從事制藥生產(chǎn)管理的人員進(jìn)行制藥用水的培訓(xùn)教育。第一節(jié)概述2020版《中國藥典》規(guī)定，制藥用水因其使用的范圍不同而分為飲用水、純化水、注射用水和滅菌注射用水。制藥用水的原水通常為飲用水。1.飲用水為天然水經(jīng)凈化處理所得的水，其質(zhì)量必須符合現(xiàn)行中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)《生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》。飲用水可作為藥材凈制時的漂洗、制藥用具的粗洗用水。除另有規(guī)定外，也可作為飲片的提取溶劑。一、制藥用水的分類2.純化水為飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制備的制藥用水。不含任何附加劑，其質(zhì)量應(yīng)符合純化水項(xiàng)下的規(guī)定。純化水可作為配制普通藥物制劑用的溶劑或試驗(yàn)用水；可作為中藥注射劑、滴眼劑等滅菌制劑所用飲片的提取溶劑；口服、外用制劑配制用溶劑或稀釋劑；非滅菌制劑用器具的精洗用水。也用作非滅菌制劑所用飲片的提取溶劑。純化水不得用于注射劑的配制與稀釋。一、制藥用水的分類3.注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得的水，應(yīng)符合細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)要求。注射用水必須在防止細(xì)菌內(nèi)毒素產(chǎn)生的設(shè)計(jì)條件下生產(chǎn)、貯藏與分裝。其質(zhì)量應(yīng)符合注射用水項(xiàng)下的規(guī)定。

注射用水可作為配制注射劑、滴眼劑等的溶劑或稀釋劑及容器的精洗。

為保證注射用水的質(zhì)量，應(yīng)減少原水中的細(xì)菌內(nèi)毒素，監(jiān)控蒸餾法制備注射用水的各生產(chǎn)環(huán)節(jié)，并防止微生物的污染。應(yīng)定期清洗與消毒注射用水系統(tǒng)。注射用水的儲存方式和靜態(tài)儲存期限應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證確保水質(zhì)符合質(zhì)量要求，例如可以在80℃以上保溫或70℃以上保溫循環(huán)或4℃以下的狀態(tài)下存放。一、制藥用水的分類4.滅菌注射用水為注射用水按照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得。不含任何添加劑。主要用于注射用滅菌粉末的溶劑或注射劑的稀釋劑。其質(zhì)量應(yīng)符合滅菌注射用水項(xiàng)下的規(guī)定。

一、制藥用水的分類（一）原水預(yù)處理系統(tǒng)組成包括原水箱、原水泵、機(jī)械過濾器、活性炭過濾器、軟化處理器、精密過濾操作。二、原水的處理方法與工藝原水的預(yù)處理工藝流程1.原水箱原水箱是起緩沖作用的儲水箱，根據(jù)制水系統(tǒng)的要求設(shè)置其體積，以保證足夠的緩沖時間使水處理系統(tǒng)正常運(yùn)轉(zhuǎn)。為了避免緩沖罐由于水流速較慢，產(chǎn)生微生物繁殖，水在進(jìn)入緩沖罐前加入0.3～0.5mg/L的次氯酸鈉溶液，系統(tǒng)運(yùn)行中可應(yīng)用余氯檢測儀自動檢測。二、原水的處理方法與工藝2.多介質(zhì)過濾器又稱機(jī)械過濾器，是采用兩種以上的介質(zhì)作為濾料層，在一定壓力下把原水通過粒狀或非粒狀過濾介質(zhì)，去除水中的泥砂、懸浮物、膠體等，使水澄清的過濾裝置。一般采用離子交換、電滲析、反滲透等膜分離系統(tǒng)的進(jìn)水需通過多介質(zhì)過濾器進(jìn)行預(yù)處理。常用的過濾介質(zhì)有石英砂、無煙煤、錳砂等，出水濁度可達(dá)3度以下。二、原水的處理方法與工藝（1）主要結(jié)構(gòu)：過濾器、配套管線和閥門。其中過濾器又包括：水箱、進(jìn)水管、反洗水管、液體分布器、支撐架、濾料層等。多介質(zhì)過濾器結(jié)構(gòu)圖二、原水的處理方法與工藝（2）工作原理：原水通過泵的輸送，在一定的壓力下自上而下通過濾料層，水中懸浮物由于吸附和流體阻力作用被濾層表面截留下來；當(dāng)水流進(jìn)濾層中間時，濾料層中的砂粒排列緊密，水中微粒與砂粒接觸面反復(fù)碰撞，水中的凝絮物、懸浮物和砂粒表面相互黏附，雜質(zhì)截留在濾料層中。過濾過程中，較大的懸浮物顆粒在頂層被去除，較小的微粒在底層被去除。從而使水質(zhì)達(dá)到粗過濾后的標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)過濾后的水中懸浮物需達(dá)到5mg/L以下。過濾器在運(yùn)行過程中需要通過濁度儀或進(jìn)出口壓差來判斷設(shè)備是否需要定期清洗，一般設(shè)置24h清洗一次濾料層，或根據(jù)原水進(jìn)水水質(zhì)不定期設(shè)置手動裝置啟動反洗功能。洗水自下而上反沖洗，將截留的雜質(zhì)洗脫。為保證出水水質(zhì)要求，濾料層一般要求2～3年更換一次。二、原水的處理方法與工藝3.活性炭過濾器是一種常用的水處理設(shè)備，應(yīng)用于水處理脫鹽系統(tǒng)前處理，能夠吸附前級過濾中無法去除的余氯，保證后級設(shè)備使用壽命，提高出水水質(zhì)、防止污染，特別是防止后級處理系統(tǒng)中離子交換樹脂、反滲透膜等的游離態(tài)余氧中毒污染。同時活性炭吸附小分子有機(jī)物等污染性物質(zhì)，對水中異味、膠體、色素及重金屬離子等有較明顯的吸附去除作用，還具有降低COD的作用?？梢赃M(jìn)一步降低反滲透RO進(jìn)水的SDI值，保證SDI<5，TOC<2.0ppm。二、原水的處理方法與工藝（1）基本結(jié)構(gòu)：外殼一般為不銹鋼或者玻璃鋼，底層填粗石英砂墊層，上層裝優(yōu)質(zhì)活性炭?；钚蕴恳悦夯蚰咎繛樵?，用煤焦油黏合制成顆粒狀吸附過濾材料。（2）吸附原理：吸附原理是通過炭表面毛細(xì)孔的吸附能力，在顆粒表面形成一層平衡的表面濃度，有機(jī)物雜質(zhì)被吸附到活性炭顆粒內(nèi)?；钚蕴款w粒的大小對吸附能力也有影響。粉末狀活性炭顆粒小，過濾面積大，吸附效果最佳，但活性炭很容易隨水流入水箱中，難以過濾，較少采用。應(yīng)用較多的是顆粒狀的活性炭，因?yàn)轭w粒狀活性炭的顆粒成形不易流動，水中有機(jī)物等雜質(zhì)在活性炭過濾層中不易阻塞，吸附能力強(qiáng)，攜帶更換方便?；钚蕴康奈侥芰εc水接觸的時間成正比，接觸時間越長，過濾后的水質(zhì)越佳。設(shè)備運(yùn)行過程中，活性炭過濾器易成為細(xì)菌滋生場所，需采取蒸汽進(jìn)行消毒?；钚蕴窟^濾吸附飽和時，需進(jìn)行反清洗，一般設(shè)置24h清洗一次。二、原水的處理方法與工藝4.軟化處理器是由離子交換樹脂作為介質(zhì)，降低水硬度的設(shè)備。目前主要是用陽離子樹脂中的陽離子Na+來交換原水中的Ca2+、Mg2+等，防止Ca2+、Mg2+等在反滲透膜表面結(jié)垢，軟化后水后硬度達(dá)到<1.5mg/L。當(dāng)樹脂吸收一定量的Ca2+、Mg2+之后，就必須進(jìn)行再生，再生過程就是用食鹽水沖洗樹脂層，置換出樹脂上的硬度離子，隨再生廢液排出罐外，樹脂就又恢復(fù)了軟化交換功能。同時采用熱水、過氧乙酸、堿進(jìn)行消毒。一般設(shè)置兩個軟化器，一個正在工作，另外一個進(jìn)行再生，確保生產(chǎn)的連續(xù)性。罐體部分由玻璃鋼或碳鋼內(nèi)部襯膠制成，采用PVC或PP/ABS或不銹鋼材質(zhì)的管材和多接口閥門進(jìn)行管道的連接，應(yīng)用PLC控制系統(tǒng)控制軟化器。二、原水的處理方法與工藝5.精密過濾器又稱保安過濾器，用于原水處理的末端，用于過濾水中的細(xì)小顆粒，比如破碎樹脂顆粒。筒體外殼一般采用不銹鋼材質(zhì)制造，內(nèi)部采用PP熔噴、線燒、折疊、鈦濾芯、活性炭濾芯等管狀濾芯作為過濾元件。根據(jù)不同的過濾介質(zhì)及設(shè)計(jì)工藝選擇不同的過濾元件，已達(dá)到水質(zhì)要求。機(jī)體也可快裝式，以方便地更換濾芯及清洗。二、原水的處理方法與工藝（二）原水預(yù)處理系統(tǒng)工藝設(shè)計(jì)要求1.原水濁度小于30在原水中加入絮凝劑，通過機(jī)械過濾器、濾芯過濾器，得到飲用水再用紫外線消毒。2.原水同時除濁、有機(jī)物、余氯在原水中加入絮凝劑，通過機(jī)械過濾器、活性炭過濾器，并加入亞硫酸氫鈉，再通過濾芯過濾器，即可得到飲用水。3.原水含鹽量大于500mg/L

在原水中加入絮凝劑，通過機(jī)械過濾器、活性炭過濾器、濾芯過濾器，再用電滲析器或反滲透裝置處理，即可得到飲用水。二、原水的處理方法與工藝（三）對原水預(yù)處理設(shè)備的基本要求1.純化水的預(yù)處理設(shè)備可根據(jù)原水水質(zhì)情況配備，要求先達(dá)到飲用水標(biāo)準(zhǔn)。2.多介質(zhì)過濾器及軟水器要求能自動反沖、再生、排放。3.活性炭過濾器為有機(jī)物集中地，為防止細(xì)菌、細(xì)菌內(nèi)毒素的污染，除要求能自動反沖外，還可用蒸汽消毒。4.設(shè)備可用紫外燈滅菌，由于紫外線激發(fā)的255nm波長的光強(qiáng)與時間成反比，要求有記錄時間的儀表和光強(qiáng)度儀表，其浸水部分采用316L不銹鋼，石英燈罩應(yīng)可拆卸。二、原水的處理方法與工藝第二節(jié)純水的制備工藝1.定義離子交換法處理是通過離子交換樹脂將鹽類、礦物質(zhì)及溶解性氣體等雜質(zhì)去除。2.常用樹脂類型離子交換樹脂有陽離子型交換樹脂和陰離子型交換樹脂。732型苯乙烯強(qiáng)酸性陽離子樹脂，極性基團(tuán)是磺酸基，解離度大，酸性強(qiáng)，在酸性或堿性溶液中均能起交換反應(yīng)，除去水中陽離子，可用簡化式RSO3-H+，RSO3-Na+表示，前者叫氫型，后者叫鈉型，鈉型為出廠型。717型苯乙烯強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂，其極性基團(tuán)是季胺集團(tuán)，解離度大，堿性強(qiáng)，在酸性或堿性溶液中均起交換作用，除去水中強(qiáng)酸根與弱酸根，可用簡化式R-N+(CH3)3OH-和R-N+(CH3)3Cl-表示，前者叫OH型，后者叫氯型，氯型為出廠型。一、離子交換法制備純水原理和方法3.凈化原理原水依次進(jìn)入陽離子樹脂柱、陰離子樹脂柱、陰陽離子混合樹脂柱，采用串聯(lián)組合方式。工作時，原水預(yù)處理過程中已除去有機(jī)物、固體顆粒、細(xì)菌及其他物質(zhì)，預(yù)處理的水先進(jìn)入陽離子柱，使水中陽離子與樹脂上的氫離子進(jìn)行交換，并結(jié)合成無機(jī)酸，再進(jìn)入陰離子交換柱，除去水中的陰離子。水經(jīng)陽離子和陰離子交換柱處理后，已得到初步的凈化。最后，進(jìn)入混合離子交換柱進(jìn)一步凈化，得到產(chǎn)品純水。離子交換樹脂柱工藝流程圖1.強(qiáng)酸性陽樹脂交換柱；2.強(qiáng)堿性陰樹脂交換柱；3.強(qiáng)酸強(qiáng)堿混合樹脂交換柱一、離子交換法制備純水原理和方法4.樹脂再生當(dāng)樹脂工作一段時間后，會逐步失去交換能力，交換水質(zhì)量不合格，樹脂應(yīng)定期再生。交換水比電阻來在10×105Ω?cm以上。陽離子樹脂可用5%的鹽酸溶液再生，陰離子樹脂用5%的氫氧化鈉溶液再生。

混合柱再生前需于柱底逆流注水，再用陰離子、陽離子樹脂的密度差使其分層，將上層的陽離子樹脂引入再生柱，兩種樹脂分別于兩個容器中再生，再生后將陽離子樹脂抽入混合柱中混合，使其恢復(fù)交換能力。一、離子交換法制備純水原理和方法1.定義電滲析是在外加電場作用下，使水中的離子發(fā)生定向遷移，通過具有選擇性和良好導(dǎo)電性的離子交換膜，使水凈化的技術(shù)。2.特點(diǎn)電滲析法凈化水較離子交換法經(jīng)濟(jì)、節(jié)約酸堿，此法制得的水電阻低，一般在10×104Ω?cm左右。因此，常與離子交換法聯(lián)用，以制備純水。電滲析主要是除去帶電荷的雜質(zhì)，對不帶電荷的雜質(zhì)凈化能力很弱，原水必須經(jīng)預(yù)處理為飲用水后，才能進(jìn)入電滲析器。二、電滲析法制備純水原理和方法3.工作原理電滲析器中交替排列著許多陽模和陰膜，分隔成小水室。原水進(jìn)入時，在電場的作用下，水中的離子發(fā)生定向遷移。陽膜允許陽離子通過截留陰離子；陰膜允許陰離子通過把陽離子截留下來。結(jié)果，多組交替排列的陰陽膜，形成了除去離子區(qū)間的“淡水室”和濃聚離子區(qū)間的“濃水室”，在電極兩端區(qū)域?yàn)椤皹O水室”。收集各淡水室的出水，即為純水。電滲析工作原理二、電滲析法制備純水原理和方法1.定義電除鹽EDI（electrodeionization）系統(tǒng)，又稱連續(xù)電子除鹽技術(shù)。這是一種結(jié)合離子交換技術(shù)、離子交換膜技術(shù)和離子電遷移技術(shù)的純水制造技術(shù)。它同時結(jié)合離子交換技術(shù)和電滲析技術(shù)，利用電極兩端產(chǎn)生的高壓使水中帶電離子定向移動，系統(tǒng)設(shè)置離子交換樹脂和選擇性樹脂膜協(xié)助離子移動，從而達(dá)到純化水的目的。該技術(shù)在除鹽過程中，離子在電場作用下通過離子交換膜被清除。同時，在電場作用下水分子產(chǎn)生氫離子和氫氧根離子，對離子交換樹脂進(jìn)行連續(xù)再生，能夠促使離子交換樹脂保持最佳狀態(tài)。三、電除鹽（EDI）系統(tǒng)制備純水原理和設(shè)備2.特點(diǎn)該工藝過程取電滲析和離子交換兩者之長，彌補(bǔ)對方之短，即利用離子交換能深度脫鹽來克服電滲析極化而脫鹽不徹底，又利用電滲析極化而發(fā)生水電離產(chǎn)生H+和OH-離子實(shí)現(xiàn)樹脂的自再生，克服樹脂失效后通過化學(xué)藥劑再生的缺陷。三、電除鹽（EDI）系統(tǒng)制備純水原理和設(shè)備1.定義反滲透又稱逆滲透，是一種以壓力差為推動力，從溶液中分離出溶劑的膜分離操作。2.應(yīng)用用于生產(chǎn)的精制工序、容器器具的洗凈、注射用容器的首洗凈用水及臨床檢查儀器的洗凈用水。用反滲透法制備注射用水，除鹽及除熱源的效率高，可以達(dá)到注射用水的標(biāo)準(zhǔn)。四、反滲透法（RO）制備純水原理和設(shè)備3.必備條件反滲透過程必須具備兩個條件，即具有高選擇性和高滲透性（透水）的選擇性半透膜；操作壓力必須高于溶液的滲透壓。4.操作注意事項(xiàng)反滲透裝置進(jìn)口處需安裝3～5μm過濾器。水持續(xù)地通過半透膜，而離子和微粒留在未透過水中，未透過水被排出或再循環(huán)。過濾過程中，反滲透工藝需要克服滲透壓、透過膜的摩擦損失、產(chǎn)品側(cè)的余壓、膜額外壓力損失等壓力。反滲透常用的半透膜有醋酸纖維素膜（CA膜）和聚酰胺膜等。四、反滲透法（RO）制備純水原理和設(shè)備5.工作原理反滲透（RO）顧名思義就是與自然滲透相反的一種滲透，作用原理是擴(kuò)散和篩分。對膜一側(cè)的濃水施加壓力，當(dāng)壓力超過它的自然滲透壓時，溶劑會逆著自然滲透的方向作反向滲透，即為反滲透。從而在膜的低壓側(cè)得到透過的水，即淡水；高壓側(cè)得到濃縮的溶液，即濃水。反滲透原理示意圖四、反滲透法（RO）制備純水原理和設(shè)備第三節(jié)注射用水的制備工藝1.熱原的定義是指由微生物代謝產(chǎn)生的能引起恒溫動物體溫異常升高的致熱物質(zhì)。它包括細(xì)菌性熱原、內(nèi)源性高分子熱原、內(nèi)源性低分子熱原及化學(xué)熱原等。制水過程中的“熱原”，主要是指細(xì)菌性熱原，是某些細(xì)菌的代謝產(chǎn)物、細(xì)菌尸體及內(nèi)毒素。熱原主要是由革蘭氏桿菌產(chǎn)生，且產(chǎn)生的熱原致熱作用最強(qiáng)，革蘭氏陽性桿菌產(chǎn)生的次之，革蘭氏陽性球菌產(chǎn)生的最弱。霉菌、酵母菌甚至病毒也能產(chǎn)生熱原。臨床上的“熱原反應(yīng)”是：當(dāng)注射液中含有熱原，靜脈注射被注入人體，約半小時后，就會出現(xiàn)發(fā)冷、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、出汗和惡心嘔吐等癥狀，有時體溫可升高至40℃以上，嚴(yán)重者出現(xiàn)昏迷、休克，可危及生命。一、熱原的基本性質(zhì)2.熱原的組成熱原是由磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)組成的高分子復(fù)合物，亦稱內(nèi)毒素，存在于細(xì)菌的細(xì)胞膜和固體膜之間。其中脂多糖是內(nèi)毒素的主要成分，具有強(qiáng)烈的熱原活性。脂多糖在細(xì)胞內(nèi)合成，然后通過外膜與細(xì)胞質(zhì)膜之間的連接部輸送到外膜，存在于外膜的外側(cè)。一、熱原的基本性質(zhì)3.基本性質(zhì)（1）水溶性：濃縮后水溶液帶有乳光，所以帶乳光的水與溶液提示其中還有熱源性物質(zhì)。（2）不揮發(fā)性：熱原本身不揮發(fā)，但是具有水溶性，在蒸餾的過程中會隨著水氣的霧滴夾帶進(jìn)入蒸餾水中，因此在蒸餾時裝置必須設(shè)置除沫器。（3）耐熱性：熱原的耐熱性不同。熱原在60℃加熱1h不受影響，100℃大多也不會分解，在180℃加熱3～4h、250℃加熱30～45min或650℃加熱1min可徹底破壞。（4）濾過性：熱原體積小，約在1～5nm之間，能通過一般過濾器。活性炭可以吸附熱原，石棉板、紙漿等對熱原也有吸附作用。超濾膜也可截留熱原。（5）其他：熱原也可被強(qiáng)酸強(qiáng)堿破壞，也能被氧化劑破壞，被某些離子交換樹脂所吸附，超聲波也可破壞熱原。一、熱原的基本性質(zhì)1.質(zhì)量要求注射用水是無菌制劑生產(chǎn)中應(yīng)用最為廣泛的一種，其質(zhì)量要求在藥典中已作了嚴(yán)格規(guī)定，除一般的蒸餾水的檢查項(xiàng)目，如酸堿度、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、銨鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬均應(yīng)符合規(guī)定外，尚須通過熱原檢查。二、注射用水的基本要求2.GMP規(guī)定“純化水、注射用水的制備、儲存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和污染。儲罐和輸送管道所用材料應(yīng)無毒、耐腐蝕。注射用水儲罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水的儲存可采用80℃以上保溫、70℃以上保溫循環(huán)或4℃以下存放”。注射用水用于配制注射藥液劑與無菌沖洗劑的溶劑，或用于無菌粉針、輸液、水針等注射劑生產(chǎn)的洗瓶（精洗）、膠塞終洗、純蒸汽發(fā)生及醫(yī)療臨床水溶性注射粉末溶劑。二、注射用水的基本要求3.注射用水的質(zhì)量要求（1）無菌條件：微生物指標(biāo)菌落數(shù)<50CFU/ml。（2）通過熱原試驗(yàn)合格：細(xì)菌內(nèi)毒素<0.25EU/ml。（3）含鹽量低，純度高，滿足藥典要求。水質(zhì)的鹽度可測量其電導(dǎo)率。（4）總有機(jī)碳濃度達(dá)到藥典要求。其余各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合純水水質(zhì)化學(xué)指標(biāo)及總有機(jī)碳濃度達(dá)PPB級，此項(xiàng)可用專門的總有機(jī)碳分析儀。制藥用水中的有機(jī)物質(zhì)一般來自水源、供水系統(tǒng)（包括凈化、貯存和輸送系統(tǒng)）以及水系統(tǒng)中菌膜的生長。檢查制藥用水中有機(jī)碳總量，可以間接控制水中的有機(jī)物含量?？傆袡C(jī)碳檢查也被用于制水系統(tǒng)的流程控制，如監(jiān)控凈化和輸水等單元操作的效能。二、注射用水的基本要求1.蒸餾法制備注射用水原理和設(shè)備制備注射用水常用的方法是，純化水加熱蒸餾法。2015版中國藥典規(guī)定：注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得的水，應(yīng)符合細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)要求。這種制備方法質(zhì)量可靠，但是耗能較多。常用設(shè)備為多效蒸餾水機(jī)、氣壓式蒸餾水機(jī)、ZC-1型蒸餾水器，其中多效蒸餾水機(jī)又有列管式、盤管式和板式三種類型。三、注射用水的制備方法、設(shè)備及貯存（1）多效蒸餾水機(jī)：工作原理是讓經(jīng)充分預(yù)熱的純化水通過多效蒸發(fā)和冷凝，排除不凝性氣體和雜質(zhì)，從而獲得高純度的蒸餾水。多效蒸餾機(jī)主要由蒸發(fā)器、冷凝器、高壓水泵、電氣控制元器件及有關(guān)管道、閥門、計(jì)量儀表等主要部件組成。蒸餾法制備注射用水工藝流程示意圖三、注射用水的制備方法、設(shè)備及貯存列管式多效蒸發(fā)器：制取蒸餾水常用的一種蒸餾水機(jī)。根據(jù)多效蒸發(fā)原理，效數(shù)越多，加熱蒸汽的利用率越高，但隨著效數(shù)的增加，設(shè)備投資和操作費(fèi)用隨之增大，一般超過五效，幾乎沒有節(jié)能效果。實(shí)際生產(chǎn)中，多效蒸餾水機(jī)一般采用3～5效。列管式四效蒸餾水機(jī)工藝流程圖三、注射用水的制備方法、設(shè)備及貯存逆流式四效列管式蒸發(fā)流程如下：工作時，原水即純化水經(jīng)冷凝器5進(jìn)入系統(tǒng)，在冷凝器中被4效蒸發(fā)器的蒸餾水及二次蒸汽預(yù)熱至100～110℃，再依次經(jīng)4-2效蒸發(fā)器內(nèi)的發(fā)夾形換熱器加熱至溫度為142℃進(jìn)入1效蒸發(fā)器。進(jìn)入1效蒸發(fā)器的高溫純化水，被溫度為165℃的外來蒸汽進(jìn)一步加熱，進(jìn)入管間使純化水蒸發(fā)，蒸汽被冷凝后排出。在1效蒸發(fā)器內(nèi)約有30%純化水被蒸發(fā)，剩余純化水的進(jìn)入溫度為130℃的2效蒸發(fā)器內(nèi)，生成的141℃的純蒸汽，作為熱源進(jìn)入2效蒸發(fā)器。在2效蒸發(fā)器內(nèi)，純化水被再次蒸發(fā)，所產(chǎn)生的130℃的純蒸汽，作為熱源進(jìn)入3效蒸發(fā)器，而由1效蒸發(fā)器引入的純蒸汽則全部被冷凝為蒸餾水。3效蒸發(fā)器和4效的工作原理與2效蒸發(fā)器的相同。最后從4效蒸發(fā)器排出的蒸餾水及二次蒸汽全部引入冷凝器，被純化水和冷卻水冷凝。三、注射用水的制備方法、設(shè)備及貯存（2）熱壓式蒸餾水機(jī)：即蒸汽壓縮式（簡稱汽壓式）蒸餾水機(jī)，主要由自動進(jìn)水器、熱交換器、加熱室、蒸發(fā)室、冷凝器、蒸汽壓縮機(jī)等組成。

熱壓式蒸餾水機(jī)的工藝結(jié)構(gòu)圖三、注射用水的制備方法、設(shè)備及貯存工作原理如下：熱壓式蒸餾水機(jī)是利用動力對二次蒸汽進(jìn)行壓縮、循環(huán)蒸發(fā)而制備注射用水的設(shè)備。純化水自進(jìn)水管經(jīng)預(yù)熱器由離心泵打入蒸發(fā)的管內(nèi)，受熱蒸發(fā)；蒸汽自蒸發(fā)室上升，經(jīng)除沫器進(jìn)入壓縮機(jī)；蒸汽被壓縮成熱蒸汽，在蒸發(fā)冷凝器的管內(nèi)進(jìn)水進(jìn)行熱交換，純蒸汽被冷凝為蒸餾水，冷凝時釋放的熱量使進(jìn)水受熱蒸發(fā)；蒸餾水經(jīng)水泵打入蒸餾水換熱器，對新進(jìn)水進(jìn)行預(yù)熱，成品水經(jīng)蒸餾水出口引出。三、注射用水的制備方法、設(shè)備及貯存（3）ZC-1型蒸餾水器：這種蒸餾設(shè)備是塔式蒸餾水器的改進(jìn)型產(chǎn)品，其冷凝器由立式改為臥式，傾斜一定角度，提高熱交換率，防止鍋垢沉積。同時增加一個除氨器，直接接在蒸發(fā)器側(cè)面，由蒸發(fā)器蛇形管出來的水蒸氣，經(jīng)過一個專設(shè)的冷凝器冷凝成蒸餾水后，從除氨器側(cè)面上部流到除氨器內(nèi)。經(jīng)陽離子交換樹脂除氨，再從除氨器下部經(jīng)管道流回蒸發(fā)器內(nèi)，補(bǔ)充蒸發(fā)器內(nèi)的蒸餾水。蒸餾水的制備過程完全在密閉無菌條件下進(jìn)行，保證出水水質(zhì)要求。這種蒸餾設(shè)備產(chǎn)量少，一般用于實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用。三、注射用水的制備方法、設(shè)備及貯存2.膜分離法制備注射用水原理和設(shè)備

超濾、微濾、納濾和反滲透都是膜分離過程。與蒸餾技術(shù)生產(chǎn)注射用水相比較，膜分離技術(shù)在經(jīng)濟(jì)性和生態(tài)環(huán)保性能方面都更具優(yōu)勢，也更加高效。這是因?yàn)檫^程中省去了生產(chǎn)熱蒸汽所需的許多設(shè)備，節(jié)約了大量的能源，因此生產(chǎn)成本更低。2015版中國藥典規(guī)定注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得的水，實(shí)踐應(yīng)用中也沒有出現(xiàn)哪種工藝技術(shù)生產(chǎn)出來的注射用水是最佳注射用水的定論。2016年歐盟修訂了歐洲藥典專論0169章節(jié)“注射用水”，并擬于2017年4月生效。該修訂版放開了只允許采用蒸餾法制造注射用水的嚴(yán)格要求，允許使用等效替代的方法生產(chǎn)注射用水，如反滲透法結(jié)合其他技術(shù)。三、注射用水的制備方法、設(shè)備及貯存（1）

微濾：微濾膜是孔徑為0.02～10μm，具有篩分過濾作用為特征的多孔固體連續(xù)介質(zhì)。微濾是在壓差約為100～200kPa，截留直徑0.05～10μm的微?；蛳鄬Ψ肿淤|(zhì)量大于106的高分子。微孔對微粒的截留機(jī)制是篩分作用，決定膜分離效果的是膜的物理結(jié)構(gòu)、孔的大小與形狀。常用的微濾膜材料有醋酸纖維素、聚酰胺、聚四氟乙烯、聚偏氟乙烯、聚氯乙烯等。微濾技術(shù)和設(shè)備主要用來截留微粒和細(xì)菌，在水針劑、輸液劑等方面應(yīng)用廣泛。精密過濾，應(yīng)用孔徑分布較均一的多孔結(jié)構(gòu)的天然或合成的高分子材料，具有過濾精度高、孔隙率高、流速快、吸附少、無介質(zhì)脫落等優(yōu)點(diǎn)，但顆粒容量少，易堵塞。微濾器的結(jié)構(gòu)型式有：單板式，多板式和折疊式。三、注射用水的制備方法、設(shè)備及貯存（2）

超濾：超濾是指純水在高壓泵的作用下，截留水中的大、中分子物質(zhì)及細(xì)菌熱原，透過膜得到高純度的超濾水。超濾是一種篩分分離設(shè)備。超濾采用錯流膜工藝，超濾組件的超濾膜呈中空毛細(xì)管狀，管壁密布微孔。原水在一定壓力下通過管內(nèi)或管外流動，水及小分子溶質(zhì)通過膜為超濾液，原水被濃縮為濃縮液。可去除：膠體-鐵、硅等；內(nèi)毒素（運(yùn)行溫度80℃，滅菌溫度121℃或138℃）；微生物；有機(jī)大分子等物質(zhì)（相對分子質(zhì)量103～105）。通過去除熱原和控制細(xì)菌，制備注射水、注射劑產(chǎn)品用水、有內(nèi)毒素要求的純化水（歐洲藥典的高純水）、注射水質(zhì)量淋洗用水、蒸餾水機(jī)或純蒸汽發(fā)生器供水、能被用來制備非腸道注射劑的生產(chǎn)用注射用水（如果允許）或最終淋洗用水。三、注射用水的制備方法、設(shè)備及貯存（3）

納濾：納濾（NF）是介于反滲透和超濾之間的一種壓力驅(qū)動型膜分離技術(shù)。具有兩個特性：一是對水中的分子量為數(shù)百的有機(jī)小分子成分具有分離性能；二是對于不同價態(tài)的陰離子存在Donnan效應(yīng)。物料的荷電性，離子價數(shù)荷濃度對膜的分離效應(yīng)有很大影響。納濾生產(chǎn)操作壓差一般為0.5～2.0MPa，截留分子量界限為200～500，分子大小為1nm的溶解組分及細(xì)小膠體顆粒的分離。由于NF膜達(dá)到同樣的滲透通量所必需施加的壓差比用RO膜低0.5～3MPa，故NF膜過濾又稱“疏松型RO”或“低壓反滲透”。三、注射用水的制備方法、設(shè)備及貯存分離過程推動力傳遞機(jī)制膜類型分離的物質(zhì)水的滲透通量微濾MF壓力差約100～200kPa篩分多孔膜粒徑大于10μm的粒子20～2000m3/（m2·d）超濾UF壓力差100Pa～100kPa篩分非對稱膜相對分子質(zhì)量大于500的大分子和細(xì)小膠體微粒0.5～5m3/（m2·d）納濾NF壓力差0.5～2.0MPa溶解-擴(kuò)散非對稱膜或復(fù)合膜相對分子質(zhì)量200～500的分子和細(xì)小膠體微粒0.5～5m3/（m2·d）反滲透RO壓力差1.5～10.5MPa優(yōu)先吸附毛細(xì)管流動（溶解-擴(kuò)散）非對稱膜或復(fù)合膜相對分子質(zhì)量小于500的小分子物質(zhì)0.1～2.5m3/（m2·d）電滲析ED電化學(xué)勢、電滲透反離子經(jīng)離子交換膜的遷移離子交換膜電離離子0.0004～0.15μm0.5～5m3/（m2·d）超滲、微濾、納濾、反滲透及電滲析的比較三、注射用水的制備方法、設(shè)備及貯存3.注射用水系統(tǒng)的基本要求注射用水系統(tǒng)是由水處理設(shè)備、存儲設(shè)備、分配泵及管網(wǎng)等組成的。制水系統(tǒng)存在著由原水及制水系統(tǒng)外部原因所致的外部污染的可能，而原水的污染則是制水系統(tǒng)最主要的外部污染源。由于大腸埃希氏菌是水質(zhì)遭受明顯污染的標(biāo)志，因此國際上對飲用水中大腸埃希氏菌均有明確的要求。其他污染菌則不作細(xì)分，在標(biāo)準(zhǔn)中以“細(xì)菌總數(shù)”表示，我國規(guī)定的細(xì)菌總數(shù)限度為100個/ml，這說明符合飲用水標(biāo)準(zhǔn)的原水中也存在著微生物污染，而危及制水系統(tǒng)的污染菌主要是革蘭氏陰性菌。其他如貯罐的排氣口無保護(hù)措施或使用了劣質(zhì)氣體過濾器，水從污染了的出口倒流等也可導(dǎo)致外部污染。

三、注射用水的制備方法、設(shè)備及貯存4.注射用水系統(tǒng)的運(yùn)行方式純化水和注射用水系統(tǒng)的運(yùn)行中管道分配系統(tǒng)需定期清潔和消毒，通常有兩種運(yùn)行方式。一種是將水像產(chǎn)品一樣作成批號，即批量式運(yùn)行方式。“批量式”運(yùn)行方式主要是出于安全性的考慮，因?yàn)檫@種方法能在化驗(yàn)期內(nèi)將一定量的水分隔開來，直到化驗(yàn)有了結(jié)論為止。另一種是連續(xù)制水的“直流式”運(yùn)行方式，可以一邊生產(chǎn)一邊使用。三、注射用水的制備方法、設(shè)備及貯存5.注射用水系統(tǒng)的日常管理制水系統(tǒng)的日常管理包括運(yùn)行、維修，它與驗(yàn)證及正常使用關(guān)系極大，所以應(yīng)建立監(jiān)控、預(yù)修計(jì)劃，以確保水系統(tǒng)的運(yùn)行始終處于受控狀態(tài)。這些內(nèi)容包括：（1）制水系統(tǒng)的操作、維修規(guī)程；（2）關(guān)鍵的水質(zhì)參數(shù)和運(yùn)行參數(shù)的監(jiān)測計(jì)劃，包括關(guān)鍵儀表的校準(zhǔn)；（3）定期消毒／滅菌計(jì)劃；（4）水處理設(shè)備的預(yù)防性維修計(jì)劃；（5）關(guān)鍵水處理設(shè)備（包括主要的零部件）、管路分配系統(tǒng)及運(yùn)行條件變更的管理方法。三、注射用水的制備方法、設(shè)備及貯存6