食品毒理學(xué) 第一章 毒理學(xué)基本概念學(xué)習(xí)課件

第一章

毒理學(xué)基本概念第一節(jié)毒物、毒性和毒作用一、毒物在一定條件下，以較小劑量進(jìn)入機體就能干擾正常的生化過程或生理功能，引起暫時或永久性的病理改變，甚至危及生命的化學(xué)物質(zhì)稱為毒物（toxicant）。毒物可以是固體、液體和氣體，在與機體接觸和進(jìn)入機體后，能與機體相互作用，發(fā)生物理化學(xué)或生物化學(xué)反應(yīng)，干擾或破壞機體的正常生理功能，引起暫時性或永久性的病理損害，嚴(yán)重的甚至危及生命。

毒物與非毒物之間并無絕對界限。

毒物分類：按用途和分布范圍

(1)工業(yè)化學(xué)品

(2)食品中的有毒物質(zhì)

(3)環(huán)境污染物

(4)日用化學(xué)品

(5)農(nóng)用化學(xué)品

(6)醫(yī)用化學(xué)品

(7)生物毒素：①動物毒素②植物毒素③霉菌毒素④細(xì)菌毒素

(8)軍事毒物

(9)放射性核素與食品相關(guān)的毒物來源

(1)食品原料自身含有或因有害微生物或環(huán)境污染產(chǎn)生的

(2)動植物性食品原料生產(chǎn)過程中人類使用的化學(xué)物質(zhì)

(3)食品加工過程中人類使用的一些化學(xué)物質(zhì)

(4)食品加工過程中產(chǎn)生的有毒化學(xué)物質(zhì)

(5)食品在體內(nèi)代謝過程中產(chǎn)生的有害中間產(chǎn)物或終產(chǎn)物

二、毒性（toxicity）

是指外源化學(xué)物與機體接觸或進(jìn)入體內(nèi)的易感部位后，能引起損害作用的能力。

包括損害正在發(fā)育的胎兒（致畸胎）、改變遺傳密碼（致突變）或引發(fā)癌癥（致癌）的能力等。

一種外源化學(xué)物對機體的損害作用越大，則其毒性就越高。毒性是化學(xué)物一種內(nèi)在的、固有的生物學(xué)性質(zhì)，反映毒物的劑量與機體反應(yīng)之間的關(guān)系。

①劑量

②接觸條件（接觸途徑、接觸期限、速率和頻率）暴露途徑：經(jīng)口、經(jīng)皮、經(jīng)呼吸道等；

吸收系數(shù)

暴露期限：急性毒性試驗、短期重復(fù)劑量毒性試驗、亞慢性毒性試驗和慢性毒性試驗暴露頻率：生物半減期（t1/2）我國衛(wèi)生部1994年在《食品安全性毒理學(xué)評價標(biāo)準(zhǔn)》中將各種物質(zhì)按其對大鼠經(jīng)口LD50的大小，把毒物分為極毒、劇毒、中毒、低毒、實際無毒和無毒

6級來表示毒物毒性的大?。ǘ拘猿潭龋?/p>

Table1:ToxicityClasses:HodgeandSternerScale

RoutesofAdministration

OralLD50InhalationLC50DermalLD50

CommonlyUsedTerm(singledosetorats)mg/kg(exposureofratsfor4hours)ppm(singleapplicationtoskinofrabbits)mg/kgProbableLethalDoseforMan1ExtremelyToxic1orless10orless5orless1grain(ataste,adrop)2HighlyToxic1-5010-1005-434ml(1tsp)3ModeratelyToxic50-500100-100044-34030ml(1fl.oz.)4SlightlyToxic500-50001000-10,000350-2810600ml(1pint)5PracticallyNon-toxic5000-15,00010,000-100,0002820-22,5901litre(or1quart)6RelativelyHarmless15,000ormore100,00022,600ormore1litre(or1quart)1.功能團(tuán)：親電子基團(tuán)和親核基團(tuán)2.基團(tuán)的電荷性3．光學(xué)異構(gòu)

除了外源化學(xué)物的結(jié)構(gòu)外，其理化性質(zhì)如溶解度、解離度，pH，旋光度、表面張力等也與毒性密切相關(guān)。

構(gòu)效關(guān)系選擇毒性（selectivetoxicity）：一種外源化學(xué)物只對某一種生物有損害，而對其它種類的生物不具有損害作用，或者只對生物體內(nèi)某一組織器官產(chǎn)生毒性，而對其它組織器官無毒性作用，這種外源化學(xué)物對生物體的毒性作用稱為選擇毒性。受到損害的生物或組織器官稱為靶生物或靶器官，未受損害的即為非靶生物或非靶器官。

選擇毒性產(chǎn)生的原因：（1）物種和細(xì)胞學(xué)的差異（2）不同生物或組織器官對外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化過程的差異（3）不同組織器官對化學(xué)物質(zhì)的親和力不同（4）不同組織器官對化學(xué)物質(zhì)所致?lián)p傷的修復(fù)能力不同

3、危險性（risk）又稱危險度，指在特定條件下，因暴露某種水平的化學(xué)毒物而造成機體損傷、引起疾病甚至導(dǎo)致死亡的預(yù)期概率。

毒性/

危險性

歸因危險度/相對危險度

4、安全性（safety）是指化學(xué)毒物在特定條件下不引起機體出現(xiàn)損害效應(yīng)的概率。

可接受危險度（acceptablerisk）是指公眾和社會在精神、心理等各方面均能承受的危險度。機體出現(xiàn)損害效應(yīng)的概率。三、毒性作用及分類(1)速發(fā)或遲發(fā)性作用(2)局部或全身作用(3)可逆或不可逆作用(4)超敏反應(yīng)(5)高敏感性與高耐受性(6)

特異體質(zhì)反應(yīng)速發(fā)或遲發(fā)性作用：

速發(fā)性毒作用(immediateeffect)

是某些外源化學(xué)物在機體暴露后的短時間內(nèi)引起的毒性作用。

遲發(fā)性毒作用(delayedeffect)是指在一次或多次接觸某種外源化學(xué)物后，經(jīng)一定時間間隔才出現(xiàn)的毒性作用。局部與全身作用：

局部毒性作用(localeffect)是指某些

外源化學(xué)物在機體接觸部位直接造成的損害作用。

全身毒性作用(systemiceffect)是指外源化學(xué)物被機體吸收并分布至體內(nèi)多個組織器官所引起的損害作用。

可逆與不可逆作用：

可逆作用(reversibleeffect)是指停止接觸外源化學(xué)物后可逐漸消失的毒性作用。

不可逆作用(irreversibleeffect)是指在停止接觸外源化學(xué)物后其毒性作用繼續(xù)存在，甚至對機體造成的損害作用可進(jìn)一步發(fā)展。超敏反應(yīng)（hypersensitivity）：是機體對外源化學(xué)物產(chǎn)生的一種病理性免疫反應(yīng)。高敏感性：少數(shù)個體對某種外源化學(xué)物具有高反應(yīng)性，即機體一次接觸小劑量的該化學(xué)物即可產(chǎn)生顯著的、遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常人的毒性損傷，稱為高敏感性，這部分人群稱為易感人群。高耐受性：而少數(shù)個體對某種外源化學(xué)物特別不敏感，能夠耐受遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于大多數(shù)個體所能耐受的劑量，稱為高耐受性。特異體質(zhì)反應(yīng)（idiosyncraticreaction，IR）指由于遺傳因素導(dǎo)致的個體對某些外源化學(xué)物表現(xiàn)出的異常反應(yīng)性。四、損害作用與非損害作用

外源化學(xué)物在生物體內(nèi)可引起一定的生物學(xué)效應(yīng)，其中包括損害作用和非損害作用。損害作用（adverseeffect）：毒性表現(xiàn)

(1)

機體的正常形態(tài)、生長發(fā)育過程受到嚴(yán)重的影響，壽命亦將縮短。

(2)機體的進(jìn)食量、體力勞動負(fù)荷能力等功能容量，或?qū)︻~外應(yīng)激狀態(tài)的代償能力降低；

(3)機體維持穩(wěn)態(tài)能力下降。

(4)機體對其他某些環(huán)境因素不利影響的易感性增高持久的，可逆或不可逆非損害作用（non－adverseeffect）一般認(rèn)為非損害作用所致機體發(fā)生的一切生物學(xué)變化都是暫時和可逆的，應(yīng)在機體代償能力范圍之內(nèi)，不造成機體形態(tài)、生長發(fā)育過程及壽命的改變，不降低機體維持穩(wěn)態(tài)的能力和對額外應(yīng)激狀態(tài)的代償能力，不導(dǎo)致機體功能容量的各項指標(biāo)發(fā)生異常改變，也不引起機體對其他環(huán)境有害因素的易感性增高。

損害作用與非損害作用都屬于外源化學(xué)物在機體內(nèi)引起的生物學(xué)作用。而在生物學(xué)作用中，量的變化往往引起質(zhì)的變化，所以非損害作用與損害作用具有一定的相對意義。有時難以判斷外源化學(xué)物在機體內(nèi)引起的生物學(xué)作用是非損害作用還是損害作用。隨著生命科學(xué)的進(jìn)展，將不斷出現(xiàn)新的概念和方法，有可能過去認(rèn)為是非損害作用的生物學(xué)作用，會重新判斷為損害作用。因此，應(yīng)充分地認(rèn)識到對損害作用與非損害作用判斷的相對性和發(fā)展性。小結(jié)五、毒效應(yīng)譜

外源化學(xué)物與機體接觸后引起的毒效應(yīng)包括肝、腎、肺等實質(zhì)器官損傷、內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂、免疫抑制、神經(jīng)行為改變、出現(xiàn)畸胎、形成腫瘤等多種形式。效應(yīng)的范圍則從微小的生理生化正常值的異常改變到明顯的臨床中毒表現(xiàn)，直至死亡。毒效應(yīng)的這些性質(zhì)與強度的變化構(gòu)成了外源化學(xué)物的毒效應(yīng)譜（spectrumoftoxiceffects）。

六、靶器官（targetorgan）外源化學(xué)物進(jìn)入機體后，對體內(nèi)各器官的損害作用并不等同，往往具有選擇性，其中可以直接發(fā)揮毒作用的組織器官稱為該物質(zhì)的靶器官。

毒作用的強弱，主要取決于該物質(zhì)在靶器官中的濃度。但靶器官不一定是該物質(zhì)濃度最高的場所。機體與外源化學(xué)物接觸后引起毒性效應(yīng)的器官稱為效應(yīng)器官。七、生物學(xué)標(biāo)志（biomarker）

生物學(xué)標(biāo)志又稱生物學(xué)標(biāo)記或生物標(biāo)志物，是指外源化學(xué)物通過生物學(xué)屏障并進(jìn)入組織或體液后，對該外源化學(xué)物或其生物學(xué)后果的測定指標(biāo)，可分為

暴露生物學(xué)標(biāo)志

效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志

易感性生物學(xué)標(biāo)志

暴露生物學(xué)標(biāo)志(biomarkerofexposure)是測定組織、體液或排泄物中存在的外源化學(xué)物及其代謝物，或與內(nèi)源性物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物的含量，作為吸收劑量或靶劑量的指標(biāo)，可提供暴露于有關(guān)外源化學(xué)物的信息。包括體內(nèi)劑量標(biāo)志和生物效應(yīng)劑量標(biāo)志。體內(nèi)劑量標(biāo)志可以反映機體中特定外源化學(xué)物質(zhì)及其代謝物的含量，即內(nèi)劑量或靶劑量。生物效應(yīng)劑量標(biāo)志可以反映外源化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物與某些組織細(xì)胞或靶分子相互作用所形成的反應(yīng)產(chǎn)物含量。效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志(biomarkerofeffect)指機體中可測出的生化、生理、行為等方面的異?；虿±斫M織學(xué)方面的改變，可反映與不同靶劑量的外源化學(xué)物或其代謝物有關(guān)聯(lián)的對健康有害效應(yīng)的信息。包括反映早期生物效應(yīng)(earlybiologicaleffect)、結(jié)構(gòu)和／或功能改變(alteredstructure／function)、及疾病(disease)三類標(biāo)志物。易感性生物學(xué)標(biāo)志(biomarkerofsusceptibility)是關(guān)于個體對外源化學(xué)物的生物易感性的指標(biāo)，即反映機體先天具有或后天獲得的對接觸外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標(biāo)。

如外源化學(xué)物在接觸者體內(nèi)代謝酶及靶分子的基因多態(tài)性，屬遺傳易感性標(biāo)志物。環(huán)境因素作為應(yīng)激原時，機體的神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的反應(yīng)及適應(yīng)性，亦可反映機體的易感性?？捎靡院Y檢易感人群，保護(hù)高危人群。生物學(xué)標(biāo)志接觸標(biāo)志效應(yīng)標(biāo)志暴露吸收劑量靶劑量生物學(xué)效應(yīng)健康效應(yīng)易感性標(biāo)志圖1-1從暴露到健康效應(yīng)的模式圖和與生物學(xué)標(biāo)志的關(guān)系通過動物體內(nèi)試驗和體外試驗研究生物學(xué)標(biāo)志并推廣到人體和人群研究，生物學(xué)標(biāo)志可能成為評價外源化學(xué)物對人體健康狀況影響的有力工具。接觸標(biāo)志用于人群可定量確定個體的暴露水平；效應(yīng)標(biāo)志可將人體暴露與環(huán)境引起的疾病提供聯(lián)系，可用于確定劑量—反應(yīng)關(guān)系和有助于在高劑量暴露下獲得的動物實驗資料外推人群低劑量暴露的危險度；易感性標(biāo)志可鑒定易感個體和易感人群，應(yīng)在危險度評價和危險度管理中予以充分的考慮。生物學(xué)標(biāo)志的應(yīng)用第二節(jié)劑量和劑量－反應(yīng)關(guān)系

一、劑量劑量（dose）是指給予機體或與機體接觸的毒物的數(shù)量，它是決定外源化學(xué)物對機體造成損害作用的最主要因素。單位：mg/kg體重

mg/m3空氣

mg/L水

機體暴露化學(xué)物質(zhì)的量或在試驗中給予機體受試物的量（外劑量）化學(xué)物質(zhì)被吸收入血的量（內(nèi)劑量）到達(dá)靶器官并與其相互作用的量（靶劑量或生物有效劑量）。

二、效應(yīng)和反應(yīng)

在毒理學(xué)研究中，效應(yīng)（effect）指暴露于一定劑量外源化學(xué)物后在個體、器官或組織中發(fā)生的有害生物學(xué)改變。量性效應(yīng)：觀察結(jié)果具有強度的差別，可以被定量測定，所得數(shù)據(jù)具有連續(xù)性，屬于計量資料。質(zhì)性效應(yīng)：其觀察結(jié)果無強度差別，不能以具體的、連續(xù)性數(shù)值表示，只有兩種可能性，即發(fā)生與不發(fā)生。

反應(yīng)（response）指暴露于某一外源化學(xué)物后出現(xiàn)某種質(zhì)效應(yīng)個體在群體中所占的比率。

一般以百分率或比值表示

三、劑量-效應(yīng)關(guān)系

劑量-反應(yīng)關(guān)系劑量-效應(yīng)關(guān)系（dose-effectrelationship）表示外源化學(xué)物的劑量與個體中發(fā)生的量效應(yīng)強度之間的關(guān)系。劑量-反應(yīng)關(guān)系（dose-responserelationship）表示外源化學(xué)物的劑量與群體中出現(xiàn)某種質(zhì)效應(yīng)個體所占比例之間的關(guān)系。以表示量反應(yīng)強度的計量單位或表示質(zhì)反應(yīng)的百分率或比值為縱坐標(biāo)，以劑量為橫坐標(biāo)，繪制散點圖所得到的曲線。

四、劑量－效應(yīng)曲線

劑量－反應(yīng)曲線劑量-反應(yīng)曲線形式對稱S形曲線S形曲線非對稱S形曲線直線拋物線“全或無”反應(yīng)1.直線：即隨著劑量的增加，效應(yīng)強度隨之增強或反應(yīng)率隨之升高，二者成正比關(guān)系。2.拋物線：隨著劑量的增加，最初的損害效應(yīng)會逐漸降低，然后劑量的增加在一定范圍內(nèi)對機體是有益的；劑量再進(jìn)一步增加時，則會引起機體中毒，甚至死亡。3.“全或無”型：這種現(xiàn)象僅在一個狹窄的劑量范圍內(nèi)才能觀察到，為坡度極陡的線性劑量-反應(yīng)關(guān)系。4.S形曲線：（1）對稱S形曲線：當(dāng)群體中全部個體對某一外源化學(xué)物的敏感性差異呈正態(tài)分布時，劑量與反應(yīng)率之間的關(guān)系表現(xiàn)為對稱S形曲線。對稱S形曲線往往見于試驗組數(shù)和每組動物數(shù)均足夠多時，在毒理學(xué)實際研究中仍屬少見。（2）非對稱S形曲線：與對稱S形曲線相比，該曲線在靠近橫坐標(biāo)左端的一端曲線由平緩轉(zhuǎn)為陡峭的距離較短，而靠近右端的一端曲線則伸展較長（圖2-2）。它表示隨著劑量增加，反應(yīng)率的變化呈偏態(tài)分布。由于毒理學(xué)試驗的試驗組數(shù)和動物數(shù)均有限，受試群體中往往存在一些高耐受性個體，故此種曲線最常見。時間-劑量-反應(yīng)關(guān)系（timedoseresponserelationship）。五、時間因素毒性的描述方法比較相同劑量外源化學(xué)物引起的毒作用強度

比較引起相同的毒作用的外源化學(xué)物劑量

毒性參數(shù)毒性上限參數(shù)（在急性毒性試驗中以死亡為終點的各項毒性參數(shù)）

毒性下限參數(shù)（有害作用閾劑量及最大未觀察到有害作用劑量）

第三節(jié)表示毒性的常用指標(biāo)

一、致死劑量/濃度指某種外源化學(xué)物能引起機體死亡的劑量。常以引起機體不同死亡率所需的劑量來表示。絕對致死量（LD100）

半數(shù)致死量（LD50）指能引起一群個體50％死亡所需的劑量，也稱致死中量。

最小致死量（MLD或LD01或LDmin）

最大耐受量（MTD或LD0）

/最大非致死劑量二、閾劑量

也稱最小有作用劑量。在一定時間內(nèi)，一種外源化學(xué)物按一定方式或途徑與機體接觸，并使某項靈敏的觀察指標(biāo)開始出現(xiàn)異常變化或使機體開始出現(xiàn)損害作用所需的最低劑量。

急性閾劑量（Limac)

慢性閾劑量（Limch）

觀察到損害作用的最低水平（LOAEL）

三、最大無作用劑量（MNEL）是指某種外源化學(xué)物在一定時間內(nèi)按一定方式或途徑與機體接觸后，根據(jù)現(xiàn)有認(rèn)識水平，用最為靈敏的試驗方法和觀察指標(biāo)，未能觀察到對機體造成任何損害作用或使機體出現(xiàn)異常反應(yīng)的最高劑量，也稱為未觀察到損害作