臨床脂蛋白（a）結(jié)構、合成、代謝、致病機制、檢測人群、標準及升高指標意義

臨床脂蛋白（a）結(jié)構、合成、代謝、致病機制、檢測人群、標準及升高指標意義Lp(a)的結(jié)構Lp(a)屬于低密度脂蛋白（LDL）樣脂蛋白顆粒。電鏡下Lp(a)呈圓球型，直徑約21nm，密度約1.05～1.10g/mL。Lp(a)主要由LDL樣顆粒和載脂蛋白a[Apo(a)]組成，兩者以二硫鍵共價結(jié)合Apo(a)是Lp(a)獨特的分子結(jié)構，是一種親水性蛋白質(zhì)，占Lp(a)總量的25%～40%。Apo(a)是一種高度多態(tài)性的糖蛋白，幾乎完全由肝臟合成和分泌。Apo(a)由6號染色體上的LPA基因進行編碼，該基因從附近的纖溶酶原（PLG）基因進化而來。因此，Apo(a)蛋白與纖溶酶原具有同源性。Apo(a)主要由10個同源的kringleⅣ結(jié)構域（KⅣ）、1個kringleⅤ結(jié)構域和1個非活性蛋白酶區(qū)組成。其中KⅣ2以可變數(shù)量的重復序列存在，其拷貝數(shù)為2～40，決定了Apo(a)分子質(zhì)量和大小。由此可見，KIV2結(jié)構域的重復數(shù)量不同導致了Apo(a)的多態(tài)性，進而決定了Lp(a)的分子量及血漿濃度。LP(a)的合成與代謝Lp(a)合成和代謝的全貌至今仍未完全闡明。Lp(a)上的Apo(a)僅在肝臟中合成，但Lp(a)的組裝地點尚未明確，可能在肝細胞內(nèi)、狄氏間隙或血液循環(huán)中完成。目前認為Lp(a)主要在肝臟中代謝，但具體分解代謝的作用位點和相關途徑尚未確定。腎臟疾病對Lp(a)水平有明顯影響，因此推測腎臟可能也參與了部分Lp(a)代謝。目前推測Lp(a)的代謝涉及多個受體通路，包括清道夫受體B型、纖溶酶原受體和LDL受體（LDLR）家族成員。Lp(a)的功能或致病機制目前Lp(a)發(fā)揮的生理功能仍不清楚，推測可能參與傷口早期的修復。當組織損傷時，Lp(a)被「捕獲」至傷口處，通過招募炎癥細胞，激活血小板，抑制纖溶而發(fā)揮促血栓的作用Lp(a)可能具有比LDL-C更強的致ASCVD特性。在所有脂蛋白中，Lp(a)是氧化磷脂（OxPLs）的最大結(jié)合載體，后者可能是Lp(a)致病性的關鍵。OxPL能夠發(fā)揮重要的促炎、促動脈粥樣硬化作用，并且可以促進瓣膜間質(zhì)細胞（VIC）的炎癥反應和成骨分化，參與ASCVD和AVS的發(fā)病和進展。不僅如此，給予OxPL中和抗體抑制其活性，可以顯著延緩VAS的病情進展。目前，流行病學和遺傳學證據(jù)不支持Lp(a)升高與靜脈血栓形成相關。影響血漿Lp(a)水平的因素Lp(a)濃度范圍個體化差距較大，主要（>90%）由

LPA

位點的遺傳變異性決定。LPA

基因在2歲時已完全表達，5歲時，Lp(a)通常已達到成人水平。KⅣ2的重復多態(tài)性解釋了30~70%Lp(a)水平變異性。種族也會影響Lp(a)濃度。Lp(a)濃度存在性別差異，男性中Lp(a)保持相對恒定，而在女性中，Lp(a)水平在更年期往往會增加。非遺傳因素也可能調(diào)節(jié)Lp(a)濃度：多種激素，特別是那些影響脂蛋白代謝的激素，可能會影響Lp(a)濃度；腎功能受損可能升高Lp(a)水平；肝功能損害可能會降低Lp(a)水平。Lp(a)在嚴重的急性期疾病中較低，但在多種急性和慢性炎癥中較高。生活方式干預對LP(a)的影響很小。Lp(a)的實驗室檢測目前Lp(a)實驗室檢測面臨的挑戰(zhàn)：

（1）apo(a)中KⅣ2的可變數(shù)量的重復序列導致Lp(a)的大小呈現(xiàn)多態(tài)性，這是Lp(a)測定標準化的最大困難；

（2）目前缺乏Lp(a)實驗室檢測的標準，不同檢測方法未采用國際公認的統(tǒng)一標準物質(zhì)和溯源程序為校準品定值。

理想情況下，應選擇識別KⅣ2可變區(qū)以外且不與纖溶酶原交叉的特異性單克隆抗體，并以nmol/L報告。但基于目前現(xiàn)狀，報告結(jié)果以質(zhì)量單位或者摩爾單位表示均可（摩爾單位最佳），但不推薦采用固定轉(zhuǎn)換系數(shù)將質(zhì)量單位直接轉(zhuǎn)換為摩爾單位。哪些人群需要檢測Lp(a)?個體血漿Lp(a)水平主要由遺傳基因決定，因此在一生中保持相對穩(wěn)定。全球約20%人口的Lp(a)>50mg/dL。根據(jù)流行病學和遺傳學證據(jù)以及ESC及AHA指南，每個成年人的一生中至少應考慮檢測一次，以識別那些遺傳性Lp(a)水平增高的人群。除一些特殊情況（例如腎臟或肝臟疾病、急性感染）外，若檢測的Lp(a)在理想水平，則不需要重復測定。在青少年中，當有缺血性卒中病史，或父母具有早發(fā)ASCVD病史而沒有其他明確的危險因素時，建議進行Lp(a)檢測。由于Lp(a)水平可能會隨著發(fā)育逐漸升高，因此可能需要進行多次復查。

建議以下重點人群檢測血清Lp(a)水平：ASCVD極高危人群；有早發(fā)ASCVD家族史（男性<55歲，女性<65歲）；直系親屬血清Lp(a)水平升高>90mg/dL（200nmol/L）；FH或其他遺傳性血脂異常；AVS患者。Lp(a)多少算高？盡管Lp(a)與心血管結(jié)局之間呈現(xiàn)線性相關，但由于不同種族間Lp(a)濃度存在差異，因此不同種族的Lp(a)風險增高的閾值也不同。根據(jù)現(xiàn)有研究和薈萃分析，導致ASCVD的風險增高的Lp(a)水平約在30～50mg/dL（75～125nmol/L）之間。

不同國家指南和共識中推薦的Lp(a)升高的閾值并不一致：Lp(a)>30mg/dL界定為CVD風險增高的危險因素。建議使用帶「灰色地帶」的閾值范圍，將Lp(a)<30mg/dL（75nmol/L）作為排除標準，Lp(a)>50mg/dL（125nmol/L）作為增高閾值，30mg/dL<Lp(a)<50mg/dL（75~125nmol/L）「灰色」區(qū)域。2022年美國國家脂質(zhì)協(xié)會（NLA）《Lp(a)在臨床實踐中的應用共識》：Lp(a)>50mg/dL為風險增加切點。2022年北京心臟學會《脂蛋白（a）與心血管疾病風險關系及臨床管理的專家科學建議》：建議將30mg/dL作為中國人群Lp(a)的風險增高切點。2023年中國血脂管理指南：以Lp(a)≥30mg/dL為風險增高的切點。Lp(a)升高應該怎么辦？目前尚缺乏有效降低Lp(a)水平的治療方法，目前也無藥物獲批專用于降低Lp(a)。對于Lp(a)升高的患者，管理原則是：降低總體ASCVD風險；控制伴隨的其他有臨床意義的血脂異常。ESCLp(a)專家共識建議對Lp(a)水平升高的患者進行早期強化管理。建議對LDL-C、血壓、血糖和生活方式因素進行個性化管理，同時考慮基線心血管風險和未經(jīng)治療的Lp(a)水平，以充分降低ASCVD風險，以減輕Lp(a)水平升高引起的風險增加。1、生活方式干預盡管健康飲食、運動等生活方式治療無法直接降低Lp(a)水平，但是通過積極控制其他可改變的心血管危險因素，對于降低Lp(a)升高患者的總體心血管風險仍然具有十分重要的意義。他汀治療他汀治療可輕度升高血Lp(a)水平，但積極降低LDL-C可以降低患者的CVD風險。因此，部分Lp(a)升高的患者可能會從更積極的他汀治療中獲益。

3、煙酸

煙酸可使Lp(a)水平降低約23%。但AIM-HIGH研究和HPS2-THRIVE研究顯示，在他汀的基礎上加用煙酸并未降低ASCVD高?；颊叩腃VE風險，反而會增加嚴重不良事件。因此，不建議使用煙酸降低Lp(a)。

4、PCSK9抑制劑

PCSK9抑制劑可使Lp(a)水平降低約20%~30%。對于Lp(a)≥30mg/dL的ASCVD患者，應盡可能使用中等強度他汀聯(lián)合依折麥布治療使其LDL-C達標，包括加用PCSK9抑制劑。但考慮藥物經(jīng)濟學和現(xiàn)有證據(jù)，不推薦以降Lp(a)為首要目的應用PCSK9抑制劑。

5、脂蛋白置換術（LA）

LA后即刻對于Lp(a)的降幅可達50%~70%，一周內(nèi)的平均降幅約為30%~35%。

但鑒于LA的局限性（操作復雜、有一定并發(fā)癥風險，費效比低但對于經(jīng)充分降LDL-C