多重耐藥革蘭氏陰性菌感染聯(lián)合治療的基石

雅樂?-注射用硫酸多黏菌素B

多重耐藥革蘭氏陰性菌感染聯(lián)合治療的基石2014年杭州公交車縱火案2014年“昆山”爆炸2015年天津港爆炸主要內(nèi)容嚴峻耐藥形勢下的迫切需求關于多黏菌素多黏菌素B&E給藥劑量&不良反應專家共識及指南推薦產(chǎn)品上市及品質(zhì)肺炎克雷伯菌CHINET，2016上半年耐藥率%銅綠假單胞菌（5831株）CHINET，2016上半年不動桿菌（8060株，鮑曼不動桿菌90.2%）CHINET，2016上半年多黏菌素：再次回到臨床一線2015,283篇2016.1-6,197篇主要內(nèi)容嚴峻耐藥形勢下的迫切需求關于多黏菌素多黏菌素B&E給藥劑量&不良反應專家共識及指南推薦產(chǎn)品上市及品質(zhì)多黏菌素多黏菌素（polymyxin）是發(fā)現(xiàn)于多黏桿菌培養(yǎng)液中的抗菌性多肽，有A、B、C、D、E五種。目前僅多黏菌素B和多黏菌素E用于臨床。多黏菌素B基鹽是硫酸鹽（polymyxinBsulfate）多黏菌素E基鹽是甲磺酸鹽（colistinmethanesulfonate，CMS）多黏菌素（polymyxin）上世紀70年代，由于腎毒性，多黏菌素被很少用于臨床。近年的研究表明，多黏菌素的腎毒性遠低于上世紀的發(fā)現(xiàn)，甚至低于氨基糖苷類。[1]KadyPhe,etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy2014,58(5):2740–2746[2]Zavascki,etal.ClinicalInfectiousDiseases2008,47:1298–1304[3]LiJ,NationRL,TurnidgeJD,etal.LancetInfectDis2006;6:589–601由于產(chǎn)碳青霉烯酶的耐藥革蘭陰性菌的增加，可供臨床選擇的抗生素越來越少。所以，多黏菌素作為一種重要的抗生素又回到了臨床一線。多粘菌素B抗菌機制13聚陽離子環(huán)細菌細胞膜脂多糖-脂A結合插入細胞膜通透性增加細胞內(nèi)成分外漏細菌死亡多粘菌素B是殺菌劑，對生長繁殖期和靜止期細菌均有殺菌作用，也是唯一一個具有中和內(nèi)毒素（LPS）作用的抗生素對多數(shù)革蘭陰性需氧菌有強大殺菌活性

抗菌譜：大腸埃希菌、腸桿菌屬、克雷伯菌屬、綠膿桿菌、不動桿菌；沙門菌屬、志賀菌屬、流感桿菌及百日咳桿菌、嗜肺軍團菌、霍亂弧菌；擬桿菌屬和真桿菌屬等與其他抗菌藥物有較好協(xié)同作用，如碳青霉烯類、利福平、喹諾酮類、磺胺類、糖肽類等天然耐藥：革蘭陽性菌、洋蔥伯克霍爾德菌、沙雷氏菌屬、變形桿菌屬、厭氧菌等抗菌活性主要內(nèi)容嚴峻耐藥形勢下的迫切需求關于多黏菌素多黏菌素B&E給藥劑量&不良反應專家共識及指南推薦產(chǎn)品上市及品質(zhì)多黏菌素B與CMS的排泄NationRL,etal.ClinInfectDis.2014;59(1):88-94.CMS*Inactivepro-drugColistinRennalclearance腎臟清除ConvertiontocolistinOtherclearance其它途徑Otherclearance其它途徑Rennalclearance腎臟清除DosingPolymyxinB多黏菌素BRennalclearance腎臟清除Otherclearance其它途徑DosingCMS：甲磺酸多黏菌素E腎功能正常情況下，CMS轉化為colistin約20%，轉換緩慢不完全KalilAC,etal.ClinInfectDIS.2016July14Carbapenem-ResistantPathogensRemarks與靜脈給于多黏菌素E相比，靜脈給于多黏菌素B更具藥代動力學優(yōu)勢。

多黏菌素B為活性成分，能迅速達到血藥濃度，主要通過非腎臟途徑排泄，血藥濃度高且穩(wěn)定；甲磺酸黏菌素（CMS）是前體藥物，需要轉化為活性colistin發(fā)揮作用，其轉化緩慢不完全，腎功能正常時約20%，血藥濃度低上升慢，常需要非常大的負荷劑量，腎功能不全是需調(diào)整劑量。

Colistin吸入治療需要在粉末與無菌水混合后立即使用（FDA建議）原因：有報道，一個囊性纖維化患者在使用提前混合好的colistin吸入治療后死亡。

FDA提示：CMS轉化為活性成分ColistinA和B后，colistinA可引起氣道上皮細胞炎癥

和中性粒細胞浸潤主要內(nèi)容嚴峻耐藥形勢下的迫切需求關于多黏菌素多黏菌素B&E給藥劑量&不良反應專家共識及指南推薦產(chǎn)品上市及品質(zhì)給藥劑量多黏菌素B每日給藥劑量為1.5-2.5mg/kg，分兩次靜脈滴注多黏菌素E每天2.5mg/kg-5.0mg/kg(按基質(zhì)CBA計)，分2-4次靜滴每日劑量不超過900萬u(歐洲)或CBA300mg（5mg/kg）（美國），近年推薦劑量的上限明顯增加局部用藥多黏菌素E基質(zhì)（CBA）30-60mg（100-200萬u）溶于3-4ml生理鹽水中每天2-3次霧化吸入，聯(lián)合全身用藥治療XDR耐藥菌肺部感染腦室給藥劑量：多黏菌素B5mg/d×3d,然后qod或者多黏菌素E12.5萬u（4.75mgCBA）/d給藥劑量多黏菌素B1mg/kg=1萬u/kg，換算簡便多黏菌素E多黏菌素E基質(zhì)（CBA，colistinbaseactivity）30mg相當于多黏菌素E甲磺酸鹽（CMS）80mg（不推薦繼續(xù)使用CMS），相當于多黏菌素E100萬u注意：CBA與CMS劑量差別（80/30=2.7倍），如把CMS的推薦劑量當CBA使用，可造成劑量過大，導致嚴重不良反應腎毒性：蛋白尿，管型尿，氮質(zhì)血癥主要與多粘菌素里的雜質(zhì)相關，多粘菌素B（雅樂）提純后的主要含量為B1,B2，約占85%-90%，主要經(jīng)非腎臟代謝，尤其是近5年內(nèi)的研究發(fā)現(xiàn)B的腎毒性遠遠低于E多黏菌素B不良反應在最近15年中，未檢索到關于多黏菌素導致神經(jīng)肌肉阻滯或呼吸暫停的報道神經(jīng)毒性已不是多黏菌素B主要的不良反應，多粘菌素Ｂ的神經(jīng)毒性相較于其腎毒性而言更為罕見，其發(fā)生率為０～７％，通常較輕，停藥后可以快速恢復神經(jīng)毒性王睿.藥物不良反應雜志.2008,10(4):264-270主要內(nèi)容嚴峻耐藥形勢下的迫切需求關于多黏菌素多黏菌素B&E給藥劑量&不良反應專家共識及指南推薦產(chǎn)品上市及品質(zhì)黃勛等.中國感染控制雜志.2015,14(1):1-9《多重耐藥菌醫(yī)院感染預防與控制中國專家共識》病原菌宜選藥物備選藥物多重耐藥不動桿菌多黏菌素B或E或替加環(huán)素舒巴坦及含舒巴坦的復合制劑、四環(huán)素類、氨基苷類、碳青霉烯類、喹諾酮類、頭孢菌素類多重耐藥銅綠假單胞菌多黏菌素抗假單胞菌青霉素類及酶抑制劑復合制劑、抗假單胞菌頭孢菌素及其酶抑制劑復合制劑、抗假單胞菌碳青霉烯類、單環(huán)酰胺類、抗假單胞菌喹諾酮類、氨基苷類XDR腸桿菌科細菌感染的聯(lián)合治療方案兩藥聯(lián)合三藥聯(lián)合1.

多黏菌素為基礎的聯(lián)合：多黏菌素+碳青霉烯類多黏菌素+磷霉素2.替加環(huán)素為基礎的聯(lián)合：替加環(huán)素+氨基糖苷類替加環(huán)素+碳青霉烯類替加環(huán)素+磷霉素替加環(huán)素+多黏菌素3.其他聯(lián)合：磷霉素+氨基糖苷類（頭孢他啶或頭孢吡肟）+阿莫西林克拉維酸氨曲南+氨基糖苷類多黏菌素+替加環(huán)素+碳青霉烯類ClinMicrobiolInfect.2016;22(S1):S15-S25XDR革蘭氏陰性菌感染中國專家共識兩藥聯(lián)合三藥聯(lián)合多黏菌素為基礎的聯(lián)合：多黏菌素+抗PAβ內(nèi)酰胺類多黏菌素+環(huán)丙沙星多黏菌素+磷霉素抗PAβ內(nèi)酰胺類為基礎的聯(lián)合：抗PAβ內(nèi)酰胺類+氨基糖苷類抗PAβ內(nèi)酰胺類+環(huán)丙沙星抗PAβ內(nèi)酰胺類+磷霉素環(huán)丙沙星為基礎的聯(lián)合：環(huán)丙沙星+抗PAβ內(nèi)酰胺類環(huán)丙沙星+氨基糖苷類雙β內(nèi)酰胺類聯(lián)合：頭孢他啶+哌拉西林他唑巴坦頭孢他啶+頭孢哌酮舒巴坦

氨曲南+頭孢他啶

氨曲南+哌拉西林他唑巴坦多黏菌素+抗PAβ內(nèi)酰胺類+環(huán)丙沙星多黏菌素+抗PAβ內(nèi)酰胺類+磷霉素多黏菌素靜滴+碳青霉烯類+多黏菌素霧化吸入ClinMicrobiolInfect.2016;22(S1):S15-S25XDR革蘭氏陰性菌感染中國專家共識XDR銅綠假單胞菌感染的聯(lián)合治療方案XDR鮑曼不動桿菌感染的聯(lián)合治療方案兩藥聯(lián)合三藥聯(lián)合多黏菌素為基礎的聯(lián)合：

多黏菌素+碳青霉烯類

多黏菌素+替加環(huán)素舒巴坦或其合劑為基礎的聯(lián)合：

（頭孢哌酮舒巴坦或氨芐西林舒巴坦）+替加環(huán)素

（頭孢哌酮舒巴坦或氨芐西林舒巴坦）+多西環(huán)素

舒巴坦+碳青霉烯類替加環(huán)素為基礎的聯(lián)合：

替加環(huán)素+（頭孢哌酮舒巴坦或氨芐西林舒巴坦）

替加環(huán)素+碳青霉烯類

替加環(huán)素+多黏菌素頭孢哌酮舒巴坦+替加環(huán)素+碳青霉烯類頭孢哌酮舒巴坦+多西環(huán)素+碳青霉烯類亞胺培南+利福平+（多黏菌素或妥布霉素）ClinMicrobiolInfect.2016;22(S1):S15-S25XDR革蘭氏陰性菌感染中國專家共識2016年IDSA/ATS臨床實踐指南：

成人HAP和VAP管理July142016

對于銅綠假單胞菌導致的HAP/VAP，建議依據(jù)抗菌藥物敏感性選擇一種抗菌藥物明確治療（非經(jīng)驗性治療）。（強推薦，低質(zhì)量證據(jù)）備注：在泛耐藥銅綠假單胞菌廣泛流行機構，日常藥敏試驗必須包含多黏菌素（多黏菌素B和黏菌素）不動桿菌屬導致的HAP/VAP如果僅對多黏菌素類敏感，建議靜脈給予多黏菌素類（多黏菌素B或黏菌素）（強推薦，低質(zhì)量證據(jù)），同時建議輔助吸入黏菌素（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。不動桿菌屬導致的HAP/VAP，建議反對使用替加環(huán)素。（強推薦，低質(zhì)量證據(jù)）碳青霉烯耐藥菌導致的HAP/VAP如果僅對多黏菌素類敏感，建議靜脈給予多黏菌素類（多黏菌素B或黏菌素）（強推薦，中等質(zhì)量證據(jù)），同時建議輔助吸入黏菌素（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。KalilAC,etal.ClinInfectDIS.2016July14主要內(nèi)容嚴峻耐藥形勢下的迫切需求關于多黏菌素多黏菌素B&E給藥劑量&不良反應專家共識及指南推薦產(chǎn)品上市及品質(zhì)港臺購買海外代購其它途徑美國產(chǎn)多黏菌素B國內(nèi)應用情況不合法性；存醫(yī)療糾紛隱患根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》有下列情形之一的藥品，按假藥論處：1.國務院藥品監(jiān)督管理部門規(guī)定禁止使用的；2.依照本法必須批準而未經(jīng)批準生產(chǎn)、進口，或者依照本法必須檢驗而未經(jīng)檢驗即銷售的；3.變質(zhì)的；4.被污染的；5.使用依照本法必須取得批準文號而未取得批準文號的原料藥生產(chǎn)的；6.所標明的適應癥或者功能主治超出規(guī)定范圍的。醫(yī)療糾紛？雅樂?-注射用硫酸多黏菌素B武漢匯海醫(yī)藥有限公司上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司聯(lián)合研發(fā)歐盟原料進口多黏菌素是生物發(fā)酵制品，成分及其復雜，提純工藝極其困難，國內(nèi)尚無成型的工業(yè)技術丹麥XELLIA（雅賽利）是全球最大的多黏菌素原料及制劑供應商雅樂原料源自XELLIA，與美國多粘菌素B相同制劑工藝輔料無菌注射用水

不引入其它輔料及雜質(zhì)，更安全工藝無菌凍干技術

目前非常成熟制藥技術全球領先的EDI水處理系統(tǒng)EDI（Electrodeionization）即電去離子，是一種將離子交換膜技術和離子電遷移技術相結合的純水制造技術。優(yōu)點：超純水質(zhì)品質(zhì)穩(wěn)定

Summary

由于MDR、XDR耐藥