帕金森病的臨床遺傳學(xué)和咨詢

王堅(jiān)復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

4/29/2015帕金森病的臨床遺傳學(xué)和咨詢中國遺傳學(xué)會(huì)遺傳咨詢分會(huì)第一屆遺傳咨詢師培訓(xùn)班?

上海人口老齡化

---帕金森病的重要性日益突出l

第二位最常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性病l

患病率

：

1%

（

55

歲以上）

，

1.7%

（

65

歲以上

），

5%

（

85%

以上

）l

5

％

-10

％

符合孟德爾遺傳

Zhang

Z,

Lancet,

2005臨床表現(xiàn)

（四主征）u

靜止性震顫（

Resting

Tremor

）u

肌肉強(qiáng)直（

Muscular

Rigidity

）u

動(dòng)作遲緩（

Bradykinesia

）u

姿位障礙（

Imbalance

）靜止性震顫平衡障礙

(

凍結(jié)步態(tài)

)奇妙的凍結(jié)步態(tài)---

恰當(dāng)?shù)囊魳饭?jié)拍顯著改善l

SNc

的多巴胺能神經(jīng)元缺失

，

膠質(zhì)細(xì)胞增生

，

紋狀體

DA

含量下降

80-99%l

神經(jīng)元胞漿內(nèi)

Lewy

小體形成PD

病理生理改變PD對(duì)照PD

發(fā)病機(jī)制neurotoxinsGenetic

factorsApoptosis

of

DA

neuronsDeficit

of

DA

in

SN

striatum

systemOxidative

stressa-synuclein

depositMitochondrial

disruption基因增齡

PDl

PD

家族聚集現(xiàn)象

：

約

10

％～

15

％的患者有家族史

，

?級(jí)親屬患病的危險(xiǎn)

性是對(duì)照親屬的

2

.

3

～

3

.

5

倍l

按遺傳?式不同

，

家族性

PD

可分為常染?體顯性遺傳

(AD

)

和常染?體隱

性遺傳

(AR

)l

近?年來

，

分?遺傳學(xué)的發(fā)展進(jìn)?步證實(shí)了遺傳因素在

PD

發(fā)病中的作?PD

的病因

環(huán)境PD病因

---

環(huán)境毒物暴露可能相關(guān)的環(huán)境毒物包括?

除草劑、?

殺蟲劑、?

rotenone(魚藤酮)?

dieldrin?

錳?

三氯乙烯…PD

病因：環(huán)境

&

遺傳

There

must

be

more

genes!

Do

not

forget

theEnvironment

!亞型OMIM基因遺傳?式基因位點(diǎn)推測功能PARK1/4168601SNCAAD4q21-q23Lewy?體的主要成分PARK2600116parkinAR6q25-q27E3泛素連接酶PARK3602404不明AD2p13不明PARK5191342UCH-L1AD4p14泛素C端?解酶PARK6605909PINK1AR1p35-p36線粒體蛋?激酶PARK7606324DJ-1AR1p36分?伴娘,氧化應(yīng)激反應(yīng)PARK8607060LRRK2AD12p11-q13不明PARK9610513ATP13A2AR1p36溶酶體P-typeATP酶PARK10606852不明AD1p32不明PARK11607688GIGYF2AD2q36-q37不明帕?森病

(

綜合征

)

的相關(guān)基因亞型OMIM基因遺傳方式基因位點(diǎn)推測功能PARK12300557不明XLXq21-q25不明PARK13610297Omi/HTRA2遲發(fā)性2p12分子伴娘,氧化應(yīng)激反應(yīng)PARK14603604PLA2G6AR22q13.16型磷酸酯酶A2PARK15605648FBXO7AR22q12-q13調(diào)節(jié)血細(xì)胞生成PARK16613164不明GWAS1q32不明PARK17602052GAKGWAS4p16細(xì)胞周期G相關(guān)激酶PARK18142560HLA-DRAGWAS6p21.3人類白細(xì)胞表面抗原600387BST1GWAS4p15.32不明PARK17614203VPS35AD16q11.2不明PARK18614251EIF4G1AD3q27不明606463GBA1q21不明602669pitx310q25與神經(jīng)生長相關(guān)157140MAPT17q21不明帕?森病

(

綜合征

)

的相關(guān)基因PDTypeLocusGeneInheritancePhenotypeYrsPARK1/44q21SNCAADEOPD,sometimedementiaorDLB1997PARK32p13UnknownADTypicalPD1998PARK54p13UCHL1ADPD,dementia1998PARK812q12LRRK2ADTypicallate-onsetPD2002PARK1716q11.2VPS35ADTypicalPD2011PARK183q27.1EIF4G1ADTypicalPD2011PARK26q25.2-q27ParkinAREOPD1998PARK61p35-36PINK1AREOPD2004PARK71p36DJ-1AREOPD2003PARK91p36ATP13A2ARAtypicalPD,KRS2006PARK1422q13.1PLA2G6ARAtypicalPD2009PARK1522q12-q13FBXO7ARJuvenileonsetwithpyramidalsigns2008PARK12Xq21-25UnknownX-linkedLate-onsetparkinsonism2003PARK101p32UnknownRiskFactorLate-onsetparkinsonism2002PARK112q37GIGYF2ADorRiskFactorLate-onsetparkinsonism2008PARK132p12HTRA2ADorriskfactorLate-onsetparkinsonism2005PARK161q32UnknownRiskfactorTypicalPD2009PD

相關(guān)基因（

1997~2011

）臨床上的

PD

家系外顯不全雜合突變外顯假表型

Cold

Spring

Harb

Perspect

Med

2012;2:a008888SNCA

:

α

-synuclein

(

突觸核蛋白

)

基因l

1996年定位于4q21-23

：

一意大利常顯遺傳的PD家系行基因組掃描和連鎖分析l

1997年克隆ü

6

個(gè)外顯子

，

編碼

140

個(gè)氨基酸的

α

-synuclein

為

LBs

重要組份l

點(diǎn)突變

、

二倍體

/

三倍體突變l

少見l

共同表型

：EOPD

（起病年齡

≤50

歲

)；

對(duì)左旋多巴治療敏感

；

進(jìn)展快

；

伴癡呆

；

有不典型表現(xiàn)

：

肌陣攣等α

-synuclein

基因突變致

PD無論是遺傳性

PD，

還是散發(fā)性

PD

---α-synuclein是Lewy小體的主要成份HE泛素α

-synucleinNarhi

et

al.

J

Biol

Chem,

1999,274(1):9843-6;

Spillantini

et

al.

Proc

Natl

Acad

Sci

U

S

A,

1998,

95(1):6469-3.

SNCA

突變的病理l

根據(jù)

SNCA

突變

，

發(fā)現(xiàn)了

α

-syn

是

LBs

的主要成分l

SNCA

突變患者病理表現(xiàn)

：

?量

α

-syn

陽性的神經(jīng)元包涵體

(

LBs

)

和

LBs

神經(jīng)突l

A53T

、

A30P

和

E46K

突變引起毒性作?

：

α

-syn

更容易折疊形成

β

折疊

，

后者更容易聚集形成

LBs1140A30P

E46K

A53T

SNCA

點(diǎn)突變的基因型

-

表型關(guān)系l

A53T

ü

相對(duì)常?

，

多種族?群中均存在

ü

外顯率?

：

85%

l

A30P

和

E46K

ü

罕?

，

臨床表現(xiàn)與

p.A53T

類似

，

但認(rèn)知障礙出現(xiàn)早

l

H50Q

（新近報(bào)道）

ü

2

個(gè)英國家系

，

左旋多巴敏感

、

LOPD

、

認(rèn)知減退

l

G51D

（新近報(bào)道）

ü

帕?森伴錐體系癥狀

、

早發(fā)

、

左旋多巴?敏感

、

進(jìn)展快SNCA

多倍體的基因型

-

表型關(guān)系u

α

-

Syn劑量

-

臨床嚴(yán)重程度存在相關(guān)性

p

野生型

α

-

Syn過表達(dá)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞毒性u(píng)

二倍體（

α

-

Syn表達(dá)量增加

50

％

）p

外顯率低

：33%p

臨床表現(xiàn)同散發(fā)性

PD：

起病晚

，

臨床癥狀輕

，

生存期長u

三倍體（表達(dá)量倍增

）p

完全外顯p

起病早

，

病程進(jìn)展快

，

伴自主神經(jīng)功能紊亂

、

精神癥狀

、

癡呆臺(tái)灣和中國?陸

PD

患者中均未找到致病突變Deng

et

al.

Acta

Neurol

Belg,

2014,

Aug

5.

Hu

et

al.

Eur

Neurol,

1999,

41:85-87.u

定位

:

4p14

，

9個(gè)

exons，

全長10kb

，

含

212氨基酸u

免疫組化:

高度特異

分布于神經(jīng)元u

Northern:

在所有腦區(qū)均有表達(dá)

，

尤見于黒質(zhì)u

免疫熒光:

Lewy小體內(nèi)UCH－L1（＋

）

→

參與

UPS蛋白降解過程UCH-L1基因泛素蛋白酶體系統(tǒng)降解異常蛋白的示意圖u

德國的

ADPD

小家系

姐弟兩人（姐

51

歲，弟

49

歲）u

突

變

：

I93M

（

異

亮

→

蛋

）

，

該

突

變

導(dǎo)

致

水

解

酶

活

性

↓

50

％，

SPD

病人中未發(fā)現(xiàn)該突變u

臨床表型類似

IPDu

對(duì)

L-dopa

治療反應(yīng)好u

尚無病理u

Exon3

S18Y

（

絲

→

酪

）

多

態(tài)

性

（

20

％

）

，

與

PD

發(fā)

病

呈

負(fù)相關(guān)，保護(hù)性因素。UCH-L1

相關(guān)性

PD

的臨床特點(diǎn)

LRRK2--Leucine-rich

repeat

kinase

2l

富亮氨酸重復(fù)激酶

2l

2002

年定位：?個(gè)?本常顯

PD

?家系

Sagamihara

家系l

2004

年克隆l

共有

51

個(gè)外顯?，編碼

2527

個(gè)氨基酸

lrrk2

蛋?l

常顯

LOPD

家系和

“

散發(fā)

”

PD

最常?突變：

2-40%l

已報(bào)道

100

多個(gè)突變，僅

7

個(gè)明確致病性：

R1441G

,

R1441C,

R1441H,

Y1699C,

G2019S,

I2020T,

N1437H

www.molgen.vib-ua.be/PDMutDBleucine-rich

repeat

kinase

2

(

LRRK2)Sergey

Brin

(Cofounder

of

Google,

LRRK2mutation

carrier)

and

his

mother

(PD

patientwith

LRRK2

mutation)Sergey

Brin

（

Google

創(chuàng)始人

，

無癥狀的

LRRK2

基因攜帶者

。

其母親為PD

患者

）Google眼鏡：顛覆未來PD診療？從“刷臉支付

”

到“刷臉診斷”

？馬云“刷臉支付

”

（

2015

）阿里的面具臉（

2005

）

LRRK2

突變的基因型

-

表型關(guān)系l

共同表現(xiàn)

ü

LOPD

，

?對(duì)稱性

，

左旋多巴敏感

，

以震顫為主要表現(xiàn)

，

不伴

癡呆

，

病程進(jìn)展緩慢

ü

不典型表現(xiàn)

：

早發(fā)

，

?主神經(jīng)功能紊亂

、

徐動(dòng)癥

、

錐體束征等

ü

亞洲?群表型變異相對(duì)較多

：

肌張?障礙更常?

ü

不完全外顯

：

呈

“

常隱

”

遺傳模式或

“

散發(fā)

”Kachergus

et

al.

Am

J

Hum

Genet,

2005,

76(4):672-680.LRRK2

突變的基因型

-

表型關(guān)系l

G2019S

：最常?突變ü

歐美

SPD

2%

，

FPD

5%

；

德系猶太?

PD

中

20%

；

?洲柏柏爾阿拉伯裔

PD

中

40%

，

亞洲?中罕?ü

外顯率和年齡

“

線性

”

相關(guān)

：

歐洲?群l

R1441C

:

?班?Basque

?中常?

(

8

％

)

，其他?群罕?l

I2020T

:

?本患者中多?Trinh

et

al.

Jama

Neurol,

2014,

71:1535-1539.

中國

PD

患者的基因特點(diǎn)l

LRRK2

以

G2385R

和

R1628P

多見，未發(fā)現(xiàn)

G2019S

突變Wang

et

al.,

Neurobiology

of

Aging,

2014,

725:e1-6.LRRK2

突變的基因型

-

表型關(guān)系l

純合

LRRK2

突變患者

ü

?劑量累積效應(yīng)

ü

臨床表現(xiàn)與雜合突變患者相似

，

且平均起病年齡更晚l

導(dǎo)致

LRRK2

不完全外顯的修飾基因及環(huán)境因素?前不明

LRRK2

突變的病理l

LBs

伴黒質(zhì)處多巴胺能神經(jīng)元丟失及膠質(zhì)增生常見l

少數(shù)病例顯示黑質(zhì)神經(jīng)元丟失卻不伴

LBs

，

另一些病例

則神經(jīng)纖維纏結(jié)三位

LRRK2

G2019S

患者病理（

A,B

）

A

患者黑質(zhì)致密部（

SNpc

）α

-syn

染色示

LBs（

C

）

A

患者扣帶回中的

LBs（

D

）

B

患者海馬的神經(jīng)纖維纏結(jié)（

F,G

）

C

患者

SN

細(xì)胞質(zhì)內(nèi)

lrrk2

聚集

Benoit

et

al.

Ann

Neurol,

2006,

315-322.Stoessl

et

al.,

Mov

Disord

2011腦多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體功能顯像

：

LRRK2

突變攜帶者

LRRK2

突變致病機(jī)制l

Lrrk2

功能：神經(jīng)突增生、通過調(diào)節(jié)

microRNA

處理來

控制蛋白翻譯、囊泡儲(chǔ)存、囊泡回收的調(diào)節(jié)l

突變分布在不同功能域，病理性突變在

Roc

和

Kinase

結(jié)構(gòu)域多見

ü

R1441C

、

R1441

、

R1441H

在

ROC

區(qū)域

ü

G2019S

、

I2020T

在

Kinase

區(qū)域Mata,

et

al.

Trends

Neurosci,

2006,

V29N5:286-293.l

G2019S,I2020T

增加激酶活性注

：

紅色表示酶活性區(qū)域

，

2019

和

2029

在

N

末端

，

改變了功能上高度保守的氨基

酸Lrrk2

激酶結(jié)構(gòu)域

l

R1441C/G/H

降低

GTP

酶活性

注

：

藍(lán)色為

GTP

酶活性區(qū)域

，

1441

位點(diǎn)為

與其他蛋白結(jié)合區(qū)域Mata,

et

al.

Trends

Neurosci,

2006,

V29N5:286-293.Lrrk2

ROC-GTP

酶結(jié)構(gòu)域LRRK2

突變改變蛋白功能

VPS35

–

Vacuolar

Protein

Sorting-35

（

Park17

）l

2011

年在瑞士常顯

LOPD

家系中通過外顯子測序發(fā)現(xiàn)l

定位在

16q11.2

，

17

個(gè)外顯子，編碼

796

個(gè)氨基酸的蛋白l

僅一個(gè)致病突變

D620N

，占

FPD

0.1%-1%l

其他突變可能是危險(xiǎn)因素Vilarino-Guell

et

al.

Am

J

Hum

Gene,

2011,

89:162-167.

VPS35

突變的基因型

-

表型關(guān)系l

中國

PD

患者中極罕見l

臨床表現(xiàn)與

iPD

相似

ü

起病年齡波動(dòng)，有些表現(xiàn)為

EOPD

ü

有報(bào)道：發(fā)病年齡

45-59

歲，中位數(shù)

51

歲，白種人多（

82.9%

）

，對(duì)左旋多巴敏感

ü

癡呆不多見l

外顯不全，與年齡相關(guān)Trinh

et

al.

Jama

Neurol,

2014,

71:1535-1539.

Chen

et

al.,

Neurobiol

Aging,

2013,

34:1709.VPS35

突變在

PD

發(fā)病中的機(jī)制l

VPS35

是

retromer

一個(gè)高度保守的組成部分l

VPS35

突變在

PD

發(fā)病中機(jī)制ü

影響

Wnt

信號(hào)通路

=>

Wnt/

β

-

連環(huán)蛋白信號(hào)通路異常

=>DA

神經(jīng)元易損性增加ü

影響二價(jià)金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

1

（

DMT1

）

介導(dǎo)的鐵吸收和鐵從胞內(nèi)體到細(xì)胞質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)

=>

鐵離子聚集于

DA

神經(jīng)元Deng

et

al.

Mov

Disorder,

2013,

28:569-575.EIF4G1—

Eukaryotic

translation

initiationfactor

4

Gamma

1

（

Park18

）l

真核翻譯起始因子

4gamma1l

2011年，在一法國的常顯PD家系中用連鎖分析，將致病基因定位于3q26-q28，進(jìn)一步的基因測序發(fā)現(xiàn)EIF4G1基因的

E463G,

A502V,

G686C,

S1164R,

R1197W和

R1205H

等突變位點(diǎn)l

R1205H突變?yōu)橹虏⊥蛔?，其他可能為危險(xiǎn)因素l

基因型

-

表型關(guān)系：類似

iLOPD

表現(xiàn)Parkinl

1

997年日本一AR-JP家系進(jìn)行連鎖分析

，

將該家系的致病基因定位于6q25

.

2-27

；

1998年克隆l

含

12

個(gè)外顯子

，

編碼一

465

個(gè)氨基酸的蛋白

Parkinl

Parkin

是一泛素連接酶

，

在大腦特別是黑質(zhì)區(qū)表達(dá)豐富l

常染色體隱性遺傳l

EOPD

最常見突變

，

起病年齡

<30

歲的家系中

77%

為

Parkin突變

，EOPD

中

Parkin

突變占

10-20%l

臨床特點(diǎn)

：

起病早

、

具有所有

Parkinsonsim

的癥候群

、臨床表現(xiàn)對(duì)稱

、

但睡眠緩解作用明顯

、

常伴有肌張力障礙

、

多巴制劑具有顯著療效

、

易出現(xiàn)多巴誘導(dǎo)的異動(dòng)癥

。

下肢腱反射高

。l

病理

：

無

LB，

提示常顯

PD

和常隱

PD

發(fā)病機(jī)制上有區(qū)別Dramatic

response

to

L-dopa蜜月七年之癢“

蜜月期”后的“七年之癢”帕金森病臨床表現(xiàn)

---癥狀波動(dòng)左旋多巴長期使用并發(fā)癥

:

異動(dòng)癥（

dyskinesia

）Parkin

突變特點(diǎn)ü

>250

種不同突變

，

包括小片段缺失

、

外顯子缺失或插入突變及點(diǎn)突變ü

突變遍布所有外顯子ü

熱區(qū)

：

exon

2-4ü

熱點(diǎn)

：

c.924C>Tü

突變集中在功能區(qū)l

蛋白功能ü

C

端

：

穩(wěn)定蛋白結(jié)構(gòu)

，

控制

Parkin

表達(dá)水平ü

N

端

：

與泛素化機(jī)制相

互作用Grunewald

et

al.,

JAMA

Neurol,

2013:70:1186-1191;

Klein

et

al.

CSH

Perspect

Biol,

2012,

2:a008888.小的突變外顯子重排Parkin

突變特點(diǎn)l

純合突變l

復(fù)合雜合突變l

雜合突變Lohmann

et

al.,

Neurology,

2009:72:110-106.Parkin基因突變是早發(fā)性

PD

的主要原因?

有家族史的早發(fā)PD

（

45

歲前起病

）Parkin

突變率

49%?

有家族史的少年型PD(20

歲前起病

)Parkin突變率高達(dá)

77%Pellecchia

MT,

et

al.

Mov

Disord.

2007腦多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體顯像

：

parkin

基因突變及攜帶者

關(guān)于

Parkin

雜合突變外顯的討論l

閱讀框之外區(qū)域的突

變未被發(fā)現(xiàn)？l

某些雜合突變足以導(dǎo)

致疾病？l

其他基因有突變？上圖Parkin

，

PINK1

和

LRRK2

突變在

PD

和對(duì)照中的頻

率l

18F-dopa

PET-CT

研究提示

Parkin

雜合突變攜帶者尾狀核

和殼核

18F-dopa

攝取水平明顯低于正常對(duì)照

，

但高于散發(fā)

性

PD

患者Parkin

雜合突變在

PD

發(fā)生中起了作用

？l

同意

！

理由

：

ü

雜合突變在

PD

患者中頻率更高；

ü

雜合突變患者起病年齡介于無突變和純合突變之間；

ü

某些雜合突變可能足以導(dǎo)致疾??；

ü

神經(jīng)影像學(xué)提示雜合突變攜帶者亞臨床改變l

反對(duì)

！

理由

：ü

有報(bào)道

PD

患者和對(duì)照間雜合突變的比例無明顯差異

ü

雜合突變的

PD

家系成員無

PD

表現(xiàn)

PD

的

危險(xiǎn)因素

Klein

et

al.,

Lancet

Neurol,

2007:6:652-662.

Parkin

突變的基因型

-

表型關(guān)系l

回顧性分析了

822

名先證者、

362

名患病家系成員，和

15

5

名

iPD

患者，得出如下結(jié)果

ü

突變類型

&

起病年齡：純合、復(fù)合雜合與雜合間比較純合突變和復(fù)合雜合突變患者的起病年齡

(31.3

歲

)

，較雜合突變

(39.9

歲

)

明顯提前

Grunewald

et

al.,

JAMA

neurol,

2013,

70:9.

Parkin

突變基因型

-

表型關(guān)系ü

臨床表現(xiàn)：

Parkin

突變患者與散發(fā)性

PD

比較肌張力障礙

、

運(yùn)動(dòng)障礙和癥狀波動(dòng)性在純合及復(fù)合雜合突變

PD

的發(fā)生率明顯升高

Grunewald

et

al.,

JAMA

neurol,

2013,

70:9.Parkin

突變基因型

-

表型關(guān)系l

起病年齡與突變類型及所在位置無關(guān)ü

純合及復(fù)合雜合突變的不同突變類型間起病年齡無差異ü

雜合錯(cuò)義突變在

UBL

或

RING-IBR-RING

區(qū)域的患者與突變不在上述位點(diǎn)的患者起病年齡無差異

(p=0.486)l

起病年齡、相應(yīng)臨床表現(xiàn)與突變數(shù)目有關(guān)，提示有一劑量效應(yīng)l

Parkin

突變患者一般不伴認(rèn)知障礙ü

雜合突變患者隨訪

12

年

，

純合或復(fù)合雜合突變患者隨訪

19

年

，

發(fā)現(xiàn)癡呆比例分別為

7%

和

1%肌張力障礙和不伴癡呆是

Parkin

突變

PD

患者的特點(diǎn)12345678

PINK1l

PTN

誘導(dǎo)激酶

1l

定位在

1p35-36

，

2004

年克隆l

8

個(gè)

exon

，編碼

581

個(gè)氨基酸的蛋白http://www.hgmd.cf.ac.uk/PINK1

突變的基因型

-

表型關(guān)系l

常隱

EOPD

第二常見原因l

常隱

FPD

1-8%

，早發(fā)“散發(fā)”

PD

1%l

早發(fā)（小于

50

歲）l

不對(duì)稱起病，病程長、進(jìn)展慢，早期出現(xiàn)左旋多巴誘導(dǎo)的異動(dòng)癥，抑郁和焦慮較突出，認(rèn)知一般不受損，發(fā)病早期肌張力障礙少見，可作為與

Parkin

和

DJ-1

突變引起的

EOPD

的鑒別l

左旋多巴治療常持續(xù)有效。l

表型具有明顯的種群差異：亞洲患者發(fā)病更早、更常出現(xiàn)非典型癥狀（肌張力障礙、睡眠后緩解、反射亢進(jìn)、精神障礙等）Li

et

al.,

Neurology,

2005,

64:1955-7.;

Hatano

et

al.,

Ann

Neurol,

2004,

56:424-427.

PINK1

突變特點(diǎn)l

亞洲至歐美

PD

中均發(fā)現(xiàn)突變l

>70%

突變均為點(diǎn)突變，

8

個(gè)外顯子分布頻率無大差異，

其余為大片段缺失，復(fù)雜基因重排等l

Exon

7

為熱區(qū)，熱點(diǎn)為

Q456Xl

PINK1

雜合突變增加

PD

發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)目前無證據(jù)*

箭頭代表發(fā)現(xiàn)的突變點(diǎn)；黑色代表純合突變，灰色代表雜合突變

PINK-1l

編碼泛素化表達(dá)蛋白激酶l

N

端

34

個(gè)氨基酸為線粒體目標(biāo)區(qū)域，保守絲氨酸

-

蘇氨酸

激酶區(qū)域和

C

端自動(dòng)調(diào)節(jié)區(qū)域。

2/3

的突變是

loss-of

-function

突變

,

影響激酶區(qū)域，強(qiáng)調(diào)了

PINK1

的酶活性

在病理過程中的重要性Valente

et

al.,

Science,

2004,

304:1158-60.DJ-1

基因l

2001

年定位在

1p36l

2003

年克隆l

7

個(gè)

exon

，

exon

2

～

7

開放閱讀框

，

編碼

189

個(gè)氨基酸

的蛋?l

體內(nèi)?泛表達(dá)

，

?質(zhì)下區(qū)??平轉(zhuǎn)錄（尾狀核

、

背丘

、

?質(zhì)和海?

）細(xì)胞周期

的調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)生調(diào)控基因

轉(zhuǎn)錄精子成熟

與受精氧化應(yīng)激

DJ-1

DJ-1的作用

氧化應(yīng)激在

PD

病因中具有重要作

用

，DJ-1

可能是抗氧化蛋白

l

在氧化應(yīng)激情況下：

DJ-1

pI

6.2-5.8

變化，提?

DJ-1

可與

ROS

反調(diào)節(jié)

mRNA

應(yīng)，通過降低??等電點(diǎn)來消除

穩(wěn)定性

ROS

毒性

（

Honbou,2003

）

l

在

H

2

O

2

或殺?劑百草枯等氧化刺

激物存在的情況下，

DJ-1

可變成酸性異構(gòu)體，提?

DJ-1

可能是種抗氧化蛋?l

內(nèi)源性

DJ-1

的下調(diào)可加強(qiáng)

H

2

O

2

對(duì)神經(jīng)元的損傷，?

WT

DJ-1

的過度表達(dá)則可挽救受損神經(jīng)元

（

Yokota,2003

）DJ-1

突變的基因型

-

表型關(guān)系l

早發(fā)（

30+

～

40+

歲左右）l

EOPD

患者中占

1%l

臨床表型與

Parkin

和

PINK1

相關(guān)的

PD

相當(dāng)，病程長，進(jìn)展慢，對(duì)左旋多巴敏感l(wèi)

非特異性表現(xiàn)：局限性肌張力障礙和眼瞼痙攣，疾病早期即有精神異常Parkin

,

PINK1

,

DJ-1

突變致線粒體功能異常Van

der

Merwe

et

al.,

Euro

J

Neurosci,

2015:1-13.?

ATP13A2

基因（

PARK

9

）：

ATP13A2

編碼蛋?為

P

型

ATP

酶，與溶酶體功能密切相關(guān)

2001

年

Hampshire

等對(duì)?個(gè)呈

AR

遺傳的

Kufor

Rakeb

綜合征家系進(jìn)?基因組掃描和連鎖分析，將該家系的致病基因定位于

1p36

，

2006

年

Ramirez

等克隆了該致病基因

——

ATP13A2

基因?

PLA2G6

基因

(PARK14)

：推測功能

6

型磷酸酯酶

A2

2006

年

Morgen

等克隆該基因?yàn)閶?軸索變性病和部分鐵沉積變性病的致病基因;2008

年

Paisan-Ruiz

等在兩個(gè)復(fù)雜型肌張?障礙

-

帕?森綜合癥家系中定位了該基因?yàn)?/p>

PD

致病基因，

2011

年在中國

AREP

家系中發(fā)現(xiàn)存在致病突變?

FBXO7

基因

(PARK

15):

推測功能

調(diào)節(jié)?細(xì)胞?成

2008

年，

Shojaee

等在?個(gè)常染?體隱性遺傳、早發(fā)性

parkinsonian-pyramidalsyndrome

家系中將疾病致病基因定位于

22p36

，隨后將該致病基因克隆，命名為

FBXO7

基因帕?森病相關(guān)基因?

pitx3

基因

由

Semina

和

Smidt

于

1996

年和

1997

年先后發(fā)現(xiàn)，位于?類染?體

10q25，是決定中腦?質(zhì)

DA

能神經(jīng)元的表型，終末分化及?存維持?常重要的轉(zhuǎn)錄因??

MAPT

基因

位于染?體

17q21

上，編碼微管相關(guān)蛋?

Tau

。

1999

年，

Matt

Baker

等?在?加索?群中發(fā)現(xiàn)?個(gè)?乎覆蓋整個(gè)

Tau

基因區(qū)域的單體型（

H1/H2

）帕?森病相關(guān)基因GBA

–

PD

高危位點(diǎn)l

葡糖腦苷脂酶（

Glucocerebrosidase

）l

戈謝病患者有

PD

表現(xiàn)，研究證實(shí)了

GBA

突變是

PD

的風(fēng)險(xiǎn)因素。l

單基因突變（

N370S

最常見）增加發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

5.4

倍l

GBA

也是

LBD

、

PDD

的風(fēng)險(xiǎn)因子l

功能缺失導(dǎo)致

α

-Syn

聚集，后者抑制

GBA

運(yùn)輸及溶酶體活性，進(jìn)一步損害

GBA

功能Trinh

et

al.

Nat

Rev

Neurol,

2013,445-454各致病基因在

PD

發(fā)病中的作用位置

中國

PD

患者的基因特點(diǎn)l

127

名無家族史早發(fā)性

PD

，

16

名

(12.6%)

Parkin

突變，

4

名

(3.1%)

PINK1

突變，

3

名

(2.4%)

DJ1

突變l

Parkin

：外顯子缺失最常見，以

exon2-5

為主l

PINK1

：點(diǎn)突變?yōu)橹?，也有外顯子缺失l

DJ1

：以外顯子缺失為主l

也發(fā)現(xiàn)了雜合突變外顯現(xiàn)象Guo

et

al.,

J

Neurol,

2010,

1170-1175.PD

中

，

不同突變有不同的外顯率Klein

et

al.,

Lancet

Neurol,

2007:6:652-662.

PD

風(fēng)險(xiǎn)基因不作為臨床篩查l

原因

ü

無法基于結(jié)果來估計(jì)發(fā)病危險(xiǎn)程度

ü

無法把基因信息與影響發(fā)病的其他因素（如環(huán)境

、

行為等

）

整

合來評(píng)估何時(shí)發(fā)病

ü

無預(yù)防措施

l

不能將群體數(shù)

據(jù)外推到個(gè)人

水平來評(píng)價(jià)Clarimon

et

al.,

Curr

Genomics,

2013,

14:560-567.疾病致病基因染色體定位遺傳方式脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)2型(SCA2)SCA212q24.12AD脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)3型(SCA3)SCA314q32.12AD脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)6型(SCA6)CACNA1A19p13AD脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)12型(SCA12)PPP2R2B5q32AD脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)17型(SCA17)TBP6q27AD脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)21型(SCA21)-7p21.3-p15AD多巴反應(yīng)性肌張力障礙（DRD）GCH114q22.2AD肌張力障礙3型(DYT3)TAF1,TAF1/DYT3Xq13.1X-連鎖肌張力障礙5型(DYT5)TH11p15.5AR肌張力障礙12型(DYT12)ATP1A319q13.2AD肌張力障礙16型(DYT16)PRKRA2q31.2AR額顳葉癡呆(FTD)FUS,MAPT,GRN16p11.2AD額顳葉癡呆3型(FTD-3)CHMP2B3p11.2AD具有帕金森樣表現(xiàn)其他疾病疾病致病基因染色體定位遺傳方式連鎖于17號(hào)染色體伴帕金森綜合征的額顳葉癡呆(FTDP-17U)PGRN17q21.31AD9號(hào)染色體短臂連鎖的額顳葉癡呆/肌萎縮側(cè)索硬化(9p-linkedFTD/ALS)C9ORF729p21.2ADPerry綜合癥(Perrysyndrome)DCTN12p13.1AD神經(jīng)鐵蛋白病(Neuroferritinopathy)FTL19q13.33AD亨廷頓舞蹈病(Huntingtondisease)HTT4p16.3AD痙攣性截癱11型(SPG11)Spatacsin15q21.1AR肝豆?fàn)詈俗冃?Wilson’sdisease)ATP7B13q14.3AR尼曼-皮克病(Niemann-Pickdisease)NPC118q11.2AR泛酸激酶相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病(PKAN)PANK220p13AR脆性X相關(guān)震顫共濟(jì)失調(diào)綜合癥(FragileXtremorataxiasyndrome)FMR1Xq27.3X-連鎖復(fù)合酶Ⅰ病(Complex1)ND4-線粒體遺傳具有帕金森樣表現(xiàn)其他疾病基因檢查對(duì)象的選擇l

需要思考的問題l

此次基因檢查的目的是什么

？l

遺傳模式

、

疾病本質(zhì)和治療方法是否已清楚

？l

做該項(xiàng)檢查的獲益在哪里

？l

做該項(xiàng)檢查的缺陷是什么

？l

該項(xiàng)檢查對(duì)患者將來健康

、

生殖選擇

、

與親屬和家庭

的關(guān)系

、

目前和將來就業(yè)

，

以及醫(yī)療保險(xiǎn)等有無影響

？l

做該項(xiàng)檢查的時(shí)間是否準(zhǔn)確PD

的遺傳咨詢l

主旨：對(duì)于患者及其家庭提供幫助l

在能進(jìn)行遺傳咨詢的基礎(chǔ)上進(jìn)行基因檢測l

確立患者的遺傳模式，排除非遺傳病l

對(duì)患者進(jìn)行詳細(xì)病史詢問和查體，以發(fā)現(xiàn)是否有其他臨

床癥狀體征，特別是青少年

PD

伴隨多系統(tǒng)異常時(shí)，需

鑒別診斷是無非典型

癥狀確定

PD

患者基因檢測的思路

家族史

否常顯常隱LRRK2:G2019S(in

atriskpopulations)SNCAVPS35

D620NParkinPINK1DJ-1有非典型

癥狀青少年

/

早發(fā)

PD錐體束

征

核上性麻痹

癇性發(fā)作

FBXO7

ATP13A2

PLA2G6SYNJ1Auxilin青少年

/

早發(fā)成人起病有非典型癥狀無非典型癥狀多系統(tǒng)

/

成人

起病

ataxiadystonia

FTD

chorea

SCA2,3,6

GCH1

PANK2

TAF1MAPT,

GRNTARDBP,

C9orf72

HD風(fēng)險(xiǎn)種族非風(fēng)險(xiǎn)種族陽性率很低G2019S

inAshkenazimand

NorthAfr