臨床糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、克利加巴林治療證據(jù)及臨床建議

臨床糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、克利加巴林治療證據(jù)及臨床建議糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛(DPNP)嚴(yán)重影響糖尿病患者的生活質(zhì)量。

目前尚無強(qiáng)有力的證據(jù)支持血糖控制和生活方式干預(yù)能夠改善

DPNP,藥物鎮(zhèn)痛是主要治療手段。

本文對(duì)

DPNP的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)與診斷標(biāo)準(zhǔn)以及第三代鈣離子通道調(diào)節(jié)劑克利加巴林在

DPNP

的臨床使用給出了指導(dǎo)建議,旨在幫助臨床醫(yī)師對(duì)

DPNP

進(jìn)行規(guī)范化管理。糖尿病神經(jīng)病變是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，病變可累及中樞神經(jīng)及周圍神經(jīng),后者尤為常見;其中遠(yuǎn)端感覺神經(jīng)病變是最常見的病變，占所有糖尿病神經(jīng)病變的

50%以上;部分患者會(huì)發(fā)展為糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛(DPNP)，也稱之為痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變。DPNP

的治療非常棘手,藥物治療是最基本的治療手段。

雖然已有不同鎮(zhèn)痛機(jī)制的藥物用于臨床,但目前相關(guān)藥物在鎮(zhèn)痛療效和安全性方面均存在一定的局限性,臨床存在未被滿足的治療需求。

第三代鈣離子通道調(diào)節(jié)劑克利加巴林為臨床治療DPNP提供了一種新的選擇。

DPNP的流行病學(xué)糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)的患病率在30%左右,病程10

年以上的糖尿病患者

DPN

患病率可達(dá)50%。

DPNP

的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)與診斷標(biāo)準(zhǔn)

發(fā)病機(jī)制

DPNP的發(fā)病機(jī)制包括：(1)離子通道活性改變:背根神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)細(xì)胞膜上的電壓門控型

Na+、Ca2+等通道蛋白表達(dá)發(fā)生改變,受損神經(jīng)興奮性異常,出現(xiàn)自發(fā)性放電。(2)中樞敏化:長時(shí)程大量傷害性刺激神經(jīng)傳入,脊髓和高位中樞神經(jīng)元持續(xù)興奮,突觸后膜相關(guān)蛋白表達(dá)改變,興奮閾值降低,感受野擴(kuò)大,對(duì)刺激反應(yīng)程度增強(qiáng)。(3)背根神經(jīng)節(jié)衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞活化:衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞通過釋放三磷酸腺苷(ATP)并激活嘌呤受體,使炎性因子增多,神經(jīng)細(xì)胞興奮性增加。(4)

損害γ-氨基丁酸、甘氨酸和內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)介導(dǎo)的中間神經(jīng)元和(或)5-羥色胺和去甲腎上腺素神經(jīng)遞質(zhì)介導(dǎo)的痛覺下行性抑制調(diào)控通路作用,誘發(fā)脊髓后角神經(jīng)元自發(fā)放電增多。臨床表現(xiàn)DPNP

包括自發(fā)性疼痛和刺激誘發(fā)性疼痛。

自發(fā)性疼痛可表現(xiàn)為持續(xù)燒灼樣痛、撕裂痛、電擊痛和刺痛等;刺激誘發(fā)性疼痛包括痛覺過敏和痛覺超敏。

痛覺過敏表現(xiàn)為一般痛覺刺激,但疼痛程度增加;痛覺超敏指非痛覺刺激(如觸覺刺激)誘發(fā)劇烈疼痛。

DPNP

可見于對(duì)稱性和非對(duì)稱性

DPN,對(duì)稱性

DPN

包括糖尿病遠(yuǎn)端對(duì)稱性多發(fā)性神經(jīng)病和糖尿病自主神經(jīng)病,神經(jīng)損害常呈長度依賴性,疼痛常自下肢遠(yuǎn)端開始,向肢體近端發(fā)展,初期雙側(cè)足部疼痛,逐漸近端和雙手出現(xiàn)癥狀;非對(duì)稱性

DPN

包括腰骶神經(jīng)根神經(jīng)叢病、臂叢神經(jīng)病和腕管綜合征等單神經(jīng)病,出現(xiàn)單側(cè)肢體和單個(gè)神經(jīng)分布區(qū)疼痛。急DPNP是一種對(duì)稱性的多發(fā)性神經(jīng)病,通常在血糖水平發(fā)生快速變化后出現(xiàn),包括血糖突然改善或惡化。急性DPNP表現(xiàn)為重度神經(jīng)性疼痛,常伴有感覺異常、體重下降、重度抑郁,神經(jīng)系統(tǒng)體征可不明顯。急性DPNP預(yù)后良好,有自限性,病程多小于6個(gè)月,1年內(nèi)可明顯緩解。慢性DPNP多見于糖尿病病程數(shù)年后,出現(xiàn)自發(fā)性疼痛和刺激誘發(fā)性疼痛,疼痛持續(xù)時(shí)間大于

3個(gè)月,常伴發(fā)焦慮、抑郁和睡眠障礙,影響生活質(zhì)量。診斷標(biāo)準(zhǔn)DPNP診斷標(biāo)準(zhǔn)為有糖尿病或處于糖尿病前期。臨床表現(xiàn)、神經(jīng)系統(tǒng)查體及神經(jīng)電生理檢查證實(shí)存在周圍神經(jīng)病變。符合周圍性神經(jīng)病理性疼痛診斷標(biāo)準(zhǔn)：a.疼痛位于明確的神經(jīng)解剖范圍;b.病史提示周圍感覺系統(tǒng)存在相關(guān)損害或疾病;c.至少1項(xiàng)輔助檢查證實(shí)疼痛符合神經(jīng)解剖范圍;d.至少1項(xiàng)輔助檢查證實(shí)存在相關(guān)的損害或疾病。

肯定的神經(jīng)病理性疼痛:符合上述a~d

項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn);很可能的神經(jīng)病理性疼痛:符合上述

a、b、c

或

d

項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn);可能的神經(jīng)病理性疼痛:符合上述

a和

b

項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn),但缺乏輔助檢查的證據(jù)。確定是否為神經(jīng)病理性疼痛,可以采用神經(jīng)病理性疼痛評(píng)估量表進(jìn)行識(shí)別診斷,通常采用

Douleur神經(jīng)病理性疼痛評(píng)估量表(DN4,表

1),LANSS

疼痛量表(LANSS,表

2)、McGill

疼痛問卷等。

神經(jīng)病理性疼痛的定量量表可采用數(shù)字評(píng)估量表(NRS)、視覺模擬疼痛評(píng)分(VAS)。還應(yīng)關(guān)注

DPNP

對(duì)患者睡眠、情緒、日常生活的影響,通過每日睡眠干擾評(píng)分(DSIS)、醫(yī)院焦慮和抑郁量表

(

HADS)、歐洲五維健康量表(EQ-5D-5L)等評(píng)估手段能夠確定疼痛對(duì)患者睡眠、情緒以及生活健康狀態(tài)的影響。由于

DPNP

是一種排除性診斷,需要仔細(xì)詢問臨床病史以及針對(duì)性周圍神經(jīng)和血管檢查。

需要排除神經(jīng)性疼痛和腿/

足疼痛的其他原因,如外周血管疾病、關(guān)節(jié)炎、惡性腫瘤、椎管狹窄、慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病、單克隆丙種球蛋白病、維生素

B缺乏、甲狀腺疾病、放療藥物等所致神經(jīng)病變?？死影土种委?/p>

DPNP

的循證證據(jù)對(duì)于

DPNP,主張標(biāo)本兼治。

病因治療以嚴(yán)格控制血糖、減少血糖波動(dòng)、營養(yǎng)神經(jīng)、抑制醛糖還原酶活性、抗氧化應(yīng)激、改善微循環(huán)為主;對(duì)癥治療主要是緩解疼痛。

藥物鎮(zhèn)痛是基本的治療手段,主要包括抗驚厥類藥、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)、三環(huán)類抗抑郁藥和阿片類藥物。前3類藥物普遍被國內(nèi)外指南推薦為一線治療選擇。普瑞巴林或度洛西汀作為

A

類推薦;考慮到患者的社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況、共病和潛在藥物相互作用,也可選擇加巴噴丁;三環(huán)類抗抑郁藥具有較高的發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn),應(yīng)謹(jǐn)慎使用;阿片類藥物和曲馬多盡管鎮(zhèn)痛有效,但鑒于成癮和其他并發(fā)癥的高風(fēng)險(xiǎn),不推薦作為治療

DPNP

的一線或二線藥物。第三代鈣離子通道調(diào)節(jié)劑克利加巴林,是神經(jīng)遞質(zhì)

γ-氨基丁酸的結(jié)構(gòu)衍生物,具有創(chuàng)新并三環(huán)籠狀結(jié)構(gòu),提升了分子剛性,對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中電壓敏感型鈣離子通道α2δ亞基具有高度的靶點(diǎn)選擇性與靶點(diǎn)結(jié)合力。

其通過減少神經(jīng)元鈣離子內(nèi)流,從而減少谷氨酸鹽、去甲腎上腺素等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放,進(jìn)而有效控制神經(jīng)病理性疼痛。

克利加巴林組與研究藥物相關(guān)的常見不良反應(yīng)(≥1.0%)主要有頭暈、嗜睡、體重增加、脂肪酶升高、高尿酸血癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、惡心、嘔吐、便秘、乏力、外周水腫、肝功能異常;其中發(fā)生率≥5%的不良反應(yīng)有頭暈、嗜睡、體重增加;絕大部分不良反應(yīng)為輕度或中度,大多無需處理,能自行緩解。臨床建議DPNP

是一種排除性診斷，推薦診斷標(biāo)準(zhǔn)需要同時(shí)符合:確診為糖尿病或糖尿病前期、存在周圍神經(jīng)病變、符合周圍性神經(jīng)病理性疼痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)。在臨床表現(xiàn)不典型、診斷不明確或者懷疑有其他病因時(shí),建議患者于神經(jīng)內(nèi)科?？凭驮\。聯(lián)合多種神經(jīng)電生理檢查手段可提高

DPNP

病因檢出率。推薦采用

DN4、LANSS量表進(jìn)行DP