糖尿病周圍神經(jīng)病變?cè)\療規(guī)范課件

糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床診療規(guī)范1《糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床診療規(guī)范》由中國醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會(huì)組織撰寫2內(nèi)容

Content定義、流行病學(xué)及分型病因、發(fā)病機(jī)制及病理學(xué)診斷處理4中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)在1991年1月~2000年12月對(duì)24,496例DM患者的分析發(fā)現(xiàn)神經(jīng)病占60.3%，1型44.9%，2型61.8%。DM診斷10年內(nèi)常有明顯的臨床糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生，其患病與病程相關(guān)。神經(jīng)功能檢查發(fā)現(xiàn)60%-90%

的患者有不同程度的神經(jīng)病變，其中30%-40%的患者無癥狀。在吸煙、年齡超過40歲以及血糖控制差的患者中神經(jīng)病變的患病率更高。流行病學(xué)

EpidemiologyofDPN中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)慢性并發(fā)癥調(diào)查組;1991-2000年全國住院糖尿病患者慢性并發(fā)癥及相關(guān)大血管病變回顧性分析;中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)第24卷第5期6糖尿病周圍神經(jīng)病變的分型

ClassificationofDiabeticPeripheralNeuropathy遠(yuǎn)端對(duì)稱性多發(fā)性神經(jīng)病變是糖尿病周圍神經(jīng)病變最常見類型局灶性單神經(jīng)病變或稱為單神經(jīng)病變，可累及單顱神經(jīng)和脊神經(jīng)非對(duì)稱性的多發(fā)局灶性神經(jīng)病變同時(shí)累及多個(gè)單神經(jīng)的神經(jīng)病變稱為多灶性單神經(jīng)病變(或非對(duì)稱性多神經(jīng)病變)多發(fā)神經(jīng)根病變最常見為腰段多發(fā)神經(jīng)根病變主要為L2、L3和L4等高腰段的神經(jīng)根病變引起的一系列癥狀自主神經(jīng)病變

糖尿病自主神經(jīng)病變(DAN)是糖尿病常見的并發(fā)癥可累及心血管、消化、呼吸、泌尿生殖等系統(tǒng)。7糖尿病周圍神經(jīng)病變的病因和發(fā)病機(jī)制

PathogenandpathogenesisofDiabeticPeripheralNeuropathyDPN的發(fā)病原因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明主要為代謝紊亂所導(dǎo)致的氧化應(yīng)激、血管性缺血缺氧、神經(jīng)生長因子（NGF）缺乏等自身免疫因素、維生素缺乏、遺傳和環(huán)境因素等也可能有關(guān)8糖尿病周圍神經(jīng)病變的病理改變

PathologyofDiabeticPeripheralNeuropathy

節(jié)段性脫髓鞘軸突變性常見的病理改變是節(jié)段性脫髓鞘和軸索變性有髓鞘神經(jīng)纖維無髓鞘神經(jīng)纖維9糖尿病周圍神經(jīng)病變的診斷

DiagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy癥狀及體征遠(yuǎn)端對(duì)稱性多神經(jīng)病變：病情多隱匿，進(jìn)展緩慢主要癥狀為四肢末端麻木，刺痛，感覺異常，通常呈手套或襪套樣分布，多從下肢開始，對(duì)稱發(fā)生，呈長度依賴性。癥狀夜間加劇。體格檢查示足部皮膚色澤黯淡，汗毛稀少，皮溫較低；痛溫覺、振動(dòng)覺減退或缺失，踝反射正常或僅輕度減弱，運(yùn)動(dòng)功能基本完好。局灶性單神經(jīng)病變：主要累及正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、橈神經(jīng)以及第Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ和Ⅶ顱神經(jīng)，面癱在糖尿病患者中的發(fā)生率也高于非糖尿病患者。大多數(shù)在數(shù)月后自愈。11糖尿病周圍神經(jīng)病變的診斷

DiagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy癥狀及體征非對(duì)稱性的多發(fā)局灶性神經(jīng)病變：起病急，以運(yùn)動(dòng)障礙為主，出現(xiàn)肌肉無力、萎縮，踝反射減弱，大多數(shù)會(huì)在數(shù)月后自愈。多發(fā)神經(jīng)根病變：腰段多發(fā)神經(jīng)根變性發(fā)病多較急，主要見于下肢近端肌群受累，患者通常表現(xiàn)為單一患肢近端肌肉疼痛、無力，疼痛為深度的持續(xù)性鈍痛，晚上為重，2-3周內(nèi)出現(xiàn)肌肉萎縮，呈進(jìn)行性進(jìn)展，并在6個(gè)月后達(dá)到平臺(tái)期。

12糖尿病周圍神經(jīng)病變的診斷

DiagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy癥狀及體征自主神經(jīng)病變：心血管自主神經(jīng)癥狀：直立性低血壓，暈厥，冠脈舒縮功能異常，無痛性心肌梗死，心臟驟停或猝死。消化系統(tǒng)自主神經(jīng)癥狀：便秘、腹瀉、上腹飽漲、胃部不適、吞咽困難、呃逆等。泌尿生殖系統(tǒng)自主神經(jīng)癥狀：排尿障礙、尿潴留、尿失禁、尿路感染、性欲減退、陽痿、月經(jīng)紊亂等。其他自主神經(jīng)癥狀：如體溫調(diào)節(jié)和出汗異常，表現(xiàn)為出汗減少或不出汗，從而導(dǎo)致手足干燥開裂，容易繼發(fā)感染。另外，由于毛細(xì)血管缺乏自身張力，致靜脈擴(kuò)張，易在局部形成“微血管瘤”而繼發(fā)感染。對(duì)低血糖反應(yīng)不能正常感知等。

13糖尿病周圍神經(jīng)病變的診斷

DiagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy神經(jīng)系統(tǒng)檢查篩查方法痛覺：測(cè)定足部對(duì)針刺所引起的疼痛的不同反應(yīng)溫度覺：根據(jù)不同溫度的變化來測(cè)定足部對(duì)溫度變化感覺的敏感性。壓力覺：常用Semmes-Weinstein單絲(5.07/10g單絲)進(jìn)行檢測(cè)。以雙足拇趾及第Ⅰ、第Ⅴ跖骨頭的掌面為檢查部位(避開胼胝及潰瘍的部位)，將單絲置于檢察部位壓彎，持續(xù)1-2秒，在病人閉眼的狀況下，回答是否感覺到單絲的刺激，于每個(gè)部位各測(cè)試3次，3次中2次以上回答錯(cuò)誤則判為壓力覺缺失，3次中2次以上回答正確則判為壓力覺存在。10g單絲壓力覺溫度覺14糖尿病周圍神經(jīng)病變的診斷

DiagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy神經(jīng)系統(tǒng)檢查篩查方法振動(dòng)覺：常用128Hz音叉進(jìn)行檢查。將振動(dòng)的128Hz音叉末端置于雙足拇趾背面的骨隆突處各測(cè)試3次，在病人閉眼的狀況下，詢問能否感覺到音叉的振動(dòng)，3次中2次以上回答錯(cuò)誤判為振動(dòng)覺缺失，3次中2次以上回答正確則判為振動(dòng)覺存在。踝反射：根據(jù)踝反射情況分為亢進(jìn)、減弱及正常，反映下肢深感覺的功能情況。128Hz音叉振動(dòng)覺15糖尿病周圍神經(jīng)病變的診斷

DiagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy神經(jīng)系統(tǒng)檢查其他診斷和評(píng)估方法QST定量感覺檢查

QST檢查儀器具有多種感覺測(cè)量模式，其中輕觸覺及振動(dòng)覺可評(píng)估有髓的粗神經(jīng)纖維功能，痛溫覺可評(píng)估薄髓或無髓的小細(xì)神經(jīng)纖維功能

VPT振動(dòng)覺閾值測(cè)定簡便、無創(chuàng)、重復(fù)性好、患者順應(yīng)性好，臨床上常以VPT>25伏特作為評(píng)判足潰瘍風(fēng)險(xiǎn)的重要指標(biāo)17糖尿病周圍神經(jīng)病變的診斷

DiagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy神經(jīng)系統(tǒng)檢查其他診斷和評(píng)估方法神經(jīng)功能評(píng)分：較詳細(xì)全面，如密歇根評(píng)分法包括一份由患者完成的15個(gè)問題組成的癥狀問卷和一份簡單的由醫(yī)生完成的足部體檢量表，多用于DPN的流行病學(xué)調(diào)查。脊神經(jīng)根的冠位MRI：疑為多發(fā)神經(jīng)根病變者，可進(jìn)行脊神經(jīng)根的冠位MRI的T1加權(quán)像薄層（2－3mm）掃描檢查，有助于鑒別診斷與確診。18糖尿病周圍神經(jīng)病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)

CriteriaforthediagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy明確的糖尿病病史；在診斷糖尿病時(shí)或之后出現(xiàn)的神經(jīng)病變；臨床癥狀和體征與DPN的表現(xiàn)相符；以下5項(xiàng)檢查中如果有2項(xiàng)或2項(xiàng)以上異常則診斷為DPN：

溫度覺異常；尼龍絲檢查，足部感覺減退或消失；振動(dòng)覺異常；踝反射消失；神經(jīng)傳導(dǎo)速度(NCV)有2項(xiàng)或2項(xiàng)以上減慢排除其它病變（如頸腰椎病變、腦梗、格林巴利綜合征等）19糖尿病自主神經(jīng)病變的診斷

DiagnosisofDiabeticAutonomicNeuropathy糖尿病性心臟自主神經(jīng)病變目前尚無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)檢查項(xiàng)目包括心率變異性、Valsalva試驗(yàn)(最長R-R間期與最短之比)、握拳試驗(yàn)(持續(xù)握拳3min測(cè)血壓)、體位性血壓變化測(cè)定、24h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)、頻譜分析等。其他糖尿病自主神經(jīng)病變目前尚無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要根據(jù)相應(yīng)臨床癥狀和特點(diǎn)及功能檢查進(jìn)行臨床診斷，多為排他性診斷。20糖尿病周圍神經(jīng)病變的預(yù)防

ProphylaxisofDiabeticPeripheralNeuropathy控制血糖，糾正血脂異常，控制高血壓。加強(qiáng)足部護(hù)理定期進(jìn)行篩查及病情評(píng)價(jià)全部患者應(yīng)該在診斷為糖尿病后至少每年篩查一次DPN對(duì)于糖尿病病程較長，或合并有眼底病變、腎病等微血管并發(fā)癥的患者，應(yīng)該每隔3-6個(gè)月進(jìn)行復(fù)查21糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療

TherapyofDiabeticPeripheralNeuropathy對(duì)因治療：積極控制高血糖是防治DPN最根本和最重要的手段血糖控制神經(jīng)修復(fù)：如甲鈷胺抗氧化應(yīng)激：如α-硫辛酸改善微循環(huán)：如前列腺素E2改善代謝紊亂：如醛糖還原酶抑制劑其他：如神經(jīng)營養(yǎng)對(duì)癥治療：主要是針對(duì)疼痛的治療治療順序：甲鈷胺和α-硫辛酸→傳統(tǒng)抗驚厥藥→新一代抗驚厥藥→度洛西汀→三環(huán)類抗抑郁藥物→阿片類止痛藥等22早期嚴(yán)格控制血糖是治療糖尿病神經(jīng)并發(fā)癥的關(guān)鍵UKPDS1&DCCT2均證實(shí)良好的控制血糖減少糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生防止糖尿病神經(jīng)病變的進(jìn)一步發(fā)展改善糖尿病神經(jīng)病變不僅需要優(yōu)化血糖控制，還要避免極端血糖波動(dòng)幅度31.UKPDS.Lancet1998;352(9131):837-853.2.DCCT.NEnglJMed1993;329(14):977-986.3.DiabetesCare2008;31(S1):S1-s43DPN的基礎(chǔ)治療①

——嚴(yán)格、平穩(wěn)的控制血糖242009年VADT研究(美國退伍軍人研究)P=0.61新發(fā)外周神經(jīng)病變發(fā)生率%強(qiáng)化降糖組(n=464)標(biāo)準(zhǔn)降糖組(n=498)NEnglJMed2009;360:129-39.強(qiáng)化降糖治療后，DPN發(fā)生率仍然高達(dá)38%強(qiáng)化控制血糖，但DPN發(fā)生率仍高25強(qiáng)化治療組（n=80）標(biāo)準(zhǔn)治療組（n=80）*綜合干預(yù)包括降糖、降壓、降脂和生活方式干預(yù)等GaedeP,etal.NEnglJMed2008;358(6):580–591.2008年STENO-2研究，盡管進(jìn)行強(qiáng)化綜合干預(yù)*治療，隨訪13.3年仍有55%外周神經(jīng)病變和49%自主神經(jīng)病變進(jìn)展發(fā)生率綜合干預(yù)，神經(jīng)病變?nèi)赃M(jìn)展27糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療

TherapyofDiabeticPeripheralNeuropathy神經(jīng)修復(fù)神經(jīng)損傷通常伴有節(jié)段性脫髓鞘和軸突變性，其修復(fù)往往是一個(gè)漫長的過程，如軸突變性的修復(fù)最長需要18個(gè)月通過增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)核酸、蛋白質(zhì)以及磷脂的合成，刺激軸突再生、促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)

常用藥如甲鈷胺28病檢證實(shí)：彌可保?有效修復(fù)軸突變性

——神經(jīng)纖維數(shù)量增多以丙烯酰胺500ppm誘導(dǎo)3周，建立SD大鼠的軸突變性模型。12只SD大鼠分別接受0.675%NaCl或500μg/kg彌可保?肌注治療6周JpnJ,ClinPharmacol.1979,10(2):247-25130*vs模型組P<0.05，#vs模型組P<0.01Na+-K+-ATP酶活性##*μmolPi·mg-1·h-1

彌可保?對(duì)周圍神經(jīng)有顯著保護(hù)作用彌可保?單用或與降糖藥聯(lián)用，可顯著提高糖尿病大鼠周圍神經(jīng)Na+-K+--ATP酶活性封衛(wèi)毅等.中國藥學(xué)雜志，2004，39（1）：27-30模型組：糖尿病大鼠對(duì)照組：正常大鼠#32甲鈷胺改善DPN癥狀優(yōu)于其他VitB甲鈷胺vs其他VitB對(duì)照組更好治療組更好賈海燕,田浩明.中國循證醫(yī)學(xué)雜志2005;5(8):609-618共納入30個(gè)隨機(jī)研究的1949例DPN患者進(jìn)行Meta分析33甲鈷胺改善運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度優(yōu)于其他VitB賈海燕,田浩明.中國循證醫(yī)學(xué)雜志2005;5(8):609-618對(duì)脛運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度的作用對(duì)照組更好治療組更好對(duì)腓總運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度的作用共納入30個(gè)隨機(jī)研究的1949例DPN患者進(jìn)行Meta分析34糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療

TherapyofDiabeticPeripheralNeuropathy抗氧化應(yīng)激通過抑制脂質(zhì)過氧化，增加神經(jīng)營養(yǎng)血管的血流量，增加神經(jīng)Na+-K+-ATP酶活性，保護(hù)血管內(nèi)皮功能。常用藥如α-硫辛酸(ALA)等。改善微循環(huán)提高神經(jīng)細(xì)胞的血供及氧供。常用藥如前列腺素E2(PGE2)、己酮可可堿、山莨菪堿、西洛他唑、活血化瘀類中藥等。改善代謝紊亂通過可逆性抑制醛糖還原酶而發(fā)揮作用。新一代醛糖還原酶抑制劑(ARI)包括依帕司他等。其他如神經(jīng)營養(yǎng)，包括神經(jīng)營養(yǎng)因子、C肽、肌醇、神經(jīng)節(jié)苷酯(GS)和亞麻酸等。35Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820；MichaelBrownlee，Diabetes2005;54:1615-1625血糖↑組織損傷并發(fā)癥產(chǎn)生

(DNP/DN/DR)↑多元醇通路↑AGE途徑↑PKC途徑↑己糖胺通路↑氧化應(yīng)激

高血糖通過過度生成氧自由基激活4條糖代謝旁路引起糖尿病并發(fā)癥氧化應(yīng)激--糖尿病并發(fā)癥的統(tǒng)一發(fā)病機(jī)制36保護(hù)血管內(nèi)皮功能調(diào)節(jié)血管反應(yīng)性舒張?jiān)黾訝I養(yǎng)血管血流量增加Na+-K+-ATP酶活性恢復(fù)周圍神經(jīng)能量消耗通路清除自由基減少自由基形成再生其他抗氧化劑奧力寶?氧化應(yīng)激改善DPN癥狀體征改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度：恢復(fù)病變神經(jīng)功能奧力寶?基于統(tǒng)一機(jī)制，針對(duì)發(fā)病基礎(chǔ)環(huán)節(jié)

是糖尿病周圍神經(jīng)病變標(biāo)本兼治的新策略1.Diabetes，2000，49：1006-1015；2.InVivo,2000,14:327-330；3.Hypertension,2002,39:303-307藥理學(xué)作用生物學(xué)作用臨床作用37充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示：α-硫辛酸可通過抗氧化應(yīng)激，有效治療糖尿病神經(jīng)病變ADAstatementDiabetescare.2005,28(4)956.氧化應(yīng)激多項(xiàng)RCT研究證實(shí)有效并還在進(jìn)行DPN的病因治療--抗氧化應(yīng)激α-硫辛酸38α-硫辛酸：治療DPN的循證之路眾多循證證據(jù)均一致表明α-硫辛酸給DPN患者帶來收益1995ALADIN1999ALADINII1999ALADINIII199920032006ORPILSYDNEYSYDNEYII2010NATHENⅠ

KEEPWALKING…392004薈萃分析：

奧力寶靜脈用藥的療效和安全性DiabetMed.2004;21:114-21.目的：評(píng)價(jià)奧力寶600mgiv.3周用于有癥狀的糖尿病多神經(jīng)病變

患者的療效和安全性入選標(biāo)準(zhǔn)：隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行試驗(yàn)共入選4項(xiàng)試驗(yàn)（ALADINI、ALADINIII、SYDNEY、NATHANII）患者1258例（其中奧力寶組716例，安慰劑組542例）40奧力寶起效快，療效隨治療時(shí)間遞增DiabetMed.2004;21:114-21.天12345678910111213141516171819TSS評(píng)分差異（%）-10010203040末次隨訪支持奧力寶支持安慰劑41麻木感覺異常燒灼感疼痛TSS支持奧力寶%-1001020304050DiabetMed