第十五章液體制劑生產(chǎn)技術(shù)課件

第十五章液體制劑生產(chǎn)技術(shù)第一節(jié)知識準(zhǔn)備第二節(jié)真溶液型液體制劑生產(chǎn)技術(shù)第三節(jié)膠體溶液型液體制劑生產(chǎn)技術(shù)目錄第十五章液體制劑生產(chǎn)技術(shù)第四節(jié)混懸型液體制劑生產(chǎn)技術(shù)第五節(jié)乳濁液型液體制劑生產(chǎn)技術(shù)第六節(jié)液體制劑的生產(chǎn)與質(zhì)量控制重點難點掌握

1.液體制劑的基本知識

2.混懸型、乳濁液型液體制劑生產(chǎn)技術(shù)

熟悉

1.真溶液型液體制劑生產(chǎn)技術(shù)

2.膠體溶液型液體制劑生產(chǎn)技術(shù)

了解

液體制劑的生產(chǎn)與質(zhì)量控制知識準(zhǔn)備第一節(jié)1.

液體制劑的含義與特點第一節(jié)知識準(zhǔn)備液體制劑的含義液體制劑系指藥物在一定條件下，以不同的分散方式和不同的分散程度分散于分散介質(zhì)中所形成的液體分散體系。分散方式（溶解、溶解、膠溶、乳化、混懸等）分散程度（離子、分子、膠粒、液滴、微?；蚱浠旌闲问降龋?.

液體制劑的含義與特點第一節(jié)知識準(zhǔn)備液體制劑的特點穩(wěn)定性較差，貯藏、運(yùn)輸不方便①分散度大、吸收快、作用迅速；②易控制藥物濃度，可減少固體藥物口服后由于局部濃度過高而引起的胃腸道刺激性；③便于分劑量和服用分散體系類型粒徑（nm）特征溶液劑＜1真溶液；熱力學(xué)穩(wěn)定；擴(kuò)散快，能透過濾紙和某些半透膜膠體溶液高分子溶液1～l00真溶液；熱力學(xué)穩(wěn)定；擴(kuò)散慢，能透過濾紙但不能透過半透膜溶膠（非均相）膠體溶液；熱力學(xué)不穩(wěn)定；擴(kuò)散慢，能透過濾紙但不能透過半透膜乳狀液（非均相）＞100熱力學(xué)不穩(wěn)定；擴(kuò)散很慢或不擴(kuò)散，顯微鏡下可見混懸液（非均相）＞500熱力學(xué)和動力學(xué)不穩(wěn)定；擴(kuò)散很慢或不擴(kuò)散，顯微鏡下可見第一節(jié)知識準(zhǔn)備2.

液體制劑的分類3.常見溶媒及其影響因素溶劑品種主要特性應(yīng)用及注意事項水可與乙醇、甘油、丙二醇等以任意比例混合，并能溶解大多數(shù)無機(jī)鹽、生物堿類、糖類、蛋白質(zhì)等多種極性有機(jī)物。最常用。易水解、霉變，不宜久貯。應(yīng)注意藥物的穩(wěn)定性及配伍禁忌。甘油味甜。能與乙醇、丙二醇、水以任意比例混合，對苯酚、鞣質(zhì)和硼酸的溶解度比水大。對皮膚有保濕、滋潤、延長藥效等作用。含水10％則無刺激性，且可緩解藥物的刺激性；30％以上可防腐?？晒﹥?nèi)服，但常用于外用液體制劑。二甲基亞砜（DMSO）無色澄明液體，具大蒜臭味。能與水、乙醇、丙二醇等以任意比例混合。溶解范圍廣，有萬能溶劑之稱?？纱龠M(jìn)藥物在皮膚上的滲透。主要用于皮膚科藥劑，但對皮膚有輕度刺激性。孕婦禁用。第一節(jié)知識準(zhǔn)備3.常見溶媒及其影響因素溶劑品種主要特性應(yīng)用及注意事項乙醇可與水、甘油、丙二醇以任意比例混合，可溶解大部分有機(jī)藥物和藥材中的有效成分。20％以上具有防腐作用，40％以上能抑制某些藥物的水解。為常用溶劑。本身具有一定藥理作用，與水混合時可產(chǎn)生熱效應(yīng)和體積效應(yīng)。丙二醇藥用為1，2-丙二醇，性質(zhì)同甘油相似，但黏度小?？膳c水、乙醇、甘油以任意比例混合，能溶解許多有機(jī)藥物，同時可抑制某些藥物的水解。內(nèi)服及肌內(nèi)注射用藥的溶劑。因辛辣味及價格較貴，口服應(yīng)用受到一定限制。聚乙二醇類常用低聚合度的PEG300～600等?？膳c水、乙醇等以任意比例混合，并能溶解許多水溶性無機(jī)鹽及水不溶性藥物。對易水解的藥物具有一定的穩(wěn)定作用，兼具保濕作用。常用于外用液體制劑，如搽劑等。第一節(jié)知識準(zhǔn)備4.

增加藥物溶解度的方法第一節(jié)知識準(zhǔn)備（1）制成可溶性鹽類：藥物分子中若含有酸性或堿性基團(tuán)，則可用堿或酸與其成鹽，使成為離子型極性化合物而增溶。（2）引入親水基團(tuán)：將親水基團(tuán)引入難溶性藥物分子中可增加在水中的溶解度。（3）使用混合溶劑：當(dāng)混合溶劑中各溶劑的量處于一定比例時，藥物在復(fù)合溶劑中的溶解度與其在各單一溶劑中的溶解度相比出現(xiàn)極大值，稱潛溶，此混合溶劑稱為潛溶劑。（4）加入助溶劑：難溶性藥物當(dāng)加入第三種物質(zhì)時，能夠↑藥物在水中的溶解度而不降低其生物活性，稱助溶，第三種物質(zhì)稱助溶劑。（5）加入增溶劑：將藥物分散于表面活性劑形成的膠團(tuán)中，而增加藥物溶解度的方法。真溶液型液體制劑生產(chǎn)技術(shù)第二節(jié)（1）定義真溶液型制劑是指藥物以分子或離子（直徑在1nm以下）狀態(tài)分散在液體分散媒中，制成供內(nèi)服或外用的溶液型制劑，屬于均勻分散系。1、知識準(zhǔn)備第二節(jié)真溶液型液體制劑生產(chǎn)技術(shù)（2）特點①藥物在分散媒中分散度最大，分散最均勻。②澄明，可通過半透膜。③吸收迅速，湊效快。④分劑量準(zhǔn)確。2.制法

制備方法有三種，包括溶解法、稀釋法、化學(xué)反應(yīng)法、水蒸氣蒸餾法。藥物稱量溶解包裝質(zhì)量檢查濾過

溶解法制備流程圖第二節(jié)真溶液型液體制劑生產(chǎn)技術(shù)3.典型案例例1復(fù)方碘口服溶液的制備［處方］碘50g碘化鉀100g純化水加至1000ml［制法］取碘化鉀，加入少量純化水約100ml溶解配成濃溶液，加入碘攪拌使溶，再加入純化水適量至1000ml，即得。［討論］（1）描述所制備的溶液的外觀，分析其組成并說明碘化鉀在此處方中的作用。（2）概括溶液劑制備的操作步驟。第二節(jié)真溶液型液體制劑生產(chǎn)技術(shù)3.典型案例例2硼酸甘油【處方】硼酸6.2g甘油適量共制20g【制備】（1）取甘油8g置稱定重量的蒸發(fā)皿中（2）在砂浴中加熱至140℃～150℃后，分次加入硼酸粉，隨加隨攪拌（3）溶解后繼續(xù)用同溫加熱，并時時攪拌，破開液面上結(jié)成的薄膜（4）待重量減至11g，再緩加適量甘油攪拌至全量20g，即得?！咀ⅰ浚?）蒸發(fā)皿應(yīng)事先稱重。加熱溫度不宜超過150℃，以防甘油分解為丙烯醛。（2）硼酸甘油酯易水解，故必須將反應(yīng)生成的水除盡。加熱時應(yīng)破開液面上結(jié)成的薄膜，加速水蒸發(fā)。所有器材必須潔凈干燥。第二節(jié)真溶液型液體制劑生產(chǎn)技術(shù)膠體溶液型液體制劑生產(chǎn)技術(shù)第三節(jié)（1）定義膠體溶液型液體制劑系指具有膠體微粒的固體藥物或高分子化合物分散在溶劑中的液體制劑。1、知識準(zhǔn)備第三節(jié)膠體溶液型液體制劑生產(chǎn)技術(shù)（2）分類膠體按膠粒與溶劑之間的親和力不同，分為親液膠體與疏液膠體。因水為最常用的溶劑，所以一般又稱親水膠體與疏水膠體。

高分子溶液劑的性質(zhì)A.荷電性因結(jié)構(gòu)中的某些基團(tuán)解離而帶電，具雙電層結(jié)構(gòu)。帶負(fù)電荷：海藻酸鈉、阿拉伯膠、西黃耆膠、淀粉、磷脂、酸性染料（伊紅、靛藍(lán)等）、鞣酸等;帶正電荷：瓊脂、血紅蛋白、明膠、堿性染料（亞甲藍(lán)、甲紫等）、血漿蛋白等。B.滲透壓較高C.黏度與分子量高分子溶液是黏稠性流體，粘稠性大小用黏度表示。D.穩(wěn)定性主要取決于水化作用和荷電。++++++++++----阿拉伯膠-----

H2O-H2O-H2O-H2O-H2O-H2O-H2O-第三節(jié)膠體溶液型液體制劑生產(chǎn)技術(shù)（3）膠體溶液的性質(zhì)A.雙電層結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性B.電學(xué)性質(zhì)具有電泳現(xiàn)象。C.光學(xué)性質(zhì)具有丁鐸爾效應(yīng)D.動力學(xué)性質(zhì)有布朗運(yùn)動。向溶膠劑中加入一定濃度的親水性高分子溶液，可使溶膠劑具有親水膠體的性質(zhì)而增加穩(wěn)定性，這種膠體稱為保護(hù)膠體。

疏水膠體(溶膠)的性質(zhì)第三節(jié)膠體溶液型液體制劑生產(chǎn)技術(shù)（1）分散法機(jī)械分散法膠溶法超聲分散法（2）凝聚法物理凝聚法化學(xué)凝聚法第三節(jié)膠體溶液型液體制劑生產(chǎn)技術(shù)2、膠體溶液型液體制劑生產(chǎn)技術(shù)3.典型案例甲紫溶液【處方】甲紫1g乙醇10ml蒸餾水加至100ml【制法】取甲紫1g置于小量杯中，加入乙醇l0ml攪拌溶解，取蒸餾水約60ml，緩緩加入甲紫的乙醇溶液，邊加邊攪拌，用余下的蒸餾水分次沖洗小量杯，洗液并入甲紫液中，添加蒸餾水至100ml，即得。【功能與主治】外用消毒防腐。用于防治皮膚、黏膜化膿性感染及治療口腔、陰道真菌感染?！居梅ㄅc用量】外用。適量涂于患處?！咎幏焦に嚪治觥考鬃系姆肿踊⒉淮?，但在水中能形成締合分子，大小達(dá)到膠粒范圍，屬于膠體溶液；甲紫在水中為1：30—1：40，不但溶解緩慢，且易結(jié)塊，而在乙醇中為1：10，故制備時，可先用乙醇潤濕或溶解?！局苽溥^程注意事項】配制時不宜劇烈攪拌，否則會結(jié)塊而長時間不易溶解。第三節(jié)膠體溶液型液體制劑生產(chǎn)技術(shù)混懸液型液體制劑第四節(jié)（1）定義難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的非均勻分散的液體制劑。1、知識準(zhǔn)備第四節(jié)混懸液型液體制劑（2）特點粒度：0.5～10

m分散介質(zhì)：水、植物油熱力學(xué)不穩(wěn)定動力學(xué)不穩(wěn)定非均勻分散體系液體混懸劑和干混懸劑（3）混懸液的穩(wěn)定性沉降速度電荷與水化潤濕絮凝與反絮凝微粒生長與晶型轉(zhuǎn)變第四節(jié)混懸液型液體制劑（4）混懸液的穩(wěn)定劑第四節(jié)混懸液型液體制劑123

助懸劑潤濕劑絮凝劑與反絮凝劑2.制法第四節(jié)混懸液型液體制劑（1）工藝流程藥物粉碎分散分散介質(zhì)混懸劑（2）操作要點：親水性藥物：加液研磨疏水性藥物：先將藥物與潤濕劑共研，再加液研磨質(zhì)重、硬度大的藥物：水飛法制備器械：乳缽、乳勻機(jī)、膠體磨方法：分散法凝聚法3.典型案例復(fù)方硫磺洗劑【處方】硫酸鋅30g沉降硫30g樟腦醑250ml甘油100ml羧甲基纖維素鈉5g蒸餾水適量共制1000ml【制法】取羧甲基纖維素鈉，加適量蒸餾水，使成膠漿狀；另取沉降硫分次加入甘油研磨細(xì)膩后，與前者混合。再取硫酸鋅溶于200ml蒸餾水中，濾過，將濾液緩緩加入上述混合液中，然后再緩緩加入樟腦醑，隨加隨研，最后加蒸餾水至1000毫升，攪勻，即得?！竟δ芘c主治】具有抑制皮脂溢出、殺菌、收斂等作用。適用于皮脂溢出、痤瘡及酒渣鼻?！居梅ㄅc用量】外用。用前搖勻，涂布于患處。【處方工藝分析】硫磺因加工方法不同，分為升華硫、沉降硫、精制硫三種。其中以沉降硫的顆粒為最細(xì)，故本處方選用沉降硫為佳；硫磺顆粒表面易吸附空氣而形成氣膜，聚集浮于液面上。所加入羧甲基纖維素鈉可增加分散媒的黏度，并能吸附在微粒周圍形成保護(hù)膜，而使本品處于穩(wěn)定。第四節(jié)混懸液型液體制劑3.復(fù)方硫磺洗劑的制法第四節(jié)混懸液型液體制劑沉降硫甘油羧甲基纖維素鈉膠漿硫酸鋅溶液樟腦醑乳濁液型液體制劑生產(chǎn)技術(shù)第五節(jié)（1）含義與特點乳濁液型液體簡稱乳濁液，又稱乳劑(emulsions)，系指兩種互不相溶的液體，其中一種液體以小液滴狀態(tài)分散在另一種液體中所形成的非均相分散體系。形成液滴的液體稱為分散相、內(nèi)相或非連續(xù)相，另一液體則稱為分散介質(zhì)、外相和連續(xù)相。1、知識準(zhǔn)備第五節(jié)乳濁液型液體制劑生產(chǎn)技術(shù)分散一種液體另一種液體乳劑非均相第五節(jié)乳濁液型液體制劑生產(chǎn)技術(shù)根據(jù)內(nèi)、外相不同，乳劑可分為水包油型（簡寫O/W型）和油包水型（簡寫為W/O型）及復(fù)合型乳劑（或稱多重乳劑）。水包油型油包水型（2）分類O/W型乳劑W/O型乳劑外觀一般為乳白色接近油的顏色稀釋性可用水稀釋可用油稀釋水溶性染料外相染色油溶性染料外相染色O/W型與W/O乳劑的鑒別（3）乳化劑的種類、要求與選擇具有較強(qiáng)的乳化能力；一定的生理適應(yīng)能力，無毒，無刺激性；可以口服、外用或注射給藥；受各種因素的影響小，穩(wěn)定性好。乳化劑的基本要求第五節(jié)乳濁液型液體制劑生產(chǎn)技術(shù)乳化劑的種類天然乳化劑表面活性劑類固體粉末類輔助乳化劑（3）乳化劑的種類、要求與選擇第五節(jié)乳濁液型液體制劑生產(chǎn)技術(shù)A、天然乳化劑多為高分子化合物，具有較強(qiáng)親水性，能形成O/W型乳劑。乳劑形成時被吸附于乳滴表面，形成多分子乳化膜。多數(shù)黏性較大，能增加乳劑的穩(wěn)定性。宜新鮮配制或加入適宜防腐劑

常用的天然乳化劑①阿拉伯膠：適用于乳化植物油、揮發(fā)油。乳化能力較弱，常與西黃蓍膠、瓊脂等合用。②西黃蓍膠：乳化能力較差，一般與阿拉伯膠合并使用。③明膠：兩性蛋白質(zhì)，作O/W型乳化劑，常與阿拉伯膠合用。④杏樹膠：乳化能力和黏度均超過阿拉伯膠。⑤磷脂：乳化能力強(qiáng)，精制品可供靜脈注射用。（3）乳化劑的種類、要求與選擇第五節(jié)乳濁液型液體制劑生產(chǎn)技術(shù)B、表面活性劑類具有較強(qiáng)的親水性親油性，乳化能力強(qiáng)，容易在乳滴周圍形成單分子乳化膜，性質(zhì)較穩(wěn)定。非離子型表面活性劑如聚山梨酯和脂肪酸山梨坦類毒性、刺激性均較小，性質(zhì)穩(wěn)定，應(yīng)用廣泛。一般HLB值3～8者為W/O型乳化劑，HLB值8～16者為O/W型乳化劑。（3）乳化劑的種類、要求與選擇第五節(jié)乳濁液型液體制劑生產(chǎn)技術(shù)C、固體粉末類不溶性固體微粉，聚集于液-液界面上形成固體微粒乳化膜而起阻止乳滴合并作用。θ<90°時形成O/W型。乳化劑有氫氧化鎂、氫氧化鋁、二氧化硅、硅皂土、白陶土等θ>90°時形成W/O型。乳化劑為氫氧化鈣、氫氧化鋅、硬脂酸鎂等。固體粉末與水相的接觸角θ決定乳劑類型（3）乳化劑的種類、要求與選擇第五節(jié)乳濁液型液體制劑生產(chǎn)技術(shù)D、輔助乳化劑

乳化能力很弱或無，但能提高乳劑黏度，并能使乳化膜強(qiáng)度增大，防止液滴合并。增加水相黏度：甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、海藻酸鈉、西黃蓍膠、阿拉伯膠、黃原膠等增加油相黏度：鯨蠟醇、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇等（3）乳化劑的種類、要求與選擇第五節(jié)乳濁液型液體制劑生產(chǎn)技術(shù)根據(jù)乳劑的類型選擇根據(jù)乳劑的給藥途徑選擇根據(jù)乳化劑性能選擇混合乳化劑的選擇第五節(jié)乳濁液型液體制劑生產(chǎn)技術(shù)E、乳化劑的選用原則（3）乳化劑的種類、要求與選擇分層絮凝轉(zhuǎn)相合并破裂酸敗第五節(jié)乳濁液型液體制