藥理學(xué)第二十一章 抗心絞痛與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥課件

藥理學(xué)

內(nèi)蒙古藥學(xué)院藥理：常福厚版權(quán)所有，1997(c)DaleCarnegie&Associates,Inc.1藥理學(xué)第二十一抗心絞痛與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥第21章抗心絞痛與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥內(nèi)蒙古藥學(xué)院藥理常福厚2004.11.112藥理學(xué)第二十一抗心絞痛與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥第一節(jié)：抗心絞痛藥一、硝酸酯類及亞硝酸酯類二、β受體阻斷劑三、鈣拮抗劑3藥理學(xué)第二十一抗心絞痛與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥1心絞痛的定義心絞痛（anginapectoris)：是冠狀動(dòng)脈粥樣性心臟?。ü谛牟。┑某Ｒ姲Y狀，由心肌急劇的，暫時(shí)性缺血缺氧所引起4藥理學(xué)第二十一抗心絞痛與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥2.發(fā)作時(shí)的表現(xiàn)：發(fā)作時(shí)，病人胸骨后部或左前胸出現(xiàn)陣發(fā)性絞痛，悶痛或壓榨性痛感，疼痛可放射至左肩，左上肢及肢端。疼痛一般持續(xù)數(shù)分鐘，很少超過10~15min，休息或用藥后可緩解。5藥理學(xué)第二十一抗心絞痛與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥3.疼痛產(chǎn)生的原因：由于心肌缺血缺氧，致無氧代謝產(chǎn)物乳酸，丙酮酸，組胺，K+等在心肌內(nèi)聚集，刺激神經(jīng)末梢經(jīng)交感神經(jīng)傳入中樞后產(chǎn)生的。6藥理學(xué)第二十一抗心絞痛與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥4.1心絞痛產(chǎn)生的機(jī)制：1.心肌的供血，供養(yǎng)來源于冠脈。2.心肌耗氧量取決于：⑴心室壁肌張力（心室容積，室內(nèi)腔壓力）⑵心肌收縮強(qiáng)度⑶每分射血時(shí)間（=每搏射血時(shí)間×心率）。3.正常情況下，當(dāng)劇烈活動(dòng)，其它交感活性增高，缺氧，冠脈可適當(dāng)擴(kuò)張，增加冠脈血流，增加氧供。7藥理學(xué)第二十一抗心絞痛與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥4.1心絞痛產(chǎn)生的機(jī)制4.動(dòng)脈粥樣硬化（部分分支閉塞，冠脈痙攣）→擴(kuò)張力減弱，血流量減少，儲(chǔ)備力降低→心肌需氧量增加時(shí)（心室壁張力增加，心肌收縮強(qiáng)度加大，心率增快）→心肌血氧供需矛盾加劇→心絞痛。5.心肌血氧供需失衡，心肌對氧的需求急劇增高及冠脈供血不足是導(dǎo)致心絞痛的重要病理生理機(jī)制。8藥理學(xué)第二十一抗心絞痛與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥5.心絞痛的分類①勞累性心絞痛：勞累，情緒激動(dòng)或其它增加心肌需氧量的因素誘發(fā)。②自發(fā)性心絞痛：與心肌需氧量增加無明顯關(guān)系，疼痛時(shí)間長而重。③混合性心絞痛：勞累與自發(fā)性混合出現(xiàn)。9藥理學(xué)第二十一抗心絞痛與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥6.常用抗心絞痛藥作用原理抗心絞痛藥通過以下兩個(gè)方面治療心絞痛：1.增加供血：①解除冠脈痙攣②促進(jìn)側(cè)支循環(huán)。2.降低心肌需氧量：①減弱心室壁肌張力②降低心肌收縮強(qiáng)度③減慢心率10藥理學(xué)第二十一抗心絞痛與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥7、硝酸酯類及亞硝酸酯類本類藥包括:硝酸酯類:硝酸甘油,硝酸異山梨酯,硝酸戊四醇酯.亞硝酸酯類:亞硝酸異戊酯.11藥理學(xué)第二十一抗心絞痛與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥7.1三酰甘油nitroglycerin三酰甘油(硝酸甘油,glycerylTrinitrate)特點(diǎn):起效快,療效確切,使用方便.經(jīng)濟(jì)12藥理學(xué)第二十一抗心絞痛與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥7.1.1三酰甘油的藥動(dòng)學(xué)口服三酰甘油,肝首關(guān)效應(yīng)強(qiáng),生物利用度不足10%，故不宜口服。舌下給藥，1~2min起效，作用維持20~30min。本藥亦可經(jīng)皮膚吸收而達(dá)到較長時(shí)間的防治效果。吸收的藥物在體內(nèi)經(jīng)谷胱甘肽—有機(jī)硝酸酯還原酶降解，生成二和一硝酸代謝物等與葡萄糖醛酸結(jié)合經(jīng)腎排出13藥理學(xué)第二十一抗心絞痛與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥7.1.2三酰甘油藥理作用1松弛血管平滑肌2改變心肌血流分布，增加缺血區(qū)血流灌注三酰甘油通過降低心肌耗氧量和改善缺血區(qū)心肌的血流量而發(fā)揮其抗心絞痛作用14藥理學(xué)第二十一抗心絞痛與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥1松弛血管平滑肌舒張全身動(dòng)脈和靜脈，而以舒張毛細(xì)血管后靜脈（容量血管）作用最顯著，對較遠(yuǎn)的小動(dòng)脈（阻力血管）和較大的冠狀動(dòng)脈也有明顯的舒張作用。舒張靜脈血管→大量血液貯積于靜脈貯血池→回心血量↓→前負(fù)荷↓→心室舒張末壓力↓和心室壁肌張力↓舒張動(dòng)脈血管→外周阻力↓→后負(fù)荷↓心臟前、后負(fù)荷↓→心肌耗氧量↓15藥理學(xué)第二十一抗心絞痛與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥2改變心肌血流分布，增加缺血區(qū)供血營養(yǎng)心肌的冠脈是從心外膜層垂直穿過心肌成網(wǎng)狀分布于心內(nèi)膜層。心絞痛發(fā)作時(shí)心室壁肌張力和心室內(nèi)壓均增高，心內(nèi)膜層血管受壓明顯而致心內(nèi)膜下嚴(yán)重缺血。三酰甘油能使心室壁肌張力和心室內(nèi)壓下降，心內(nèi)膜層血管阻力降低，從而有利于血液自外膜層流向內(nèi)膜缺血區(qū)16藥理學(xué)第二十一抗心絞痛與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥2改變心肌血流分布，增加缺血區(qū)供血三酰甘油能舒張較大的心外膜輸送血管及側(cè)支血管，而對阻力血管舒張作用弱。心絞痛發(fā)作時(shí)，缺血區(qū)阻力血管因缺氧和代謝產(chǎn)物堆積而處于舒張狀態(tài)，但較大的輸送血管不受影響，缺血區(qū)仍得不到足夠的血流灌注。三酰甘油舒張輸送血管及側(cè)支血管，迫使血液經(jīng)側(cè)支更多分流到缺血區(qū)，改善缺血區(qū)供血17藥理學(xué)第二十一抗心絞痛與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥3硝酸酯類舒張平滑肌的機(jī)制硝酸酯類能進(jìn)入平滑肌或血管內(nèi)皮細(xì)胞，產(chǎn)生NO。NO激活鳥苷酸環(huán)化酶→細(xì)胞內(nèi)cGMP含量↑→激活依賴于cGMP的蛋白激酶→促使肌球蛋白去磷酸化而松弛平滑肌。NO=EDRF（內(nèi)皮衍生的松弛因子）18藥理學(xué)第二十一抗心絞痛與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥7.1.4三酰甘油的臨床應(yīng)用心絞痛：能迅速緩解各類心絞痛的發(fā)作，也能在心絞痛出現(xiàn)前預(yù)防發(fā)作。舌下含服0.5mg/次，立即生效，作用持續(xù)10~45min。急性心肌梗死：能減少心肌耗氧量，改善缺血區(qū)供血，縮小梗死范圍，19藥理學(xué)第二十一抗心絞痛與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥7.1.5三酰甘油的不良反應(yīng)由舒張血管引起的不良反應(yīng)：面頸部潮紅，搏動(dòng)性頭痛，體位性低血壓，眼內(nèi)壓增高等劑量過大時(shí)，血壓過度下降，冠脈灌注壓降低，并反射性興奮交感神經(jīng)，加快心率，加強(qiáng)心肌收縮性，反使心絞痛發(fā)作加重，大劑量還可引起高鐵血紅蛋白血癥20藥理學(xué)第二十一抗心絞痛與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥7.1.5三酰甘油的不良反應(yīng)耐受性：連續(xù)用藥2~3周可出現(xiàn)耐受性，不同硝酸酯之間有交叉耐受性，停藥1~2周后，耐受性可消失。出現(xiàn)耐受性后應(yīng)增加劑量，但又會(huì)增加不良反應(yīng)，亦采用間歇用藥法，或與其它抗心絞痛藥交替使用。21藥理學(xué)第二十一抗心絞痛與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥8硝酸異山梨酯硝酸戊四醇酯硝酸異山梨酯isosorbidedinitrate硝酸戊四醇酯pentaerythritoltetranitrate硝酸異山梨酯（消心痛）和硝酸戊四醇酯與三酰甘油相似但較弱，屬于長效硝酸酯類，舌下含服，起效稍慢于三酰甘油，但作用持續(xù)時(shí)間較久。口服后40~60min起效，并可持續(xù)3~5h，可用于預(yù)防心絞痛發(fā)作。但口服時(shí)，劑量范圍個(gè)體差異較大，不良反應(yīng)較多。22藥理學(xué)第二十一抗心絞痛與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥9單硝酸異山梨酯單硝酸異山梨酯isosorbidemononitrate（單硝酸異山梨醇酯，長效心痛治20，異樂定）[藥動(dòng)學(xué)]無肝臟首過效應(yīng)，能經(jīng)胃腸道完全吸收，生物利用度幾達(dá)100%，服后1h血藥濃度達(dá)峰值，作用持續(xù)8h，t1/2約5h。[作用]與硝酸異山梨酯相同。[不良反應(yīng)]用藥初期出現(xiàn)血壓下降，偶見頭痛、頭暈、惡心、疲勞、心悸、心動(dòng)過速及皮膚充血。23藥理學(xué)第二十一抗心絞痛與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥10β受體阻斷劑普萘洛爾propranolol（心得安）是典型的β受體阻斷劑，具有多種藥理作用和臨床應(yīng)用。24藥理學(xué)第二十一抗心絞痛與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥10.1普萘洛爾的藥理作用心絞痛發(fā)作→交感神經(jīng)興奮性↑→心肌局部和血中兒茶酚胺含量↑→激動(dòng)β受體→心率↑→心肌收縮性↑→心肌耗氧量↑。心率↑→舒張期相對↓→冠脈血流↓→心肌缺血↑。Propranolol阻斷心臟β受體→心率↓→心肌收縮性↓→心肌耗氧量PROP對心肌的抑制可使心室容積增大，射血時(shí)間延長，而增加耗氧。25藥理學(xué)第二十一抗心絞痛與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥10.1普萘洛爾的藥理作用PROP還能改善心肌缺血區(qū)供血。PROP→心率↓→舒張期相對延長→有利于血液從心外膜區(qū)流入易缺血的心內(nèi)膜區(qū)。用藥后→心肌耗氧量↓→非缺血區(qū)血管阻力↑→有利于血液流向阻力血管已舒張的缺血區(qū)，從而改善缺血區(qū)供血。26藥理學(xué)第二十一抗心絞痛與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥10.2PROP的臨床應(yīng)用用于對硝酸酯類治療療效差的穩(wěn)定型心絞痛，可減少發(fā)作次數(shù)，對并發(fā)高血壓或心率失常的患者尤其適用。心肌梗死：能縮小梗死范圍。不用于冠脈痙攣誘發(fā)的變異型心絞痛，因本藥可致冠脈收縮。PROP有效劑量個(gè)體差異較大，宜從小劑量開始，逐漸加量。久用停藥時(shí)應(yīng)逐漸減量，以免導(dǎo)致心絞痛發(fā)作加劇或心肌梗死27藥理學(xué)第二十一抗心絞痛與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥10.3普萘洛爾與硝酸酯類合用的優(yōu)缺點(diǎn)

心率心肌收縮性心室容積血壓PROP↓↓↑↓

硝酸酯類↑↑↓↓28藥理學(xué)第二十一抗心絞痛與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥11鈣拮抗劑常用的有：硝苯地平（nifedipine、硝苯吡啶、心痛定）、維拉帕米、地爾硫卓、普尼拉明（prenylamine、雙苯丙胺、心可定）哌可昔林（perhexiline，雙環(huán)己哌啶）芐普地爾bepridil等。29藥理學(xué)第二十一抗心絞痛與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥11.1鈣拮抗劑抗心絞痛作用降低心肌耗氧量：阻止鈣向細(xì)胞內(nèi)流動(dòng)，阻止胞漿內(nèi)鈣濃度的升高，從而減弱心肌收縮性，減慢心率，松弛血管平滑肌，降低外周阻力，減輕心臟負(fù)荷，導(dǎo)致心肌耗氧量減少。松弛冠脈，解除痙攣，增加冠脈流量和側(cè)支循環(huán)，改善缺血區(qū)的供血供養(yǎng)。對缺血心肌有保護(hù)作用：心肌缺血時(shí)，細(xì)胞內(nèi)鈣超負(fù)荷，線粒體鈣過多可妨礙ATP的產(chǎn)生，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。鈣拮抗劑因能減少細(xì)胞內(nèi)鈣，而保護(hù)缺血心肌細(xì)胞30藥理學(xué)第二十一抗心絞痛與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥11.2鈣拮抗劑的臨床應(yīng)用1硝苯地平：對變異型心絞痛最有效，對穩(wěn)定型心絞痛也有效，對急性心梗，能促進(jìn)側(cè)支循環(huán)，縮小梗死范圍，與β受體阻斷劑合用有協(xié)同作用。2維拉帕米：對變異型和穩(wěn)定型心絞痛都有較好的療效，本藥與β受體阻斷劑都能抑制心肌收縮性和傳導(dǎo)性，故合用應(yīng)非常慎重。地爾硫卓對變異型、不穩(wěn)定型、穩(wěn)定型心絞痛都可應(yīng)用。31藥理學(xué)第二十一抗心絞痛與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥11.2鈣拮抗劑的臨床應(yīng)用普尼拉明除具有阻止鈣內(nèi)流作用外，還有兒茶酚胺遞質(zhì)耗竭作用，可用于各型心絞痛的治療。哌可昔林：除具鈣拮抗作用外，還有一定的利尿和擴(kuò)張支氣管作用，因而適用于伴有心衰或支氣管哮喘的心絞痛患者。32藥理學(xué)第二十一抗心絞痛與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥第二節(jié)抗動(dòng)脈粥樣硬化藥一、影響膽固醇吸收藥二、影響膽固醇和甘油三酯代謝藥三、3-羥-3甲戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑四、其他33藥理學(xué)第二十一抗心絞痛與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥1動(dòng)脈粥樣硬化的定義動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis）是血管硬化性疾病中常見而最重要的一種，病變主要發(fā)生于主動(dòng)脈，冠狀動(dòng)脈和腦動(dòng)脈，腎動(dòng)脈和腸系膜動(dòng)脈亦有發(fā)生。其病理變化累及動(dòng)脈血管的內(nèi)膜、內(nèi)膜下及中層。病變部位有脂質(zhì)積聚，并侵入細(xì)胞內(nèi)或內(nèi)膜下細(xì)胞間隙，導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞和結(jié)締組織增生、出血、血栓形成和鈣質(zhì)沉著。由于細(xì)胞內(nèi)、外脂質(zhì)積聚明顯，在動(dòng)脈內(nèi)膜積聚的脂質(zhì)外觀呈黃色粥樣，因此稱為動(dòng)脈粥樣硬化。發(fā)生粥樣硬化的動(dòng)脈管壁增厚變硬，彈性減弱，管腔縮小，所支配的器官可發(fā)生缺血性病變。34藥理學(xué)第二十一抗心絞痛與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥2動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制與脂質(zhì)代謝紊亂和高脂血癥有關(guān)。血脂包括膽固醇、甘油三脂和磷脂等非水溶性物質(zhì)。血脂與載脂蛋白結(jié)合成復(fù)合物—脂蛋白，脂蛋白溶解于血漿，并隨血液循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)至全身。35藥理學(xué)第二十一抗心絞痛與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥3人體血漿中脂蛋白分類乳糜微粒（CM，Chylomicrons）極低密度脂蛋白*（VLDL，Very-low-densitylipoproteins）中間型密度脂蛋白（IDL，Intermediate-densitylipoproteins）低密度脂蛋白*（LDL，Low-densitylipoproteins）高密度脂蛋白（HDL，High-densitylipoproteins）不利于動(dòng)粥的發(fā)生。36藥理學(xué)第二十一抗心絞痛與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥4高脂蛋白血癥的分型及藥物療效分型脂蛋白變化血脂變化安妥明煙酸消膽胺苯扎貝特ⅠCMTC↑TG↑↑↑ⅡaLDLTC↑↑↑TG↑+＋＋＋＋＋＋＋＋ⅡbLDL，VLDLTC↑↑↑TG↑+＋＋＋＋＋＋＋＋ⅢIDLTC↑↑TG↑+++++Ⅳ*VLDLTC↑TG↑↑+++++++ⅤCM，VLDLTC↑TG↑↑++++注：TC：總膽固醇TG：甘油三脂37藥理學(xué)第二十一抗心絞痛與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥一、影響膽固醇吸收藥考來烯胺cholestyramine（降脂樹脂Ⅰ號，消膽胺）是一種強(qiáng)堿性氯離子型陰離子交換樹脂。38藥理學(xué)第二十一抗心絞痛與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥1考來烯胺的藥理作用膽固醇在肝中不斷轉(zhuǎn)化為膽酸,隨膽汁排入腸腔,參與脂肪的消化吸收。然后大部分膽酸被重吸收,再被利用,形成“肝腸循環(huán)”。考來烯胺在胃腸道內(nèi)不被吸收，卻能以其Cl-換取膽酸，與膽酸生成不被吸收的絡(luò)合物從糞便排出，因此阻斷了膽酸的“肝腸循環(huán)”。肝中膽酸減少，可促使膽固醇向膽酸轉(zhuǎn)化的限速酶—7-α羥化酶活化，促進(jìn)膽固醇向膽酸的轉(zhuǎn)化。39藥理學(xué)第二十一抗心絞痛與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥1考來烯胺的藥理作用膽酸是膽固醇在腸道吸收所必需的因素。膽酸缺乏將抑制外源性膽固醇的攝取?？紒硐┌吠ㄟ^促進(jìn)內(nèi)源膽固醇的代謝和抑制外源膽固醇的吸收而降低血中LDL和膽固醇的水平。服藥4~7d生效，2w內(nèi)達(dá)最大效應(yīng)。40藥理學(xué)第二十一抗心絞痛與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥2考來烯胺的臨床應(yīng)用Ⅱa型高脂血癥，動(dòng)脈粥樣硬化，尤其適用于LDL升高的雜合子家族性高膽固醇血癥。常與氯貝丁酯合用。用于黃疸時(shí)的皮膚瘙癢和治療洋地黃中毒。41藥理學(xué)第二十一抗心絞痛與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥3考來烯胺的不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)：惡心、腹脹、便秘等，一般在用藥2周后自行消失。偶有腹瀉、皮疹及堿性磷酸酶、轉(zhuǎn)氨酶活性增高大劑量可引起脂肪痢。長期應(yīng)用可影響脂溶性維生素、葉酸及其他一些藥物的吸收。42藥理學(xué)第二十一抗心絞痛與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥二影響膽固醇和甘油三酯代謝藥氯貝丁酯clofibrate(安妥明