阿奇霉素與生物被膜文獻(xiàn)閱讀1省公開(kāi)課金獎(jiǎng)全國(guó)賽課一等獎(jiǎng)微課獲獎(jiǎng)?wù)n件

阿奇霉素與生物被膜

文件閱讀匯報(bào)11/30提要阿奇霉素藥品介紹1細(xì)菌生物被膜介紹及特點(diǎn)2阿奇霉素對(duì)生物被膜形成影響研究32/30

一、阿奇霉素藥品介紹

屬大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥品唯一內(nèi)脂結(jié)構(gòu)15元環(huán)3/30抗菌作用機(jī)制與核糖體50s亞基23SrRNA結(jié)合阻止肽?；鵷RNA和mRNA自A位移向P位阻止新氨?；鵷RNA結(jié)合至A位選擇性抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成與細(xì)菌核糖體50s亞基L22蛋白質(zhì)直接結(jié)合 核糖體結(jié)構(gòu)破壞 肽酰tRNA在肽鏈延長(zhǎng)階段

較早從核糖體上解離與核糖體50s亞基23SrRNA結(jié)合，阻止肽?；鵷RNA和mRNA自A位移向P位，阻止新氨?；鵷RNA結(jié)合至A位，選擇性抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。與細(xì)菌核糖體50s亞基L22蛋白質(zhì)直接結(jié)合 核糖體結(jié)構(gòu)破壞 肽酰tRNA在肽鏈延長(zhǎng)階段 較早從核糖體上解離4/30阿奇霉素-抗菌譜、抗菌活性抗菌譜：革蘭陽(yáng)性菌需氧菌，如金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌（A組β-溶血性鏈球菌）、肺炎球菌、α-溶血性鏈球菌等。革蘭陰性需氧菌，如流感、副流感嗜血桿菌、卡他菌、不動(dòng)桿菌屬等，對(duì)大腸桿菌、腸桿菌屬活性不盡相同，需進(jìn)行敏感性試驗(yàn)。厭氧菌，如類(lèi)桿菌屬、產(chǎn)氣莢膜桿菌、消化球菌屬等性傳輸疾病，如沙眼衣原體、淋病奈瑟菌等其它微生物，如肺炎衣原體、肺炎支原體、脲素脲原體、單核細(xì)胞增多性李斯德桿菌等抗菌活性：對(duì)革蘭陰性菌抗菌活性較紅霉素強(qiáng)（其中對(duì)流感嗜血桿菌、淋病奈瑟球菌抗菌作用較紅霉素強(qiáng)4-8倍；對(duì)卡他莫拉菌抗菌作用較紅霉素強(qiáng)2-4倍）對(duì)葡萄球菌屬、鏈球菌屬等革蘭陽(yáng)性球菌抗菌作用較紅霉素略差對(duì)肺炎支原體作用是大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素中最強(qiáng)5/30藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)特點(diǎn)多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，阿奇霉素短程療效與頭孢類(lèi)、喹諾酮類(lèi)抗生素5-10天療效相當(dāng)。這可能與阿奇霉素獨(dú)特藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)特征及其抗生素后效應(yīng)（PAE）親密相關(guān)。1、阿奇霉素組織濃度半衰期：T1/2=48-72小時(shí)，所以阿奇霉素每日給藥一次，給藥3或5天，都能夠使藥品維持理想濃度2、阿奇霉素表觀分布容積很大，在組織中濃度顯著高于血藥濃度，組織濃度為血藥濃度10-100倍。原因：吞噬細(xì)胞能攝取高濃度阿奇霉素，并轉(zhuǎn)運(yùn)至感染部位，在感染靶組織釋放藥品；從而產(chǎn)生了抗生素與吞噬細(xì)胞協(xié)同殺菌作用，并極大提升了感染部位藥品濃度。該效應(yīng)也稱「特洛伊木馬現(xiàn)象」。高組織濃度以及吞噬細(xì)胞在感染組織連續(xù)釋放藥品等特征，使得阿奇霉素在藥代動(dòng)力學(xué)上有別于其它傳統(tǒng)抗生素，從而在有效確?？咕熜瑫r(shí)，縮短抗生素暴露時(shí)間。6/303、抗生素后效應(yīng)：阿奇霉素屬于時(shí)間依賴性抗菌藥品，并含有強(qiáng)連續(xù)性抗生素后效應(yīng)。阿奇霉素不論是在高于或低于MIC時(shí)，均能促進(jìn)吞噬細(xì)胞對(duì)細(xì)菌調(diào)理吞噬作用。可能是因?yàn)槠湓斐杉?xì)菌非致死性損傷和或連續(xù)性與靶位結(jié)合，顯著延長(zhǎng)了細(xì)菌恢復(fù)再生長(zhǎng)時(shí)間，另外與細(xì)菌接觸后，使得菌體變形，易被吞噬細(xì)胞識(shí)別，促進(jìn)殺菌物質(zhì)釋放，產(chǎn)生后促白細(xì)胞效應(yīng)，增大細(xì)菌損傷程度，延長(zhǎng)修復(fù)時(shí)間。4、阿奇霉素在呼吸系統(tǒng)疾病中含有免疫調(diào)整[1]、抗炎作用[2]（超說(shuō)明書(shū)用藥）（1）彌漫性泛細(xì)支氣管炎(DPB)：LiHuiping[3]等從年7月到年4月回顧性研究了阿奇霉素在51位患有DPB患者臨床療效，證實(shí)阿奇霉素治療彌漫性泛細(xì)支氣管炎患者是有效，且耐受性良好。

[1]張碧麗，《大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素免疫調(diào)整作用研究進(jìn)展》，天津醫(yī)藥，年4月，41（4）[2]凌蘭，《大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素在呼吸系統(tǒng)疾病中抗炎作用》，中日友好醫(yī)院學(xué)報(bào)，，23（4）[3]LiHuiping，Effectofazithromycinonpatientswithdiffusepanbronchiolitis:retrospectivestudyof51cases，InternalMedicine，，1663-97/30（2）囊性肺纖維化：CarrRoxaneR等[4]回顧性研究了185個(gè)患有肺囊性纖維化病人(兒童和成人)，在3-6個(gè)月時(shí)間給予阿奇霉素治療，劑量范圍從每七天3次250毫克到500毫克天天。試驗(yàn)結(jié)果表明阿奇霉素似乎改進(jìn)成人肺功效和年長(zhǎng)孩子囊性纖維化，耐受性良好。但還需要深入研究來(lái)確定最正確給藥方案,連續(xù)治療對(duì)患者生活質(zhì)量影響及阿奇霉素治療成本效益。（3）閉塞性細(xì)支氣管炎（4）支氣管擴(kuò)張：WongConroy等[5]經(jīng)過(guò)隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)研究表明阿奇霉素可作為在過(guò)去一年中最少發(fā)生過(guò)一次惡化診療為非囊性纖維化支氣管擴(kuò)張患者治療新選項(xiàng)。8/30（5）慢性阻塞性肺疾?。–OPD）：PomaresXavier等[6]回顧性研究了12個(gè)月內(nèi)間歇性給予阿奇霉素（每七天3次，每次500毫克）治療嚴(yán)重慢性阻塞性肺疾病或每年最少4次急性發(fā)作或有銅綠假單胞菌定植危險(xiǎn)原因患者獲益情況，試驗(yàn)證實(shí)長(zhǎng)久間歇性給予阿奇霉素治療，能夠降低嚴(yán)重慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者惡化頻率；經(jīng)過(guò)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)長(zhǎng)久應(yīng)用阿奇霉素有很好耐受性，能夠使與慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作期患者和中重度COPD患者住院時(shí)間顯著降低[4]CarrRoxaneR，Azithromycinforimprovingpulmonaryfunctionincysticfibrosis，TheAnnalsofPharmacotherapy，:1520-4[5]WongConroy，Azithromycinforpreventionofexacerbationsinnon-cysticfibrosisbronchiectasis(EMBRACE):arandomised,double-blind,placebo-controlledtrial，TheLancet，：660-7[6]PomaresXavier，Long-termazithromycintherapyinpatientswithsevereCOPDandrepeatedexacerbations，TheInternationalJournalofChronicObstructivePulmonaryDisease(Online)，:449-569/30作用機(jī)制1對(duì)細(xì)胞因子和趨化因子作用2對(duì)轉(zhuǎn)錄因子（NF）-kb及細(xì)胞凋亡作用3對(duì)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用4對(duì)細(xì)胞表面黏附因子作用張碧麗，《大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素免疫調(diào)整作用研究進(jìn)展》，天津醫(yī)藥，年4月，41（4）10/30不良反應(yīng)1胃腸系統(tǒng)損害如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等，2神經(jīng)系統(tǒng)損害如頭痛、頭暈、嗜睡等3皮膚和附件損害皮疹、瘙癢、血管神經(jīng)性水腫等11/30不良反應(yīng)4

肝臟損傷以膽汁郁積為主，可發(fā)生肝實(shí)質(zhì)損害。常見(jiàn)黃疸、轉(zhuǎn)氨酶升高，5

心血管系統(tǒng)心悸、胸痛、心臟復(fù)極化延長(zhǎng)、QT間期延長(zhǎng)。6

過(guò)敏反應(yīng)如面色蒼白、呼吸困難、憋氣、胸悶等12/30藥品相互作用13/30生物被膜含義—1978年由J.WilliamCosterton首次經(jīng)過(guò)電鏡方法首次觀察到并提出。生物被膜（biofilm）：指細(xì)菌本身產(chǎn)生外部多糖基質(zhì)、纖維蛋白質(zhì)、脂蛋白等包裹著菌細(xì)胞結(jié)構(gòu)?；啬c牙齒二、細(xì)菌生物被膜介紹14/30NatureRevMicro像“鎧甲”一樣15/30

浮游菌

細(xì)菌生物被膜（微生物群體聚集方式）細(xì)菌生存方式16/30細(xì)菌粘附細(xì)菌增殖生物被膜成熟脫落和再生細(xì)菌生物被膜形成過(guò)程17/30

胞外多糖（EPS）=多糖+核酸+蛋白含水量高，呈凝膠樣

1、EPS粘附性強(qiáng)，可吸附營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。2、將細(xì)菌個(gè)體粘附起來(lái)，使細(xì)菌在流體環(huán)境中定居在某一物體表面。3、伴隨生物被膜成熟，含量越來(lái)越多。細(xì)菌生物被膜主要組成18/30細(xì)菌生物被膜耐藥性機(jī)制1234被膜下細(xì)菌代謝低下，呈“亞冬眠狀態(tài)”阻止機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)細(xì)菌去除，產(chǎn)生免疫逃逸現(xiàn)象。阻滯抗生素滲透吸附抗生素滅活酶，促進(jìn)抗生素水解19/30生物醫(yī)學(xué)材料相關(guān)感染導(dǎo)尿管相關(guān)泌尿系統(tǒng)感染心臟外科生物材料植入術(shù)合并感染機(jī)械通氣患者氣管插管處有細(xì)菌定植并重復(fù)發(fā)生感染大靜脈導(dǎo)管,傷口引流管,人工關(guān)節(jié)置入等相關(guān)感染慢性生物被膜疾病慢性阻塞性肺疾?。–OPD)肺囊性纖維化(CF)支氣管擴(kuò)張彌漫性泛細(xì)支氣管炎(DPB)亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎慢性骨髓炎感染性腎結(jié)石慢性結(jié)石性膽囊炎生物被膜相關(guān)感染能生成生物被膜主要細(xì)菌有銅綠假單胞菌、克雷伯氏菌，腸桿菌、肺炎鏈球菌、葡萄球菌等，相關(guān)感染以銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌多見(jiàn)。[1]張曉東，《14,15環(huán)-大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥品在去除銅綠假單胞菌生物膜中作用》，西部藥學(xué)，,17（6）20/301、極強(qiáng)耐藥性;2、病程長(zhǎng)久性，重復(fù)感染;3、逃避宿主細(xì)胞免疫和體液免疫?？垢腥局委熾y題細(xì)菌生物被膜造成感染特點(diǎn)21/30體外研究舉例：大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)對(duì)細(xì)菌生物被膜影響鳥(niǎo)苷二磷酸-D-甘露糖脫氫酶藻酸鹽14、15環(huán)-大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥品降低細(xì)菌纖毛數(shù)量和纖毛粘附三、阿奇霉素對(duì)生物被膜形成影響

22/30大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)在治療銅綠假單胞菌慢性感染方面主要含有：（1）抑制銅綠假單胞菌藻酸鹽和表多糖產(chǎn)生；（2）影響銅綠假單胞菌III型分泌系統(tǒng)，降低毒力因子產(chǎn)生；（3）破壞銅綠假單胞菌表面結(jié)構(gòu)，抑制細(xì)菌對(duì)宿主黏附；（4）抑制細(xì)菌QS（密度感應(yīng)系統(tǒng)）系統(tǒng)，降低本身信號(hào)誘導(dǎo)分子合成；（5）增加呼吸道痰液去除．降低痰液粘稠度；（6）對(duì)銅綠假單胞菌含有暴露時(shí)間依從性殺菌活性等方面功效，能最終到達(dá)對(duì)銅綠假單胞菌慢性感染有效控制。萬(wàn)珍燕，《大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥品治療銅綠假單胞菌慢性感染機(jī)制研究進(jìn)展》，.33（5）23/30文件對(duì)阿奇霉素單藥或與其它抗菌藥品聯(lián)用對(duì)銅綠假單胞菌生物被膜形成影響作用研究報(bào)道較多，部分文件研究報(bào)道了阿奇霉素對(duì)金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌、大腸桿菌等細(xì)菌生物被膜形成抑制作用。1、文件[1]《阿奇霉素對(duì)金黃色葡萄球菌生物被膜抑制作用》對(duì)阿奇霉素對(duì)金黃色葡萄球菌獨(dú)立因子和生物被膜影響作了研究考查，表明阿奇霉素對(duì)金黃色葡萄球菌懸浮菌含有很好抗菌和殺菌活性，對(duì)生物被膜相對(duì)較弱，深入驗(yàn)證了阿奇霉素對(duì)金黃色葡萄球菌生物被膜形成影響，對(duì)生物被膜形成含有很好抑制作用。有利于治療由金黃色葡萄球菌治療。2、論文[2]《阿奇霉素對(duì)銅綠假單胞菌生物被膜和毒力因子干預(yù)作用及機(jī)制研究》中，研究了阿奇霉素經(jīng)過(guò)干預(yù)銅綠假單胞菌QS（密度感應(yīng)系統(tǒng)）調(diào)控干預(yù)生物被膜形成及抑制細(xì)菌毒力因子產(chǎn)生。[1]邢明勛，《阿奇霉素對(duì)金黃色葡萄球菌生物被膜抑制作用》，中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，，43[2]簡(jiǎn)麗娟，《阿奇霉素對(duì)銅綠假單胞菌生物被膜和毒力因子干預(yù)作用及機(jī)制研究》，廣西醫(yī)科大學(xué)，24/303、文件[3]《阿奇霉素對(duì)銅綠假單胞菌生物被膜抑制作用》研究報(bào)道了阿奇霉素對(duì)銅綠假單胞菌生物被膜抑制作用，結(jié)果表明未用阿奇霉素硅膠片上較厚生物被膜形成，而應(yīng)用阿奇霉素后可見(jiàn)生物被膜較對(duì)照組薄且有碎裂，且其改變與阿奇霉素濃度相關(guān)，結(jié)論示：阿奇霉素可能抑制銅綠假單胞菌生物被膜形成，為臨床治療提供依據(jù)。本文章顯示了阿奇霉素對(duì)生物被膜形態(tài)學(xué)改變影響，怎樣將形態(tài)學(xué)改變定量未做處理。4、文件[4]《阿奇霉素對(duì)氣管導(dǎo)管內(nèi)流感嗜血桿菌生物被膜影響》研究表明阿奇霉素對(duì)流感嗜血桿菌氣道導(dǎo)管早期生成生物被膜有一定抑制作用。[3]徐莉莉，《阿奇霉素對(duì)銅綠假單胞菌生物被膜抑制作用》，中國(guó)當(dāng)代醫(yī)學(xué)雜志，.4。15（8）[4]王瑛，《阿奇霉素對(duì)氣管導(dǎo)管內(nèi)流感嗜血桿菌生物被膜影響》，重慶醫(yī)學(xué)，.1.45（1）25/305、文件[5]回顧分析我院~年確診12例DPB患者臨床及影像學(xué)資料，對(duì)該組患者進(jìn)行隨訪，觀察治療前后臨床癥狀、血?dú)夥治?、影像學(xué)、肺功效改進(jìn)。結(jié)果：入組患者12例，確定診療9例，普通診療3例。男7例，女5例。年紀(jì)42~73歲，平均（51±13）歲。從起病到確診時(shí)間2個(gè)月~8年。隨訪時(shí)間（3.1±1.2）年。全部病例都有咳嗽、咳痰、活動(dòng)后氣促。X線胸片符合經(jīng)典DPB改變7例，HRCT符合經(jīng)典DPB改變12例，均可見(jiàn)小葉中性型結(jié)節(jié)，10例（83.33%）可見(jiàn)外周型支氣管擴(kuò)張，3例（25.00%）可見(jiàn)縱隔淋巴結(jié)腫大。12例患者影像學(xué)都有鼻竇炎表現(xiàn)。12例患者肺功效檢驗(yàn)均表現(xiàn)為阻塞性通氣功效障礙，其中6例（50.00%）伴有彌散性通氣功效障礙。治療后：FEV1（一秒用力呼氣容積）均恢復(fù)到80%以上。治療前血?dú)夥治鎏嵝押粑ソ撷裥?例（16.67%），呼吸衰竭Ⅱ型2例（16.67%），氧分壓（未吸氧）低于80mmHg10例（83.33%）。治療后呼吸衰竭均得到糾正。痰培養(yǎng)結(jié)果顯示銅綠假單胞菌感染7例（58.3%），肺炎克雷伯桿菌2例（16.7%）。冷凝集試驗(yàn)：12例患者10例行冷凝集檢驗(yàn)，2例陽(yáng)性（20%）。12例患者中選取口服羅紅霉素4例，口服阿奇霉素8例，平均服藥時(shí)間（8±5）個(gè)月。治療后咳嗽、咳痰及活動(dòng)后氣促癥狀都有不一樣程度改進(jìn)。

[5]蘭學(xué)立，《彌漫性泛細(xì)支氣管炎12例臨床分析》，中國(guó)當(dāng)代醫(yī)學(xué)雜志，.7.13（7）26/306、文件[6]回顧性分析國(guó)內(nèi)文件報(bào)道34例患者和我院經(jīng)治2例患者臨床資料和診治結(jié)果。結(jié)果:36例患者中男性22例(61.1％),女性14例(38.9％),平均年紀(jì)52.7±18.5歲,確診時(shí)病程9.5±7.3年(2月-30年)。就診地廣泛分布于我國(guó)14個(gè)省(直轄市)。主要臨床表現(xiàn)包含慢性咳嗽(36／36,100％)、咳痰(36／36,100％)、活動(dòng)后呼吸困難(35／36,97.2％)、咯血或痰中帶血(7／36,19.4％)、濕噦音(36／36,100％)、杵狀指(15／36,41.7％)。32例有副鼻竇炎病史(88