維康達(dá)頭頸部癌

維康達(dá)頭頸部癌第1頁/共43頁氟尿嘧啶類藥物研發(fā)歷程???????????維康達(dá)（替吉奧膠囊）減少氟尿嘧啶類藥物每日總劑量，以期確定對(duì)患者的溫和劑型2009年3月魯南制藥集團(tuán)國內(nèi)首家成功研發(fā)上市，國家醫(yī)保乙類！5-FU1957年800-1200mg/d脫氧氟尿苷1976年800-1200mg/d卡培他濱1993年2500-4000mg/d卡莫氟1975年800mg/d替加氟1967年800-1200mg/d優(yōu)福啶1976年300-600mg/d替吉奧1991年80-120mg/d第2頁/共43頁維康達(dá)膠囊組成強(qiáng)效DPD酶抑制劑OPRT抑制劑吉莫斯特奧替拉西鉀替加氟10.41::5-FU的前藥第3頁/共43頁吉莫斯特強(qiáng)效：吡啶類衍生物，抑制DPD活性較嘧啶類衍生物（如尿嘧啶）增強(qiáng)200倍競(jìng)爭(zhēng)性抑制：保證其良好的安全性強(qiáng)力抑制DPD酶活性，顯著提高5-FU血藥濃度。強(qiáng)效且競(jìng)爭(zhēng)性抑制DPD第4頁/共43頁吉莫斯特顯著升高5-FU血藥濃度結(jié)果顯示：

S-1組5-FU暴露水平比FT組顯著升高，F(xiàn)T、FBAL的血漿濃度顯著降低（P<0.0001）ANTICANCERRESEARCH31:625-632(2011)Cmax(ng/ml)AUC0-inf(ng.h/ml)AUC0-last(ng.h/ml)S-1FTS-1FTS-1FT5-FU111.0729.28476.21176.21484.90160.26FT1368.1420218.4113174.52238519.512193.25223356.3FBAL79.051676.091236.4924899.061100.1323330.98

第5頁/共43頁吉莫斯特顯著升高5-FUCmax

降低FBALCmaxANTICANCERRESEARCH31:625-632(2011)5-FU(ng/ml)替吉奧111.07FT29.283.8倍FBAL(ng/ml)FT1676.09替吉奧79.0521.2倍第6頁/共43頁吉莫斯特可逆性抑制DPD酶作用

無論單次給藥還是多次給藥，吉莫斯特對(duì)DPD酶抑制作用在4小時(shí)達(dá)最大化；48小時(shí)后，吉莫斯特對(duì)DPD酶基本不再有抑制作用。

該研究顯示，吉莫斯特對(duì)DPD酶抑制作用是可逆的。ANTICANCERRESEARCH31:625-632(2011)第7頁/共43頁吉莫斯特的加入，突破5-FU的傳統(tǒng)療效JClinOncol2009;27:15s(suppl;abstr4535)

n=82(彌漫型)n=86(腸型)腸型

乳頭狀腺癌

管狀腺癌

彌漫型

低分化癌

印戒細(xì)胞癌

粘液腺癌組織學(xué)00.511.52.532DPD-value彌漫型腸型Wilcoxon檢驗(yàn)：

P<0.001IP

5-FU

S-1第8頁/共43頁DPD高Survival0.0051015PFS(m)DPD低Survival0.001015PFS(m)NMPFS(months)5-FU202.1替吉奧314.2HR2.0595%Cl(1.13-3.71)Logrankp-value=0.016NMPFS(months)5-FU293.1替吉奧334.2FU替吉奧1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1HR1.0195%Cl(0.60-1.70)Logrankp-value=0.963吉莫斯特的加入，突破5-FU的傳統(tǒng)療效0.0051015PFS(m)0.0051015PFS(m)HR2.0595%Cl(1.13-3.71)Logrankp-value=0.0161.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1HR1.0195%Cl(0.60-1.70)Logrankp-value=0.96301.00.90.80.70.60.50.40.30.20.115FU替吉奧JClinOncol2009;27:15s(suppl;abstr4535)

DPD酶高表達(dá)者S-1療效>5-Fu；DPD酶低表達(dá)者S-1＝5-Fu第9頁/共43頁相較5-FU(CVI)，卡培他濱，

未出現(xiàn)給患者帶來巨大痛苦的HFS吉莫斯特降低F-β-Ala生成速率JpnJClinOncol2009;39(1)2–15第10頁/共43頁奧替拉西鉀抑制5-FU活化所需的乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶（OPRT)口服后Oxo傾向于在胃腸黏膜組織中分布，可選擇性抑制胃腸中OPRT酶,阻斷5-FU在胃腸道代謝所帶來的毒副反應(yīng)?？诜驩xo在腫瘤和骨髓組織中分布少，不影響其中的OPRT，對(duì)5-FU的抗腫瘤作用幾乎沒有影響。第11頁/共43頁攜帶有吉田肉瘤大鼠口服給藥14C-Oxa之后，血液和組織中14C-oxonicacid濃度動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示：奧替拉西鉀在小腸組織中的最高濃度是血漿中的82倍，是腫瘤組織中的893倍。奧替拉西鉀在腫瘤組織中分布極少JpnJClinOncol2009;39(1)2–15第12頁/共43頁CancerChemotherPharmacol(2000)46(1):51-56.OXO阻斷5-FU磷酸化，降低胃腸道毒性試驗(yàn)表明：S-1組較FT+CDHP組小鼠體重明顯增加。第13頁/共43頁維康達(dá)作用機(jī)理圖示

替加氟5-FuF-β-AlaFdUMP降解磷酸化FdUMPFdUMP腫瘤骨髓胃腸道胃腸道毒性O(shè)PRTDPD肝臟P450

2A6心臟毒性神經(jīng)毒性HFS骨髓毒性吉莫斯特奧替拉西鉀90%10%亞葉酸鈣嘧啶結(jié)合位點(diǎn)TS葉酸結(jié)合位點(diǎn)DNA合成第14頁/共43頁第15頁/共43頁頭頸部癌流行病學(xué)介紹

頭頸部腫瘤占全身惡性腫瘤的5%，是世界范圍內(nèi)第6大常見的惡性腫瘤，位列腫瘤相關(guān)死亡原因的第8位。第16頁/共43頁頭頸部癌治療指南推薦5-Fu單藥可以用于頭頸部鱗狀細(xì)胞癌全身治療+同步放療。5-Fu單藥可以作為頭頸部鱗癌新輔助化療一線治療方案。5-Fu單藥可以作為鼻咽癌患者序貫輔助化療一線治療方案。順鉑或卡鉑+5-Fu+西妥昔單抗可以作為復(fù)發(fā)的、不可切除的

或轉(zhuǎn)移性（無法治愈的）鼻咽癌患者的一線治療方案。有證據(jù)表明順鉑+5-Fu可用于復(fù)發(fā)的、不可切除的或轉(zhuǎn)移性

（無法治愈的）鼻咽癌患者。5-FU在頭頸部腫瘤治療中的地位2011NCCN指南（中國版）第17頁/共43頁替吉奧

VS5-FU頭頸部癌治療指南推薦5-FU治療不足之處口服吸收不完全，需注射給藥代謝快，半衰期短:5-20min毒副作用大：消化道磷酸化導(dǎo)致胃腸道副作用5-FU持續(xù)靜脈輸注：中心靜脈置管，血栓，感染，方便性問題維康達(dá)與5-FU的比較優(yōu)勢(shì)

能維持較高的血藥濃度并提高抗癌活性加入CDHP減緩5-Fu降解，維持長時(shí)間有效濃度

明顯減少藥物毒性加入OXo降低5-Fu對(duì)胃腸道毒性

給藥方便口服依然有優(yōu)良生物利用度，相當(dāng)5-Fu靜滴效果

安全性好減少深靜脈置管引發(fā)的血栓風(fēng)險(xiǎn)，口服維康達(dá)安全性較好，且患者無需住院，

提高生活質(zhì)量。第18頁/共43頁頭頸部癌誘導(dǎo)化療方案探討

每周的多西他賽、順鉑聯(lián)合替吉奧誘導(dǎo)化療局部晚期頭頸部磷狀上皮細(xì)胞癌的多中心II期臨床研究（TPS研究）WooKyunBae,JunEulHwang,HyunJeongShim,etal.BMCCancer.2013,13:102第19頁/共43頁頭頸部癌誘導(dǎo)化療方案探討主要評(píng)價(jià)指標(biāo)：總有效率（ORR）次要評(píng)價(jià)指標(biāo)：無進(jìn)展生存期（PFS），總生存期（OS）WooKyunBae,JunEulHwang,HyunJeongShim,etal.BMCCancer.2013,13:102第20頁/共43頁頭頸部癌誘導(dǎo)化療方案探討WooKyunBae,JunEulHwang,HyunJeongShim,etal.BMCCancer.2013,13:102第21頁/共43頁頭頸部癌誘導(dǎo)化療方案探討WooKyunBae,JunEulHwang,HyunJeongShim,etal.BMCCancer.2013,13:102第22頁/共43頁頭頸部癌誘導(dǎo)化療方案探討周期性的TPS誘導(dǎo)化療因其較好的耐受性，較低的骨髓抑制和較好的療效，是局部晚期頭頸部癌門診患者的一個(gè)有希望的化療方案。WooKyunBae,JunEulHwang,HyunJeongShim,etal.BMCCancer.2013,13:102第23頁/共43頁頭頸部癌術(shù)后輔助化療方案探討

替吉奧單藥持續(xù)化療一年治療頭頸部癌根除術(shù)后患者的III期臨床試驗(yàn)（ACTS-HNC研究）2013ASCO(Abstr6004)第24頁/共43頁頭頸部癌術(shù)后輔助化療方案探討2013ASCO(Abstr6004)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)：無病生存期（DFS）次要評(píng)價(jià)指標(biāo)：無復(fù)發(fā)生存期（RFS），總生存期（OS）第25頁/共43頁頭頸部癌術(shù)后輔助化療方案探討療效結(jié)果2013ASCO(Abstr6004)第26頁/共43頁頭頸部癌姑息化療方案探討替吉奧聯(lián)合順鉑作為一線化療方案治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌

有效性和安全性的研究HanSangKim,HyeRyunKim,GunMinKimCancer,etal.ChemotherPharmacol.2012,1.10第27頁/共43頁頭頸部癌姑息化療方案探討復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部癌患者N=49例替吉奧：80mg/m2，d1-d14

CDDP：70mg/m2，d1每3周一個(gè)周期，共化療6個(gè)周期主要評(píng)價(jià)指標(biāo):中位無疾病進(jìn)展生存期（mPFS）

中位總生存期（mOS）HanSangKim,HyeRyunKim,GunMinKimCancer,etal.ChemotherPharmacol.2012,1.10第28頁/共43頁頭頸部癌姑息化療方案探討療效結(jié)果HanSangKim,HyeRyunKim,GunMinKimCancer,etal.ChemotherPharmacol.2012,1.10第29頁/共43頁頭頸部癌姑息化療方案探討不良反應(yīng)：主要的3/4度毒性為嗜中性粒細(xì)胞減少（37%），貧血（16%），全身乏力（8%）。其他毒性包括惡心、嘔吐和黏膜炎等，大多數(shù)為1/2度毒性。結(jié)論：替吉奧聯(lián)合順鉑作為一線化療方案治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌具有很好的有效性和易控制的毒性HanSangKim,HyeRyunKim,GunMinKimCancer,etal.ChemotherPharmacol.2012,1.10第30頁/共43頁頭頸部癌替吉奧治療文獻(xiàn)薈萃研究結(jié)論文章納入52例患者，用藥劑量為常規(guī)給藥量的1/2，連續(xù)用藥2年，3年的DFS和3年的OS分別為82.6%和94.0%。連續(xù)每日低劑量的替吉奧可用于那些因?yàn)槌Ｒ?guī)給藥劑量引起嚴(yán)重毒副作用而無法進(jìn)行治療的患者。ActaOtolaryngol.2011,131:1099-103.納入39例鉑類耐藥患者，二線選用替吉奧治療，按照說明書給藥，1天2次，3周1個(gè)療程，1年OS60%，2年OS26%。對(duì)于鉑類化療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者，二線使用替吉奧單藥化療是一種安全有效的治療方案。DrugDesign,DevelopmentandTherapy.2014:81083–1087.第31頁/共43頁維康達(dá)引領(lǐng)行業(yè)風(fēng)向標(biāo)2008.12首獲CFDA批準(zhǔn)上市國家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)2013年山東省科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)2011年中國抗腫瘤類產(chǎn)品品牌十強(qiáng)2012年國家重點(diǎn)新產(chǎn)品2010年抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)劑類優(yōu)秀產(chǎn)品品牌2014年第32頁/共43頁維康達(dá)用法用量按體表面積計(jì)算成人維康達(dá)給藥劑量，1天2次，早晚飯后各1次體表面積早餐后晚餐后<1.25m2服用2粒20mg維康達(dá)服用2粒20mg維康達(dá)1.25m2<

S<1.5m2服用2粒25mg維康達(dá)服用2粒25mg維康達(dá)>1.5m2服用3粒20mg維康達(dá)服用3粒20mg維康達(dá)首次給藥劑量第33頁/共43頁維康達(dá)用法用量（單藥）單獨(dú)用藥圍手術(shù)期化療不能耐受聯(lián)合化療患者6周方案連服28天，停藥14天。3周方案連服14天，停藥7天。

維康達(dá):用藥4周

停藥2周

維康達(dá):用藥2周

停藥1周第34頁/共43頁維康達(dá)用法用量（聯(lián)合）聯(lián)合用藥胃癌和其他腫瘤一線或二線化療方案3周方案連服14天，停藥7天。

維康達(dá):用藥2周

停藥1周聯(lián)合順鉑（CDDP）:DDP：75mg/m2，分三天靜脈滴注（第1、2、3天）。第35頁/共43頁

基于DPD酶在人群中表達(dá)的差異（人群中有1%左右的患者存在DPD酶部分缺乏或完全缺乏），建議開始應(yīng)用維康達(dá)膠囊時(shí)不管體表面積，先給與40mg,bid，給藥一周后根據(jù)患者臨床反應(yīng)選擇增減劑量或停用該藥，避免出現(xiàn)因DPD酶缺乏而導(dǎo)致的嚴(yán)重不良事件！維康達(dá)用法用量專家建議北京腫瘤醫(yī)院沈琳教授第36頁/共43頁用藥間隔氟尿嘧啶類用藥方案變更時(shí)，間隔不得少于7天定期檢查各周期開始前及給藥期間每2周至少進(jìn)行1次臨床檢查（血液學(xué)、肝腎功能檢查）減量停藥

“該出手時(shí)就出手”聯(lián)合用藥禁忌：1.氟尿嘧啶類方案；2.氟尿嘧啶類抗真菌藥；3.索立夫定及結(jié)構(gòu)類似物（拉米夫定除外）維康達(dá)用藥注意事項(xiàng)第37頁/共43頁維康達(dá)VS.S-1：捍衛(wèi)國藥尊嚴(yán)成功出口日本第38頁/共43頁維康達(dá)VS.艾奕/蘇立：引領(lǐng)國內(nèi)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)不斷提高YBH02482011質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)YBH14202008