兒童眼科與兒童局部用藥

兒童眼科與兒童局部用藥視覺20201999年9月原衛(wèi)生部長(zhǎng)張文康代表中國(guó)政府在“視覺2020”世界宣言上簽字，莊嚴(yán)承諾：2020年以前，在我國(guó)根除可避免眼盲：包括白內(nèi)障、沙眼、河盲、兒童盲及低視力與屈光不正。兒童盲的危害對(duì)于一個(gè)因老年性黃斑變性（發(fā)達(dá)國(guó)家中成年人最常見的致盲性眼病）而失明的患者而言，其余生中10余年將無法視物；對(duì)于兒童盲而言，其日后50-60年（甚至更長(zhǎng)時(shí)間）均要在黑暗中度過。從某種意義上講，兒童盲的危害十倍于成年盲。我們離實(shí)現(xiàn)這個(gè)目標(biāo)似乎還離得太遠(yuǎn)就現(xiàn)階段的中國(guó),兒童盲防治應(yīng)該是兒童眼科的工作重點(diǎn)。必須關(guān)注重點(diǎn)關(guān)注兒童早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、先天性白內(nèi)障的防治。消除可以避免的兒童盲癥

近年來,兒童眼科發(fā)展迅速兒童眼科是“年輕”的學(xué)科雖然，隨著我國(guó)社會(huì)的進(jìn)步、經(jīng)濟(jì)的騰飛，兒童醫(yī)院的規(guī)模和診療水平都有了很大的發(fā)展。兒童眼科的專業(yè)水平也有了很大提高。然而相對(duì)于國(guó)外，在我國(guó)，兒童眼科還是一個(gè)新興的學(xué)科領(lǐng)域。兒童眼科都做些什么?兒童眼科的專業(yè)特點(diǎn)兒童眼科與成人眼科的不同，猶如兒科與內(nèi)科的分別一樣。兒童不是成人的縮影，兒童的眼睛也不是成人眼睛的縮小。兒童眼病有著與成人完全不同的生理病理特點(diǎn)。兒童眼科疾病的診斷治療都需要考慮其不同發(fā)育階段的特點(diǎn)。如何看兒童眼科醫(yī)生的工作在專業(yè)的兒童眼科工作者與基層眼保健工作者的實(shí)踐中，大家的工作的實(shí)際上包含在三個(gè)層面：挽救生命兒童盲及低視力的防治提高視覺質(zhì)量提高生活質(zhì)量第一層面的工作

兒童盲及低視力的防治早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變先天性白內(nèi)障先天性青光眼嚴(yán)重眼球外傷先天性角膜內(nèi)皮發(fā)育不良視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤嚴(yán)重屈光不正(視力低于0.3)第二層面：影響視覺質(zhì)量的眼病影響視覺質(zhì)量的視力在0.4--0.6的眼病或者影響雙眼視覺的眼病屈光不正的治療：各種兒童斜視、弱視第三層面影響生活質(zhì)量：先天性眼瞼下垂：多數(shù)上瞼下垂不會(huì)影響視力，一般都會(huì)影響美觀淚囊炎、淚道疾病、干眼癥、各種結(jié)膜炎眼睛的解剖角度看兒童眼病從眼睛的解剖角度來看，簡(jiǎn)單地說，兒童眼病包括：外眼：眼瞼（先天性眼部畸形）屈光不正、斜視、弱視眼表疾?。航Y(jié)膜、角膜、淚道淚器疾病白內(nèi)障青光眼眼底?。涸绠a(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變其他疾?。貉弁鈧⒀鄄磕[瘤斜視弱視?？?北京某著名大學(xué)小兒眼科曾經(jīng)有一個(gè)標(biāo)語(yǔ)“兒童眼科就是斜視弱視?？啤比欢?，從國(guó)內(nèi)外兒童眼科發(fā)展趨勢(shì)來看，兒童眼科醫(yī)生需要面對(duì)的是兒童時(shí)期所有眼病。所以，兒童眼科不是斜視弱視?？苾和劬植坑盟幗?jīng)濟(jì)發(fā)展與兒童眼科用藥的特殊需求兒童眼病病人的增多，使兒童眼科用藥問題安全性的問題受到關(guān)注在臨床上，我們常常遇到一些兒童家長(zhǎng)詢問，嬰幼兒該使用什么樣的眼藥水兒童病人怎樣用眼藥水認(rèn)真地研究這個(gè)問題，我們發(fā)現(xiàn)，我們可以推薦使用的眼藥水很少，因?yàn)槎鄶?shù)的眼藥水都寫著“兒童用藥的安全性未經(jīng)證實(shí)”我們應(yīng)該如何“慎重”用藥這使眼科醫(yī)生們面臨很大的困惑，對(duì)兒童眼病病人，我們能使用什么藥物？對(duì)于藥物說明書中所說的“慎重”問題,我們?nèi)绾尾潘阕龅?？一個(gè)嬰幼兒用眼藥水春節(jié)期間的一天，一個(gè)出生5天地嬰兒，因?yàn)榱鳒I，眼分泌物多，用了國(guó)內(nèi)某藥廠左氧氟沙星藥水第二天角膜出現(xiàn)混濁，家長(zhǎng)拿著說明書找醫(yī)生原因：過敏反應(yīng)？毒性反應(yīng)？其他原因？雖然有驚無險(xiǎn)，當(dāng)事醫(yī)生也被嚇得一身冷汗！即使不用眼藥水，突發(fā)性角膜混濁的情況在兒童中也有見到，那就是先天性青光眼病人。仔細(xì)檢查：角膜略大，角膜混濁，眼壓高，這個(gè)病人是先天性青光眼！我們對(duì)這個(gè)患兒立即進(jìn)行康青光眼手術(shù)，術(shù)后角膜恢復(fù)良好。一、從兒童生理特點(diǎn)看眼科用藥的風(fēng)險(xiǎn)新生兒、嬰兒藥物代謝及排泄功能尚未發(fā)育完善,藥物半衰期較長(zhǎng)兒童的血容量較成人少，

新生兒的血容量只有成人的5%

滴眼液點(diǎn)眼后兒童特別是新生兒、嬰兒血藥濃度遠(yuǎn)高于成人，全身不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于成人

0.5%噻嗎洛爾滴眼液點(diǎn)眼后的血藥濃度

血藥濃度(ng/ml)納克/毫升3周新生兒34納克/毫升5歲兒童3.5納克/毫升

成人0.34-2.45納克/毫升

PassoMSetal.Ophthalmol1984,91:1361對(duì)于兒童全身用藥，已經(jīng)有了成熟的辦法。用藥劑量通過公斤體重(或體表面積)進(jìn)行換算

但是，兒童眼局部用藥沒有專門的兒童使用劑型，使用的是成人滴眼劑，藥物濃度與成人一樣（藥物濃度有效性）。

兒童局部用藥的風(fēng)險(xiǎn)二、兒童眼科局部用藥研究進(jìn)展(一)國(guó)內(nèi)

*國(guó)內(nèi)藥品監(jiān)管部門對(duì)兒童眼科局部用藥至今尚無明確統(tǒng)一批示，即使同一種藥物，不同廠家的說明書中關(guān)于兒童用藥亦存在不同的規(guī)定。

如：氧氟沙星滴眼液

≥1y：山東博士倫福瑞達(dá)、武漢五景、北京銀建等

不明確：國(guó)內(nèi)某些制藥企業(yè)

《中國(guó)國(guó)家處方集》(化學(xué)藥品與生物制品?兒童版)(簡(jiǎn)稱“兒童處方集”)*首部專為兒童編著的臨床用藥指導(dǎo)文獻(xiàn)*符合行業(yè)規(guī)范和共識(shí)的處方集*維護(hù)兒童看病權(quán)益的同時(shí)維護(hù)醫(yī)師的職業(yè)權(quán)益參考：《英國(guó)國(guó)家處方集》(兒童版)《WHO示范處方集》(兒童版)《中國(guó)國(guó)家處方集》

兒科各種疾病指南等

眼科用藥單列一章收錄各類藥物(含復(fù)方)44個(gè)抗感染藥16個(gè)抗炎藥10個(gè)抗青光眼藥7個(gè)擴(kuò)瞳和睫狀肌麻痹藥4個(gè)局部麻醉藥3個(gè)人工淚和潤(rùn)滑劑3個(gè)眼診斷劑1個(gè)抗感染藥

氯霉素

0.25%①0.5%①

新生兒、早產(chǎn)兒禁用(新生兒、>2歲)

慶大霉素0.5%①

新生兒慎用(--)

妥布霉素0.5%①②--

紅霉素0.5%②

--

呋西地酸1%①

新生兒慎用(--)

環(huán)丙沙星0.3%①②

不推薦1歲以下兒童使用

(一致)

氧氟沙星0.3%①②

不推薦1歲以下兒童使用

(一致)

左氧氟-0.3%①③

0.5%①不推薦1歲以下兒童使用

(一致)

那他霉素5%①

必要時(shí)用

更昔洛韋0.1%①③--@1阿昔洛韋0.1%①

3%②用于嬰幼兒和兒童(--)

抗感染藥-復(fù)方

新霉素/地塞米松滴眼液

(0.3%/0.1%)--(--)

四環(huán)素/可的松眼膏

(0.25%/0.25%)--

妥布霉素/地塞米松滴眼液、眼膏

(0.3%/0.1%)2歲以下兒童慎用

慶大霉素/氟米龍滴眼液

(0.3%/0.1%)--抗炎藥(10)

潑尼松龍0.1%①用于嬰幼兒和兒童(--)

氟米龍0.1%2歲以下嬰幼兒慎用(一致)

可的松0.5%①②--

地塞米松0.1%①2歲以下嬰幼兒慎用(--)

氯替潑諾0.5%①2歲以下嬰幼兒慎用依美斯汀0.05%①用于3歲以上兒童(一致)

奧洛他定0.1%①①用于4-18歲兒童(一致)

色甘酸鈉2%①--(--)

洛度沙胺0.1%①--（用于4-18歲兒童）吡嘧司特0.1%①--

①滴眼液；②眼膏抗青光眼藥(7)

#噻嗎洛爾0.5%①

#左布諾洛爾0.5%①

#卡替洛爾1%①，2%①

（未批準(zhǔn)用于兒童）

#倍他洛爾0.25%①

（未批準(zhǔn)用于兒童）

#溴莫尼定0.2%①#乙酰唑胺(必要時(shí)用于1月齡-18歲，靜注或口服)

毛果蕓香堿0.5%①，1%①，2%①

用于1月齡-18歲(一致)

①滴眼液#必要時(shí)慎用抗青光眼藥(7)

#噻嗎洛爾擴(kuò)瞳和睫狀肌麻痹藥(4)

后馬托品1%①，2%①用于12歲以上兒童

（用于3月齡-18歲）環(huán)噴托酯0.5%①，1%①用于3月齡-18歲(一致)

托吡卡胺0.25%①，0.5%①

用于嬰幼兒和兒童

(一致)

托吡卡胺+0.5%∕0.5%①--

新福林

①滴眼液局部麻醉藥(3)

丁卡因0.5%①，1%①--（禁用于早產(chǎn)兒）

奧布卡因0.4%①--（禁用于早產(chǎn)兒）丙美卡因0.5%①--（禁用于早產(chǎn)兒）人工淚、潤(rùn)滑劑和術(shù)中用藥(3)

羥丙基甲基纖維素0.3%①--（--）卡波姆0.2%①--（--）玻璃酸鈉0.1%①，0.3%①

；--

（--）

1%注射液--眼診斷劑(1)

熒光素鈉1%①，2%①；

--（--）

10%注射液--

①滴眼液上世紀(jì)--少數(shù)眼局部用藥物準(zhǔn)許用于兒童,大部分藥物--“說明書外使用”(off-labeluse)

1997年美國(guó)FDA推出一項(xiàng)規(guī)定，要求在“新藥申請(qǐng)?jiān)u審程序”中添加兒科藥品臨床實(shí)驗(yàn)。美國(guó)聯(lián)邦法院以超出FDA的法定權(quán)限為由判定為無效

二、國(guó)外兒童眼科局部用藥1997年美國(guó)國(guó)會(huì)通過了《食品藥品監(jiān)督管理局現(xiàn)代化法》給予進(jìn)行兒科藥品測(cè)試的新藥

6個(gè)月的專利權(quán)延長(zhǎng)期2002年通過的《最佳兒童醫(yī)藥品法案》允許

FDA要求藥品制造商進(jìn)行由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院贊助的兒科藥品測(cè)試2003年《兒科研究平安法》允許FDA批準(zhǔn)由藥品制造商贊助的兒科藥品臨床實(shí)驗(yàn)美國(guó)扶持兒童用藥研究截止2014.12，美國(guó)、英國(guó)和意大利等三國(guó)共有199個(gè)眼局部用藥物上市其中有76個(gè)單方藥至少在其中一個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)用于兒童三國(guó)均批準(zhǔn)用于兒童者有13個(gè)批準(zhǔn)用于兒童的藥物其年齡差異亦較大

參考資料：

BritishNationalFormularyforChildren2009

Fortingurraetal.BMCPediatrics2012,12:8PDR.net發(fā)達(dá)國(guó)家兒童眼科局部用藥許可總體來說，學(xué)術(shù)界，

關(guān)于兒童眼局部用藥的研究不多

那么,兒童眼科我們還有藥可用嗎?關(guān)于喹諾酮

一個(gè)兒童全身禁忌藥，

眼科局部究竟能否使用？40關(guān)節(jié)異常大鼠毒性試驗(yàn)

大鼠毒性試驗(yàn)時(shí)給藥量：300mg/Kg/天以上，7天（相當(dāng)于體重5kg的健康兒童：1500mg/天）小兒口服左氧氟沙星禁忌的理由藥物毒性反應(yīng)原理藥物的毒性反應(yīng)與用藥濃度和長(zhǎng)期使用造成的體內(nèi)積累有關(guān)，藥物的毒性反應(yīng)需要有一定的體內(nèi)濃度和作用時(shí)間。42

關(guān)節(jié)異?？蓸繁赝籽鄄坑盟幣c全身用藥的差別1000倍于普通滴眼的給藥量１次１滴（50μl），１日３次0.25mg×3=0.75mg雙眼時(shí)：0.75mg×2=1.5mg/天大鼠毒性試驗(yàn)的給藥量大鼠毒性試驗(yàn)的給藥量300mg/Kg/天（7天)相當(dāng)于體重5kg的健康兒童1500mg/天引起關(guān)節(jié)異常的口服量是通常滴眼劑的1000倍，假使都被體內(nèi)吸收，滴眼時(shí)給藥量也不至引起關(guān)節(jié)毒性。關(guān)于左氧氟沙星眼藥水的

II期臨床研究：安全性44調(diào)查對(duì)象的年齡分布狀況45美國(guó)Ⅲ期臨床試驗(yàn)：可樂必妥兒童應(yīng)用的有效性46

中國(guó)、日本、美國(guó)、韓國(guó)的說明書中未有將兒童應(yīng)用列入禁忌項(xiàng)，

美國(guó)Ⅲ期臨床試驗(yàn)證明：可樂必妥治療兒童細(xì)菌性結(jié)膜炎安全、有效；可樂必妥可作為預(yù)防和治療兒童眼部細(xì)菌性感染疾病的一線用藥。可樂必妥滴眼液使用說明書：對(duì)醫(yī)生有安全保障兒童左氧氟沙星

（可樂必妥）說明書內(nèi)的使用有了這樣的安全保證，我們放心地將其使用于兒童。中國(guó)廣州：10年在15歲以下20萬例的兒童中，1歲以下的8萬例兒童中，未見有不良反應(yīng)常見兒童眼病與局部用藥新生兒結(jié)膜炎、淚囊炎霰粒腫、麥粒腫兒童眼科門診最常見的疾病新生兒淋菌性結(jié)膜炎需要全身用藥，注射氨芐青霉素之外，眼表細(xì)菌感染：必須用藥，左氧氟沙星眼藥水就是安全的選擇。新生兒淚道堵塞，經(jīng)常會(huì)合并感染導(dǎo)致的淚囊炎，有的還會(huì)形成淚囊膿腫除了淚道沖洗之外必須全身用藥眼部局部用藥比不可少，左氧氟沙星眼藥水，也是安全有效的選擇。新生兒結(jié)膜炎、淚囊炎兒童斜視早期診斷與治療兒童斜視需要早期治療國(guó)際小兒眼科學(xué)家主張：先天性內(nèi)斜視病人，6個(gè)月大就應(yīng)該開展手術(shù)。不配合檢查，怎么辦？計(jì)算機(jī)輔助斜視客觀定量診斷技術(shù)6個(gè)月、8個(gè)月、1歲嬰幼兒內(nèi)斜視病人手術(shù)前后新疆、云南、四川斜視病人8個(gè)月大孩子先天性外斜視手術(shù)前后先天性外斜視也可以6個(gè)月大做順德人，外斜視，6個(gè)月大XI４３度斜頸有時(shí)也是眼病：眼性斜頸上斜肌麻痹—頭位術(shù)前術(shù)后

眼性斜頸—前后頭位1歲斜頸手術(shù)前1歲斜頸手術(shù)后4個(gè)月6個(gè)月大斜頸6個(gè)月大眼性斜頸手術(shù)后斜視手術(shù)后安全用藥手術(shù)結(jié)束時(shí)，用妥布霉素+地塞米松眼膏搽眼后包蓋手術(shù)后常規(guī)使用左氧氟沙星眼藥水預(yù)防感染先天性白內(nèi)障手術(shù)前后用藥先天性白內(nèi)障

手術(shù)，成功不能只靠運(yùn)氣！即使是非常有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生，可能也會(huì)有這樣的感覺：有醫(yī)生說，今天“手氣”好，很順利，有時(shí)會(huì)說，這段時(shí)間“手氣”不好，老是不順利。先天性白內(nèi)障手術(shù)難度大！我們研究發(fā)現(xiàn)，了解先天性白內(nèi)障的分類分型大有益處。了解晶體異常的個(gè)性化特征，可能會(huì)防止我們“敗走麥城”手術(shù)前用藥左氧氟沙星眼藥水（手術(shù)前）眼內(nèi)前房?jī)?nèi)藥物濃度達(dá)到有效抑菌濃度先天性白內(nèi)障手術(shù)后用藥左氧氟沙星眼藥水妥布霉素+地塞米松復(fù)方托比卡胺，長(zhǎng)期使用早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變?cè)绠a(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變是

嚴(yán)重致盲性疾病早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變對(duì)視力危害極大，晚期發(fā)現(xiàn)的5期病變,幾乎都可以致盲。20世紀(jì)40—60年代，在美國(guó)是兒童失明的首位原因。近10年，在中國(guó)，也成為最重要的兒童致盲性疾病。早期篩查是關(guān)鍵：雙目間接檢眼鏡技術(shù)廣角數(shù)碼眼底篩查系統(tǒng)能夠針對(duì)新生兒眼底直接拍照錄像，能夠迅速、方便地看到常規(guī)檢查看不到的周邊眼底部位。可以便捷地實(shí)施篩查早產(chǎn)兒用眼藥風(fēng)險(xiǎn)大篩查需要散瞳目前國(guó)內(nèi)使用復(fù)方托比卡胺散瞳，說明書明確指出：不建議12歲以下使用早產(chǎn)兒會(huì)抑制心律、呼吸散瞳期間注意事項(xiàng)密切觀察呼吸心律適當(dāng)刺激激光治療與球內(nèi)藥物注射治療激光治療是標(biāo)準(zhǔn)治療全身情況差的病人，AP-ROP病人，可以采用抗新生血管藥物，玻璃體腔內(nèi)注射，效果好這是什么情況？藥物注射后7d后極部及周邊部視網(wǎng)膜腫瘤會(huì)長(zhǎng)得這么快嗎？藥物注射后12d后極部視網(wǎng)膜圖當(dāng)天球內(nèi)注射萬古霉素+頭孢呋辛不得了，這是球內(nèi)感染！球內(nèi)感染藥物注射后Z1萬古霉素

玻璃體腔注射后5d視網(wǎng)膜Z2萬古霉素

玻璃體腔注射后23d視網(wǎng)膜兒童先天性眼病畸形病人的

手術(shù)治療與用藥

兒童眼科常見的一種疾病還包括各種眼部畸形。對(duì)于中重度先天性上瞼下垂病人,手術(shù)治療常需采用額肌瓣懸吊術(shù)。先天性上瞼下垂先天性上瞼下垂特殊原因上瞼下垂的治療治療并發(fā)癥治療效果不同治療,兩種結(jié)局:18歲姑娘脂肪瘤術(shù)后投湖自盡8歲兒童眼瞼下垂術(shù)后枯木逢春上瞼下垂病人當(dāng)?shù)厥中g(shù)后五年先天性上瞼下垂手術(shù)失敗是可以修復(fù)的兒童眼瞼缺損與

上瞼下垂術(shù)后用藥缺損病人早期需要用眼膏保護(hù):凡士林介質(zhì),菌群失調(diào)的預(yù)防上瞼下垂術(shù)后眼瞼閉合不全的用藥凡士林介質(zhì)(紅霉素)兒童血管瘤早期藥物治療兒童血管瘤是自限性疾病嗎？初診：一個(gè)月大時(shí)：雖然腫瘤面積很大，但是仍處于淺表層，患兒五官完整，沒有變形。治療延誤腫瘤快速增長(zhǎng)4個(gè)月以后，不但腫瘤面積增大，而且向深層發(fā)展，患兒五官嚴(yán)重變形。兒童血管瘤的診療常規(guī)眼部血管瘤具有快速生長(zhǎng)的特點(diǎn)，特別是在生后第一年。很多出生時(shí)很小的血管瘤紅斑，可能由于家長(zhǎng)不在意，1—2個(gè)月后就變得面積很大。所以兒童期眼部的血管瘤，一旦確定處于快速增長(zhǎng)期，就應(yīng)該盡早治療介入治療對(duì)大型血管瘤的

有效治療方法野火燒不盡,春風(fēng)吹又生外院激光治療后2個(gè)月眼部血管瘤沒有完全消失，皮膚面殘留明顯疤痕。外院激光治療后殘余血管瘤注射平陽(yáng)霉素治療后，殘余的血管瘤已經(jīng)消失。祖?zhèn)髅胤娇梢韵嘈艈崞つw面疤痕形成，眼瞼外翻。深部血管瘤未見消退江湖醫(yī)生害慘了這個(gè)孩子皮膚面疤痕加重，眼瞼外翻更加明顯。