氫溴酸樟柳堿注射液-藥品臨床應(yīng)用解讀

氫溴酸樟柳堿注射液1.基本信息4.創(chuàng)新性中國原創(chuàng)植化藥3.有效性目錄2023年藥品說明書發(fā)生重大變化，獲批急性缺血性腦卒中引起的急性癱瘓無蓄積毒性，無肝腎毒性，不良反應(yīng)多輕微有效降低缺血性腦卒中患者90天殘障率被指南納入并推薦2.安全性5.公平性多項(xiàng)專利保護(hù)的中國原創(chuàng)植化藥，獲全國科學(xué)大會獎等多個國家級獎項(xiàng)莨菪產(chǎn)品研究獲1983年世界十大科技進(jìn)展之一以莨菪類藥研究為核心成立了中國微循環(huán)與莨菪類藥研究學(xué)會唯一未進(jìn)入醫(yī)保的莨菪類藥物，對缺血性腦卒中有明確的治療價值，惠及千萬卒中患者，滿足基本醫(yī)療需求基本信息（1）--產(chǎn)品信息及上市影響通用名氫溴酸樟柳堿注射液注冊規(guī)格1ml：0.5mg適應(yīng)癥血管性頭痛、視網(wǎng)膜血管痙攣、缺血性視神經(jīng)病變、急性缺血性腦卒中引起的急性癱瘓（新獲批）用法用量肌內(nèi)注射或靜脈注射，一次2～5mg，一日1～2次，兒童與老年患者用量酌減。全球首個上市國家中國原創(chuàng)植化藥中國大陸上市時間1981-8-312016年恢復(fù)上市大陸地區(qū)同通用性藥品上市情況無是否為OTC藥品否國際地位理論創(chuàng)新基于莨菪類藥物的研究成果機(jī)體微循環(huán)“修氏理論”，獲“1983年世界十大科技進(jìn)展之一”參照藥品：丁苯酞氯化鈉注射液

基本信息（2）--產(chǎn)品特點(diǎn)及參照品的選擇選擇理由：與本品適應(yīng)癥基本相同，臨床應(yīng)用廣泛參照藥品在《醫(yī)保目錄》，國談品種均具有改善腦血循環(huán)的藥理作用產(chǎn)品優(yōu)勢：可覆蓋重度缺血性腦卒中氫溴酸樟柳堿適用于輕、中、重度缺血性腦卒中，可補(bǔ)充現(xiàn)有醫(yī)保藥物臨床治療方案。起效更快氫溴酸樟柳堿達(dá)峰時間約3min，更契合缺血性腦卒中早診早治原則。獨(dú)特的作用機(jī)制氫溴酸樟柳堿可透過血腦屏障。通過快速改善微循環(huán)的血流模式、促進(jìn)缺血灶及周邊微血管新生等改善腦微循環(huán)，恢復(fù)缺血腦組織血液灌注；通過發(fā)揮抗炎、抗氧化應(yīng)激、抑制鈣超載、拮抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡等多重機(jī)制保護(hù)腦細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)缺血性卒中多階段、多機(jī)制、及時、有效的救治。良好的社會效益原藥材山莨菪屬海拔3千米以上的高原植物，為我國傳統(tǒng)中藏藥，已在藏區(qū)實(shí)現(xiàn)野生馴化和大規(guī)模種植，促進(jìn)了藏區(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)展，將為鄉(xiāng)村振興作出巨大貢獻(xiàn)。產(chǎn)品不足：樟柳堿用藥人次低于丁苯酞基本信息（3）--具有神經(jīng)保護(hù)的改善微循環(huán)障礙藥物，實(shí)現(xiàn)缺血性卒中多階段、多機(jī)制、及時、有效的救治缺血性腦卒中是由各種腦血管病變所致的腦部血液供應(yīng)障礙，導(dǎo)致局部腦組織缺血、缺氧壞死，迅速出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損的臨床綜合征。缺血性腦卒中具有高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率、高復(fù)發(fā)率和高經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)五大特點(diǎn)，是我國成年人致死、致殘的首位病因。2020年我國卒中總體患病率為2.6%，發(fā)病率和死亡率分別為505.2/10萬、343.4/10萬，患者病后3個月致殘率為14.6%~23.1%[1]。發(fā)病率、患病率、死亡率、人均住院醫(yī)藥費(fèi)用呈現(xiàn)上升趨勢[1]。疾病的基本情況未滿足的治療需求有效治療措施有限，再灌注治療獲益人群少：有效治療措施有限，指南Ⅰ級推薦仍以再灌注治療（溶栓和動脈取栓）為主[2]。再灌注治療溶栓率僅為5.6%，取栓率僅為1.4%[3]。再灌注治療，即使責(zé)任閉塞血管完全再通，仍有約50%患者因微循環(huán)功能障礙等原因不能恢復(fù)到功能獨(dú)立[4]，仍需其他藥物進(jìn)行補(bǔ)充治療。藥物治療仍是減輕卒中疾病負(fù)擔(dān)的主要措施，但現(xiàn)有治療方案和治療藥物仍未有效解決高致死、高致殘問題：藥物治療仍是目前主要的治療手段，治療應(yīng)聚焦多階段（發(fā)病過程、再灌注治療時和治療后、康復(fù)治療等）、多靶點(diǎn)的腦細(xì)胞保護(hù)，但目前的藥物多聚焦單階段、單靶點(diǎn)[5]。[1]《中國腦卒中防治報(bào)告2021》概要[J].中國腦血管病雜志,2023[2]中國急性缺血性卒中診治指南2023[J].中華神經(jīng)科雜志,2024[3]急性腦梗死再灌注治療水平提升[N].健康報(bào)，2021[4]No-Reflow

Post-Recanalization

in

Acute

Ischemic

Stroke:

Mechanisms,

Measurements,

and

Molecular

Markers[J].

Stroke，

2023

[5]

CSA&TISC2024|創(chuàng)新型多靶點(diǎn)腦細(xì)胞保護(hù)劑引領(lǐng)卒中再灌注時代新方向[OL]./baijiahao_27828318安全性--無蓄積毒性，無肝腎毒性，不良反應(yīng)多輕微說明書收載的安全性信息01國內(nèi)外不良反應(yīng)發(fā)生情況02安全性文獻(xiàn)數(shù)據(jù)03可有口干、頭昏、面紅、瞳孔散大、尿失禁、疲乏等。偶見暫時性黃疸、意識模糊，減藥或停藥后可自行消失。本品上市后還監(jiān)測到以下不良反應(yīng)/事件：瘙癢、皮疹、心悸、排尿困難、視物模糊、譫妄。近5年內(nèi)未監(jiān)測到任何藥監(jiān)部門發(fā)布?xì)滗逅嵴亮鴫A注射液的任何安全性相關(guān)信息。該產(chǎn)品在臨床應(yīng)用中發(fā)生的不良反應(yīng)大部分為非嚴(yán)重不良反應(yīng)，報(bào)告較多的均為說明書已列出的不良反應(yīng)。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，99%以上的不良反應(yīng)不干預(yù)或經(jīng)常規(guī)對癥治療后痊愈或好轉(zhuǎn)，且多是因M受體阻斷導(dǎo)致的可預(yù)期的不良反應(yīng)，大多可自行緩解，也可通過減量或減慢滴速可以減少。本品未見嚴(yán)重肝功能異常報(bào)道。嚴(yán)重不良反應(yīng)表現(xiàn)：個案報(bào)告過敏性休克；未見致死案例報(bào)告；未被警告警示過。一項(xiàng)納入11個RCT研究、1337例患者的Meta分析結(jié)果表明，氫溴酸樟柳堿組和對照組的不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；所有試驗(yàn)中報(bào)道27例不良反應(yīng)，包括口干、潮紅、疲乏、頭暈、胃腸道反應(yīng)；均無需干預(yù)或?qū)ΠY治療后痊愈或好轉(zhuǎn)；SD大鼠靜脈單次給藥的最大耐受量為428.8mg/kg，約相當(dāng)于臨床劑量的2573倍；3個月重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)未見明顯毒性反應(yīng)劑量（NOAEL）為10mg/kg，約相當(dāng)于臨床劑量的60倍；Beagle犬靜脈注射6個月重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)NOAEL劑量為6mg/kg·bw，約相當(dāng)于臨床劑量的36倍；伴隨毒代動力學(xué)結(jié)果表明，本品血漿消除較快，無蓄積性；均未見肝腎毒性。Beagle犬靜脈注射0.1mg/kg，對心血管和呼吸系統(tǒng)無明顯影響。有效性（1）--降低缺血性卒中患者90天的殘障率一項(xiàng)45個中心4179例18歲以上AIS患者的多中心、IV期研究（RWS）氫溴酸樟柳堿注射液用法用量（94.61%）：2mg/次，1天/次；連續(xù)使用（8.66±2.76）天試驗(yàn)組90天的不良預(yù)后率（mRS=3-6分）低于對照組（14.30%vs.20.57%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.0001）；試驗(yàn)組90天不良預(yù)后率比對照組低6.27%(95％CI：3.89%-8.65%)試驗(yàn)組90天mRS評分等級偏移高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.0001）氫溴酸樟柳堿注射液可降低缺血性腦卒中患者90天的殘障率一項(xiàng)納入11個RCT研究、1337例患者的Meta分析氫溴酸樟柳堿注射液主要用法用量：2mg/次，1天/次，連續(xù)使用7-14天與對照組比較，氫溴酸樟柳堿注射液可增加缺血區(qū)域的相對腦血容量、降低相對達(dá)峰時間（P＜0.05），降低患者NIHSS評分、mRS評分（P＜0.05），增加Barthel指數(shù)（P＜0.05），從而改善腦血循環(huán)，改善患者神經(jīng)功能，提高生活質(zhì)量有效性（2）--指南/共識收錄推薦藥物缺血性腦卒中指南腦血管病社區(qū)防治指南（2020年）缺血性視神經(jīng)病變、糖尿病視神經(jīng)病變和糖尿病視網(wǎng)膜病變指南/共識

1、我國非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變診斷和治療專家共識（2015年）

2、中國糖尿病視神經(jīng)病變診斷和治療專家共識（2022年）

3、糖尿病視網(wǎng)膜病變病證結(jié)合診療指南（2021年）技術(shù)審評報(bào)告

本品上市時間為1981年，無CDE出具的《技術(shù)審評報(bào)告》創(chuàng)新性說明降低疾病負(fù)擔(dān)：本品可多路徑、多靶點(diǎn)用于缺血性腦卒中超急性期、急性期、康復(fù)期多階段，不良反應(yīng)輕微，可有效改善神經(jīng)功能，降低缺血性卒中患者殘障率。序貫治療：本品制劑含注射液和片，可序貫治療，更好防治卒中引起的急性癱瘓?；颊吡己玫挠蟆堈下实慕档?，可減輕醫(yī)保支付壓力和患者家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。社會效益：建立的原植物山莨菪種植基地，已累計(jì)投入近億元，推動了色達(dá)、若爾蓋、阿壩等8個青藏高原地區(qū)國家鄉(xiāng)村振興重點(diǎn)幫扶縣的鄉(xiāng)村振興；全產(chǎn)業(yè)鏈創(chuàng)新發(fā)展可創(chuàng)造更多就業(yè)機(jī)會。中國原創(chuàng)“1類”新藥：氫溴酸樟柳堿注射液是源于我國傳統(tǒng)中藏藥山莨菪的我國原創(chuàng)植化藥，相當(dāng)于現(xiàn)在的1類新藥，與青蒿素同期。國際榮譽(yù)：基于莨菪類藥物的研究成果機(jī)體微循環(huán)“修氏理論”，獲“1983世界十大科技進(jìn)展之一”。產(chǎn)品獎項(xiàng)：榮獲1978年全國科學(xué)大會獎和四川省科學(xué)技術(shù)成果獎、1983年國家發(fā)明獎、1986年衛(wèi)生部乙級科學(xué)技術(shù)成果、1990年衛(wèi)生部全國醫(yī)藥衛(wèi)生科技成果優(yōu)秀獎、2020年中華中醫(yī)藥學(xué)會科學(xué)技術(shù)獎一等獎、2023年四川省科技進(jìn)步一等獎。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：2022年原料藥提升后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已獲CDE批準(zhǔn)。藥材資源：實(shí)現(xiàn)了原植物山莨菪從野生稀缺到現(xiàn)代化規(guī)模種植。專利：2020年獲得晶型發(fā)明專利1項(xiàng)，2023年獲得制備工藝專利1項(xiàng)。創(chuàng)新性創(chuàng)新性收益改善預(yù)后，降低負(fù)擔(dān)腦卒中已成為我國排名第一的死亡原因及導(dǎo)致成人殘疾的第一大疾病，給家庭和社會帶來極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。有效改善患者臨床神經(jīng)功能缺損，可提高患者日常生活能力，顯著降低患者死亡率和致殘率，減輕醫(yī)保支付壓力和患者家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。其他莨菪產(chǎn)品及其衍生物均是醫(yī)保品種阿托品、顛茄口服制劑、東莨菪堿、丁溴東莨菪堿、山莨菪堿等藥物，主要用于平滑肌解痙、麻醉誘導(dǎo)等一般疾病，但均為國內(nèi)醫(yī)保品種；阿托品為WHO基藥目錄品種。氫溴酸樟柳堿注射液作為缺血性腦卒中的治療用藥，承擔(dān)著重大疾病負(fù)擔(dān)，是唯一一個未納入醫(yī)保的莨菪類藥物。無濫用風(fēng)險，易于管理缺血性腦卒中臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)明確，處方條件清晰。本品為住院患者用藥，無濫用風(fēng)險，易于管理；出院后，還可使用氫溴酸樟柳堿片維持治療。缺血性腦卒中為說明書