抗惡性腫瘤藥第四十八章課件

第四十八章

抗惡性腫瘤藥第一節(jié)抗惡性腫瘤藥的藥理學(xué)基礎(chǔ)第二節(jié)細胞毒類抗腫瘤藥第三節(jié)非細胞毒類抗腫瘤藥第四節(jié)細胞毒抗腫瘤藥應(yīng)用的藥理學(xué)原則和毒性反應(yīng)重點難點熟悉了解掌握抗腫瘤藥物的分類；細胞毒類抗腫瘤藥常用藥物、藥理作用和不良反應(yīng)；分子靶向藥物概念、種類及靶點。抗腫瘤藥物的耐藥機制；非細胞毒類藥物進展。腫瘤免疫治療藥物；抗腫瘤藥物的應(yīng)用原則?？箰盒阅[瘤藥的藥理學(xué)基礎(chǔ)第一節(jié)導(dǎo)入案例患者王某，男，48歲，胃癌根治術(shù)后，病理檢查為胃竇低分化腺癌，肝腎功能正常，醫(yī)生給出的化療方案為紫杉醇+順鉑+氟尿嘧啶。討論：1、紫杉醇、順鉑和氟尿嘧啶的抗癌作用機制是什么？2、順鉑和氟尿嘧啶的適應(yīng)癥有哪些？3、該化療方案可能會對患者造成哪些主要不良反應(yīng)？15:306惡性腫瘤與癌癥全世界每年新發(fā)病例約1000萬，死亡者高達700萬我國每年新發(fā)病例約200萬，死亡將近140萬人，且男性比女性高65％多集中在胃、肝、肺、食管、子宮和乳腺（女）等部位相關(guān)背景根據(jù)最新報告顯示：肺癌、乳腺癌分別位居男、女性惡性腫瘤發(fā)病首位.男女惡性腫瘤死亡率最高的均為肺癌。手術(shù)治療放射治療免疫治療化療（藥物治療）內(nèi)分泌治療中醫(yī)治療化學(xué)治療的兩大障礙：毒性反應(yīng)耐藥性腫瘤的治療方法一、細胞增殖動力學(xué)細胞增殖周期：DNA合成前期(Gl期)、DNA合成期(S期)、DNA合成后期(G2期)、有絲分裂期(M期)1．增殖細胞群2．非增殖細胞群DNA合成前期（G1期）DNA合成期（S期）DNA合成后期（G2期）有絲分裂期(M期）對藥物敏感靜止期（G0期）對藥物不敏感復(fù)發(fā)的根源二、抗惡性腫瘤藥的基本作用1．細胞周期特異性藥物

2．細胞周期非特異性藥物甲氨蝶呤S期長春新堿M期

G1期M期S期烷化劑G2期三、抗腫瘤藥的分類1.細胞毒類藥物：傳統(tǒng)化療藥物影響腫瘤細胞的核酸和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能。直接抑制腫瘤細胞增殖或誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。2.非直接細胞毒類藥物調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡。分子靶向藥物。腫瘤免疫治療藥物。氮芥環(huán)磷酰胺塞替派白消胺甲氨蝶呤氟尿嘧啶巰嘌呤阿糖胞苷柔紅霉素絲裂霉素博萊霉素放線菌素D長春新堿紫杉醇按藥物的化學(xué)性質(zhì)、來源分類烷化劑抗代謝藥抗腫瘤抗生素抗腫瘤植物藥糖皮質(zhì)激素類藥雌激素雄激素抗腫瘤激素類藥（一）按藥物的化學(xué)性質(zhì)及來源進行分類環(huán)磷酰胺絲裂霉素阿霉素甲氨蝶呤氟尿嘧啶巰嘌呤阿糖胞苷柔紅霉素放線菌素D長春新堿門冬酰胺酶按藥物的作用機制分類破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能干擾核酸生物合成干擾轉(zhuǎn)錄和阻止RNA合成干擾蛋白質(zhì)合成糖皮質(zhì)激素類藥雌激素雄激素改變激素平衡（二）按藥物的作用機制進行分類（二）按藥物的作用機制進行分類天然耐藥（naturalresistance）：某些腫瘤細胞對藥物開始就不敏感。獲得性耐藥（acquiredresistance）：腫瘤細胞經(jīng)化療藥物作用后，尤其是長期小劑量給藥后才發(fā)生不敏感的現(xiàn)象。多藥耐藥性（multidrugresistance，MDR）：惡性腫瘤細胞在接觸一種抗腫瘤藥后，產(chǎn)生了對多種結(jié)構(gòu)不同、作用機制各異的其他抗腫瘤藥的耐藥性。四、腫瘤細胞耐藥及其機制藥物轉(zhuǎn)運或攝取障礙藥物活化障礙靶酶質(zhì)和量變化藥物入胞后產(chǎn)生新的代謝途徑分解酶增加修復(fù)機制增加細胞外排藥物增加DNA鏈間或鏈內(nèi)的交聯(lián)減少四、腫瘤細胞耐藥及其機制細胞毒類抗腫瘤藥第二節(jié)（一）影響核酸生物合成藥主要作用于S期，屬于細胞周期特異性藥物。氟尿嘧啶（5－Fu）【藥理作用】是常用的胸腺苷合成酶抑制類藥?！九R床應(yīng)用】對消化道癌、乳腺癌療效較好【不良反應(yīng)】多見胃腸反應(yīng)，重者出現(xiàn)血性腹瀉。（一）影響核酸生物合成藥主要作用于S期，屬于細胞周期特異性藥物。巰嘌呤（6－MP）【作用特點】常用的嘌呤核苷酸抑制藥。主要用于兒童急性淋巴細胞性白血病和絨毛膜上皮癌。亦可用于自身免疫性疾病。阿糖胞苷（Ara-C）羥基脲（HU）烷化劑：屬細胞周期非特異性藥物，能殺滅各期腫瘤細胞環(huán)磷酰胺（CTX）【藥理作用】本身無抗腫瘤活性，在體內(nèi)先經(jīng)肝微粒體酶系氧化生成醛磷酰胺，再在腫瘤細胞內(nèi)分解出性質(zhì)很活潑的磷酰胺氮芥，才能與DNA發(fā)生交叉聯(lián)結(jié)，破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能，從而抑制腫瘤細胞的生長繁殖。【臨床應(yīng)用】抗瘤譜廣，對惡性淋巴瘤、急性淋巴細胞性白血病、兒童神經(jīng)母細胞瘤療效好?！静涣挤磻?yīng)】膀胱刺激性大，引起特有的出血性膀胱炎。

（二）影響DNA結(jié)構(gòu)與功能藥塞替派（TSPA)白消安（馬利蘭）【作用特點】抗瘤譜廣、選擇性高、毒性低，臨床主要用于治療乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等。不良反應(yīng)較輕，主要是骨髓抑制?！咀饔锰攸c】治療慢性粒細胞白血病的首選藥，對急性白血病無效。主要不良反應(yīng)是骨髓抑制，久用可致肺纖維化等。（二）影響DNA結(jié)構(gòu)與功能藥（三）干擾轉(zhuǎn)錄和阻止RNA合成藥屬于細胞周期非特異性藥物。多柔比星（ADM，阿霉素）【作用特點】對S期、M期細胞有更強的殺滅作用。對免疫功能有較強的抑制作用。為廣譜抗腫瘤藥，對急性白血病、惡性淋巴瘤、多種實體瘤如乳腺癌、肺癌等有效?！九R床應(yīng)用】主要用于鱗狀上皮癌，如頭頸部腫瘤、陰莖癌等，與長春新堿、順鉑合用，治療睪丸癌效果佳。對骨髓及免疫功能影響小。大劑量可引起肺炎癥狀及肺纖維化。博萊霉素（四）抑制蛋白合成與功能的藥物屬于細胞周期特異性藥物。長春堿（VLB）和長春新堿（VCR）【作用特點】主要作用于M期細胞。長春堿對惡性淋巴瘤療效顯著。長春新堿對兒童急性淋巴細胞白血病療效好。長春新堿對骨髓抑制不明顯，但神經(jīng)系統(tǒng)毒性突出，如指（趾）麻木、肌無力、面癱等。紫杉醇羥基喜樹堿非細胞毒類抗腫瘤藥第三節(jié)一、調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡藥物二、分子靶向藥物三、腫瘤免疫治療藥物非細胞毒類抗腫瘤藥一、激素類

雌激素類——己烯雌酚（diethylstilbestrol）【藥理作用】直接對抗雄激素，間接減少雄激素分泌。【臨床應(yīng)用】前列腺癌和絕經(jīng)期乳腺癌。雄激素類

丙酸睪酮、二甲基睪酮、氟羥甲酮【藥理作用】直接對抗雌激素，間接減少雌激素分泌；對抗催乳素對乳腺刺激作用?！九R床應(yīng)用】晚期乳腺癌，對骨轉(zhuǎn)移者療效較佳。二、分子靶向藥物特點耐受性好，毒性反應(yīng)較輕；多與細胞毒類抗腫瘤藥聯(lián)合應(yīng)用；腫瘤細胞攜帶的藥靶分子在治療前、后表達與突變決定了藥物的療效和預(yù)后。單克隆抗體類小分子化合物類其他（一）單克隆抗體類

利妥昔單抗（rituximab）第一個分子靶向藥物（1997批準(zhǔn)）【藥理作用】人鼠嵌合型CD20單克隆抗體。引起CD20陽性B細胞溶解，抑制增殖，誘導(dǎo)凋亡?！九R床應(yīng)用】CD20陽性B淋巴球過多所造成的疾病。包括淋巴癌、白血病、移殖排斥和某些自體免疫疾病。（二）小分子化合物類

伊馬替尼（imatinib）第一個小分子靶向藥物，蛋白酪氨酸激酶Bcl-Abl抑制藥（2001年批準(zhǔn)）【藥理作用】與Abl酪氨酸激酶ATP位點結(jié)合，抑制酶活性，阻止Bcr-Abl陽性細胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡；對c-Kit受體酪氨酸激酶也有抑制作用?！九R床應(yīng)用】Bcr-Abl陽性慢性粒細胞白血病。c-Kit陽性胃腸道間質(zhì)瘤。（三）其他

維甲酸類（retinoicacid）

全反式維甲酸（ATRA）、13-順式維甲酸和9-順式維甲酸【藥理作用】與PML-RARα融合蛋白的維甲酸受體RARα結(jié)構(gòu)域結(jié)合，引起蛋白變構(gòu)和降解，重新啟動髓系細胞分化基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，誘導(dǎo)白血病細胞分化、成熟、繼而凋亡。【臨床應(yīng)用】急性早幼粒細胞白血?。ˋPL）。單用易耐藥，與亞砷酸聯(lián)合用藥。亞砷酸（arseniousacid，As2O3）【藥理作用】作用于PML-RARα融合蛋白中的PML，誘導(dǎo)蛋白變構(gòu)和降解，誘導(dǎo)白血病細胞分化、成熟、繼而凋亡。【臨床應(yīng)用】與全反式維甲酸聯(lián)合用藥：使約90%的急性早幼粒細胞白血?。ˋPL）患者達到5年無病生存，且未見長期毒性作用，APL成為第一種基本可被治愈的急性髓細胞性白血病。伊匹單抗尼伏單抗（（PD-1抗體）派姆單抗（PD-1抗體）三、腫瘤免疫治療PD-1的全稱是程序性死亡受體1，其廣泛表達于免疫細胞，是一種重要的免疫抑制分子。PD-1的主要配體為PD-L1。兩者結(jié)合后就會抑制免疫系統(tǒng)，使免疫系統(tǒng)不再正常工作，也就無法遏制腫瘤細胞生長。只要控制住PD-1或PD-L1中的其中一個，不讓兩者結(jié)合，就可以讓免疫系統(tǒng)繼續(xù)發(fā)揮作用，從而控制腫瘤。細胞毒抗腫瘤藥應(yīng)用的藥理學(xué)原則和毒性反應(yīng)第四節(jié)抗惡性腫瘤藥的聯(lián)合應(yīng)用根治性化療的要求：由作用機制不同、毒性反應(yīng)各異、使用有效的藥物組成聯(lián)合化療方案，運用足夠的劑量和療程，盡量縮短間隙期。聯(lián)合用藥的優(yōu)點是：1.用耐受的最大有效劑量，最大程度殺滅細胞；2.抗瘤譜擴大；3.延緩耐藥性的產(chǎn)生。1.依據(jù)細胞增殖動力學(xué)規(guī)律用藥

2.依據(jù)抗腫瘤藥的作用機制用藥3.依據(jù)抗腫瘤藥的抗瘤譜用藥4.依據(jù)抗腫瘤藥的毒性用藥可根據(jù)抗癌藥的作用機制和細胞增殖動力學(xué)知識，設(shè)計合理的用藥方案，以提高療效，減少不良反應(yīng)，延緩耐藥性的產(chǎn)生。依據(jù)細胞增殖動力學(xué)規(guī)律用藥：設(shè)計細胞周期非特異性藥物和細胞周期特異性藥物的序貫療法，可驅(qū)動更多G0期細胞進入增殖周期，以增加腫瘤細胞殺滅數(shù)量。具體應(yīng)用：對增長緩慢的實體瘤，其G0期細胞較多，可先用細胞周期非特異性藥物，殺滅增殖期及部分G0期細胞，使癌體縮小而驅(qū)動G0期細胞進入增殖周期；繼而再用細胞周期特異性藥物殺滅之。相反，對于增長快速的腫瘤如急性白血病等，則先用細胞周期特異性藥物來殺滅S期和M期細胞，再用細胞周期非特異性藥物殺滅其他各期細胞。抗惡性腫瘤藥的常見不良反應(yīng)骨髓抑制胃腸反應(yīng)免疫抑制腎損害及膀胱毒性肺損害肝損害