《醫(yī)用膠原蛋白產(chǎn)品質(zhì)量要求》

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醫(yī)用膠原蛋白產(chǎn)品質(zhì)量要求

1范圍

本文件規(guī)定了醫(yī)用膠原蛋白產(chǎn)品的術(shù)語和定義、要求、試驗(yàn)方法、標(biāo)志和包裝。

本文件適用于醫(yī)用膠原蛋白產(chǎn)品的生產(chǎn)和檢驗(yàn)，包括膠原蛋白海綿、I型膠原蛋白植入劑、膠原蛋

白敷料、膠原凝膠敷料、膠原注射材料等。其他形式的醫(yī)用膠原蛋白產(chǎn)品可參照使用。

2規(guī)范性引用文件

下列文件中的內(nèi)容通過文中的規(guī)范性引用而構(gòu)成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文件，

僅該日期對應(yīng)的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本

文件。

GB/T6682分析實(shí)驗(yàn)室用水規(guī)格和試驗(yàn)方法

GB15979—2002一次性使用衛(wèi)生用品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)

GB/T16886.1醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評價(jià)與試驗(yàn)

GB/T16886.3醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第3部分：遺傳毒性、致癌性和生殖毒性試驗(yàn)

GB/T16886.4—2022醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第4部分：與血液相互作用試驗(yàn)選擇

GB/T16886.5醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第5部分：體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)

GB/T16886.6—2022醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第6部分：植入后局部反應(yīng)試驗(yàn)

GB/T16886.11醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第11部分：全身毒性試驗(yàn)

GB/T16886.10醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第10部分：刺激與皮膚致敏試驗(yàn)

GB/T16886.17醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第17部分：可瀝濾物允許限量的建立

YY/T0313醫(yī)用高分子產(chǎn)品包裝和制造商提供信息的要求

YY/T0466.1醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號第1部分：通用要求

YY/T0471.4接觸性創(chuàng)面敷料試驗(yàn)方法第4部分：舒適性

YY0954—2015無源外科植入物Ⅰ型膠原蛋白植入劑

YY/T1453—2016組織工程醫(yī)療器械產(chǎn)品I型膠原蛋白表征方法

YY/T1805.2組織工程醫(yī)療器械產(chǎn)品膠原蛋白第2部分：I型膠原蛋白分子量檢測-十二烷基硫

酸鈉聚丙烯酰胺凝膠電泳法

《中華人民共和國藥典》（2020年版）

3術(shù)語和定義

下列術(shù)語和定義適用于本文件。

3.1

膠原蛋白collagen

膠原

一類含有至少20種在遺傳學(xué)上不同類型的分泌蛋白質(zhì)家族，主要擔(dān)任機(jī)體的結(jié)構(gòu)支撐功能，具有獨(dú)

特的由三條多肽鏈(被稱為α鏈)組成的三螺旋構(gòu)型，并具有一定的生物學(xué)功能。

[來源：YY/T1849—2022，3.1]

3.2

I型膠原蛋白typeIcollagen

由編碼α鏈的COL1A1基因和COL1A2基因表達(dá)的，哺乳動(dòng)物組織中含量最豐富的膠原蛋白，屬于纖維

型膠原蛋白。

注1：I型膠原蛋白的肽鏈由重復(fù)出現(xiàn)的甘氨酸-X-Y(脯氨酸經(jīng)常占據(jù)X位，羥脯氨酸占據(jù)Y位)氨基酸序列組成。

I型膠原蛋白富含甘氨酸(Gly)、L-丙氨酸(L-Ala)、L-脯氨酸(L-Pro)和4-羥脯氨酸(4-Hypro)，硫含量較低，

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且不含L-色氨酸(L-Try)。

注2：膠原蛋白具有3條α鏈形成的三螺旋結(jié)構(gòu)。加熱情況下(例如60℃以上)膠原蛋白α鏈三螺旋結(jié)構(gòu)會(huì)不可逆變性

成單一的α鏈和某些β和γ條帶(即明膠)。

注3：常與I型膠原伴隨的有Ⅲ型膠原和V型膠原，此外還有非膠原類蛋白如彈性蛋白以及其他結(jié)構(gòu)性分子(氨基多糖

類、脂蛋白及糖蛋白復(fù)合物等)。

[來源：YY/T1453—2016，3.1]

3.3

膠原蛋白海綿collagensponge

由動(dòng)物組織中提取的膠原蛋白，經(jīng)純化、交聯(lián)（若有）、冷凍干燥、滅菌等工藝處理后制備的海綿

狀敷料。

3.4

I型膠原蛋白植入劑typeIcollagenimplant

在無菌條件下，將純化的（非交聯(lián)的）I型膠原蛋白原料均勻分散于磷酸鹽緩沖液中配成不同濃度

的膠原蛋白懸浮液后，充填于預(yù)灌封注射器中制成的產(chǎn)品。

3.5

膠原蛋白敷料collagendressing

浸透I型膠原蛋白的醫(yī)用非織造敷布。

3.6

膠原凝膠敷料collagenhydrogeldressing

由膠原蛋白水溶液構(gòu)建的具有粘附性的敷料。

3.7

膠原注射材料collageninjectablematerial

將膠原蛋白充分溶解形成膠原蛋白水溶液后，充填于預(yù)灌封注射器中制成的產(chǎn)品。

3.8

雜蛋白proteinimpurity

在膠原蛋白純化過程中殘留的除I型膠原蛋白外的其他蛋白質(zhì)，主要包括彈性蛋白、脂質(zhì)體、宿主

細(xì)胞污染物、培養(yǎng)基污染物等。

注：III型膠原蛋白作為I型膠原的伴生蛋白，不作為雜蛋白處理。

4要求

4.1膠原蛋白海綿

膠原蛋白海綿技術(shù)要求應(yīng)符合表1的規(guī)定。

表1膠原蛋白海綿技術(shù)要求

項(xiàng)目要求

性狀白色或淺黃色、疏松的海綿

干燥失重≤15.0%

液體吸收性≥20倍

pH應(yīng)在4.0～7.0范圍內(nèi)

熾灼殘?jiān)鼞?yīng)不大于20mg/g(質(zhì)量分?jǐn)?shù))

重金屬(以鉛Pb計(jì))應(yīng)不大于10μg/g(質(zhì)量分?jǐn)?shù))

蛋白含量（干基）≥90%

交聯(lián)劑殘留量如采用化學(xué)試劑進(jìn)行交聯(lián)，應(yīng)建立交聯(lián)劑殘留量要求及試驗(yàn)方法

羥脯氨酸含量不小于總蛋白含量的9.0%

抗拉性能1cm寬的膠原蛋白條能夠承受0.5N拉力，1min不斷裂

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表1膠原蛋白海綿技術(shù)要求（續(xù)）

項(xiàng)目要求

可消化性通過試驗(yàn)

無菌樣品應(yīng)無菌

生物相容性無不可接受的生物學(xué)危害

注：羥脯氨酸含量指標(biāo)不適用于重組膠原蛋白產(chǎn)品。

4.2I型膠原蛋白植入劑

I型膠原蛋白植入劑技術(shù)要求應(yīng)符合表2的規(guī)定。

表2I型膠原蛋白植入劑技術(shù)要求

項(xiàng)目要求

性狀無色、白色、乳白色或微黃色粘稠狀液體，無肉眼可見的異物

裝量不低于標(biāo)示裝量90%

動(dòng)力黏度應(yīng)在標(biāo)示范圍內(nèi)

經(jīng)SDS-聚丙烯酰胺凝膠電泳法分析，樣品的電泳條帶與I型膠原蛋白對照品進(jìn)

I型膠原蛋白鑒別

行比較，其電泳條帶應(yīng)一致

膠原蛋白含量標(biāo)示量的80%～120%

雜蛋白分析應(yīng)在總蛋白的1%以下

pH應(yīng)在6.0～8.0范圍內(nèi)

熾灼殘?jiān)鼞?yīng)不大于10mg/g(質(zhì)量分?jǐn)?shù))

化學(xué)特性重金屬總量(以鉛Pb計(jì))應(yīng)不大于10μg/g(質(zhì)量分?jǐn)?shù))

砷應(yīng)不大于1μg/g(質(zhì)量分?jǐn)?shù))；鉻、鎘、銅、鐵、汞、鎳、鉛、鉬總量應(yīng)不大

微量元素

于50μg/g(質(zhì)量分?jǐn)?shù))

熔點(diǎn)應(yīng)在標(biāo)示范圍內(nèi)

酸水解產(chǎn)物應(yīng)確定植入劑酸水解最終產(chǎn)物(氨基酸)的組成

色氨酸檢查醋酸與硫酸兩液界面應(yīng)不出現(xiàn)紫紅色環(huán)

其他添加劑制造商應(yīng)按GB/T16886.17的要求，建立并規(guī)定有害添加劑許可限量

無菌樣品應(yīng)無菌

生物學(xué)性能生物學(xué)評價(jià)應(yīng)按GB/T16886.1的要求對植入劑進(jìn)行生物學(xué)評價(jià)

細(xì)菌內(nèi)毒素含量小于0.5EU/mL

4.3膠原蛋白敷料

膠原蛋白敷料技術(shù)要求應(yīng)符合表3的規(guī)定。

表3膠原蛋白敷料技術(shù)要求

項(xiàng)目要求

性狀白色或微黃色的濕潤膜，應(yīng)潔凈，無異味、破損及污漬

尺寸應(yīng)在制造商標(biāo)示尺寸的±15%內(nèi)

潤濕性敷料應(yīng)充分潤濕至可擠出液體，擠出液體積應(yīng)不少于產(chǎn)品標(biāo)示灌裝液體積的50%

pH敷料的擠出液pH值應(yīng)在4.0～8.0范圍內(nèi)

膠原蛋白含量應(yīng)不小于1.0mg/g

羥脯氨酸含量應(yīng)不小于膠原蛋白含量的9.0%

可伸展性敷料變形而不斷裂，可伸展性應(yīng)不大于14N/cm

敷料用膠原應(yīng)具有與對應(yīng)結(jié)構(gòu)型號膠原蛋白標(biāo)準(zhǔn)品一致的蛋白特征圖譜

細(xì)胞毒性試驗(yàn)細(xì)胞毒性計(jì)分不大于1

遲發(fā)型超敏反應(yīng)試驗(yàn)應(yīng)無致敏反應(yīng)

生物學(xué)性能

皮內(nèi)刺激試驗(yàn)應(yīng)無皮內(nèi)刺激反應(yīng)

亞急性全身毒性試驗(yàn)應(yīng)無亞急性全身毒性反應(yīng)

微生物限度細(xì)菌菌落總數(shù)應(yīng)不大于20cfu/mL，真菌、大腸菌群和致病性化膿菌均不得檢出

有效期末的樣品性狀、尺寸、潤濕性、pH、膠原蛋白含量、羥脯氨酸含量、可伸

穩(wěn)定性

展性以及微生物限度應(yīng)符合上述要求

注：羥脯氨酸含量指標(biāo)和穩(wěn)定性不適用于重組膠原蛋白產(chǎn)品。

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4.4膠原凝膠敷料

膠原凝膠敷料技術(shù)要求應(yīng)符合表4的規(guī)定。

表4膠原凝膠敷料技術(shù)要求

項(xiàng)目要求

性狀無色、白色、淺白色或微黃色粘稠狀液體，無肉眼可見的異物

動(dòng)力黏度應(yīng)在標(biāo)示范圍內(nèi)

裝量應(yīng)不低于標(biāo)示裝量的90%

經(jīng)SDS-聚丙烯酰胺凝膠電泳法分析，樣品的電泳條帶與相應(yīng)膠原蛋白對照

膠原蛋白鑒別

品進(jìn)行比較，其電泳條帶應(yīng)一致

膠原蛋白含量應(yīng)為標(biāo)示量的80%～120%

化學(xué)特性

羥脯氨酸含量應(yīng)不小于膠原蛋白含量的9.0%

其他添加劑制造商應(yīng)按GB/T16886.17要求，建立并規(guī)定有害添加劑許可限量

pH應(yīng)在4.0～8.0范圍內(nèi)

無菌樣品應(yīng)無菌

細(xì)菌內(nèi)毒素含量應(yīng)小于0.5EU/mL

細(xì)胞毒性試驗(yàn)細(xì)胞毒性反應(yīng)不大于1級

生物學(xué)性能皮膚致敏反應(yīng)試驗(yàn)應(yīng)無致敏反應(yīng)

皮內(nèi)刺激試驗(yàn)原發(fā)性刺激指數(shù)（PII）不大于0.4

亞急性全身毒性試驗(yàn)應(yīng)無亞急性全身毒性反應(yīng)

溶血試驗(yàn)無溶血反應(yīng)

注：羥脯氨酸含量指標(biāo)不適用于重組膠原蛋白產(chǎn)品。

4.5膠原注射材料

膠原注射材料技術(shù)要求應(yīng)符合表5的規(guī)定。

表5膠原注射材料技術(shù)要求

項(xiàng)目要求

性狀無色透明、白色、淺白色、或微黃色粘稠狀液體，無肉眼可見的異物

動(dòng)力黏度應(yīng)在標(biāo)示范圍內(nèi)

裝量應(yīng)不低于標(biāo)示裝量的90%

經(jīng)SDS-聚丙烯酰胺凝膠電泳法分析，樣品的電泳條帶與相應(yīng)膠原蛋白對照

膠原蛋白鑒別

品進(jìn)行比較，其電泳條帶應(yīng)一致

膠原蛋白含量應(yīng)為標(biāo)示量的80%～120%

羥脯氨酸含量應(yīng)不小于膠原蛋白含量的9.0%

雜蛋白分析雜蛋白總量應(yīng)在總蛋白的1%以下

色氨酸分析應(yīng)不含有色氨酸

化學(xué)特性其他添加劑制造商應(yīng)按GB/T16886.17要求，建立并規(guī)定有害添加劑許可限量

重金屬總量(以鉛Pb計(jì))應(yīng)不大于10μg/g(質(zhì)量分?jǐn)?shù))

砷應(yīng)不大于1g/g(質(zhì)量分?jǐn)?shù))；鉻、鎘、銅、鐵、汞、鎳、鉛、鉬總量應(yīng)

微量元素分析μ

不大于50μg/g(質(zhì)量分?jǐn)?shù))。

pH應(yīng)在6.0～8.0范圍內(nèi)

采用胰蛋白酶將樣品裂解為肽段，經(jīng)反相高效液相色譜（RP-HPLC）分離和

肽圖

鑒定后與經(jīng)同法處理的膠原蛋白對照品圖譜進(jìn)行對比，結(jié)果一致

無菌樣品應(yīng)無菌

細(xì)菌內(nèi)毒素含量應(yīng)小于0.5EU/mL

細(xì)胞毒性試驗(yàn)細(xì)胞毒性反應(yīng)不大于1級

亞急性全身毒性試驗(yàn)應(yīng)無亞急性全身毒性反應(yīng)

生物學(xué)性能

溶血試驗(yàn)無溶血反應(yīng)

皮下組織植入試驗(yàn)植入4周后組織反應(yīng)與陰性對照無顯著差異

肌肉植入試驗(yàn)植入4周后組織反應(yīng)與陰性對照無顯著差異

遺傳毒性試驗(yàn)無遺傳毒性

注：羥脯氨酸含量指標(biāo)不適用于重組膠原蛋白產(chǎn)品。

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5試驗(yàn)方法

5.1總則

5.1.1應(yīng)以材料的最終形態(tài)進(jìn)行試驗(yàn)。

5.1.2除非另有規(guī)定，所用的試劑應(yīng)為分析純，試驗(yàn)用水應(yīng)符合GB/T6682規(guī)定的二級水的要求。

5.2膠原蛋白海綿

5.2.1性狀

采用目測和手感法進(jìn)行檢測。

5.2.2干燥失重

應(yīng)按《中華人民共和國藥典》（2020年版）四部通則0831干燥失重測定法進(jìn)行檢測。

5.2.3液體吸收性試驗(yàn)、pH

應(yīng)按YY/T1511—2017中6.3、6.4規(guī)定的方法進(jìn)行檢測。

5.2.4熾灼殘?jiān)?/p>

應(yīng)按《中華人民共和國藥典》（2020年版）四部通則0841熾灼殘?jiān)鼨z查法進(jìn)行檢測。

5.2.5重金屬

應(yīng)按《中華人民共和國藥典》（2020年版）四部通則0821重金屬檢查法第二法進(jìn)行檢測。

5.2.6蛋白含量、羥脯氨酸含量、抗拉性能試驗(yàn)、可消化性試驗(yàn)

應(yīng)分別按YY/T1511—2017中附錄A、附錄B、6.7、6.8規(guī)定的方法進(jìn)行檢測。

5.2.7無菌

應(yīng)按《中華人民共和國藥典》(2020年版)四部通則1101無菌檢查法進(jìn)行檢測。

5.2.8生物相容性

應(yīng)按GB/T16886.1的規(guī)定進(jìn)行生物學(xué)評價(jià)。

5.3I型膠原蛋白植入劑

5.3.1性狀

將I型膠原蛋白植入劑垂直置于傘棚燈下，照度為1000lx，任意旋轉(zhuǎn)，從水平方向觀察。

5.3.2裝量

按《中華人民共和國藥典》（2020年版）四部通則0924最低裝量檢查法進(jìn)行檢測。

5.3.3動(dòng)力黏度

按《中華人民共和國藥典》（2020年版）四部通則0633黏度測定法進(jìn)行檢測。

5.3.4I型膠原蛋白鑒別

按照《中華人民共和國藥典》（2020年版）四部通則0541電泳法進(jìn)行檢測。

5.3.5膠原蛋白含量、雜蛋白分析

應(yīng)分別按YY0954—2015中附錄A和附錄B規(guī)定的方法進(jìn)行檢測。

5.3.6pH

按《中華人民共和國藥典》（2020年版）四部通則0631pH值測定法進(jìn)行檢測。

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5.3.7熾灼殘?jiān)?/p>

按《中華人民共和國藥典》（2020年版）四部通則0841熾灼殘?jiān)鼨z查法進(jìn)行檢測。

5.3.8重金屬

按《中華人民共和國藥典》（2020年版）四部通則0821重金屬檢查法進(jìn)行檢測。

5.3.9微量元素、熔點(diǎn)、酸水解產(chǎn)物、色氨酸

應(yīng)按分別YY0954—2015中附錄C、附錄D、8.11、附錄E規(guī)定的方法進(jìn)行檢測。

5.3.10其他添加劑、無菌

應(yīng)按《中華人民共和國藥典》(2020年版)規(guī)定的方法進(jìn)行。

5.3.11生物學(xué)評價(jià)

5.3.11.1生物學(xué)評價(jià)原則：按GB/T16886.1規(guī)定的方法進(jìn)行，應(yīng)在材料的化學(xué)表征、毒代動(dòng)力學(xué)和

有關(guān)毒性風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)的科學(xué)數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上進(jìn)行毒理學(xué)評價(jià)。如有必要，還應(yīng)該基于詳細(xì)測試并獲得數(shù)據(jù)后再

進(jìn)行毒理學(xué)評價(jià)。

評價(jià)包括短期和長期的潛在影響，包括細(xì)胞毒性、刺激反應(yīng)、致敏性、遺傳毒性、皮下植入、免疫

原性、全身毒性和致癌性。

除皮膚刺激外，制造商應(yīng)該決定并論證是否有必要進(jìn)行體內(nèi)測試。

5.3.11.2細(xì)菌內(nèi)毒素含量：按《中華人民共和國藥典》（2020年版）四部通則1143細(xì)菌內(nèi)毒素檢

查法進(jìn)行檢測。

5.4膠原蛋白敷料

5.4.1性狀

采用目測和鼻嗅法進(jìn)行檢測。

5.4.2尺寸

以通用量具測量。

5.4.3潤濕性試驗(yàn)

取試樣進(jìn)行充分?jǐn)D壓。

5.4.4pH

按照《中華人民共和國藥典》（2020年版）四部通則0631pH值測定法進(jìn)行檢測。

5.4.5膠原蛋白含量、羥脯氨酸含量

應(yīng)分別按YY0954—2015中附錄A和附錄B規(guī)定的方法進(jìn)行檢測。

5.4.6敷料可伸展性試驗(yàn)

取出包裝內(nèi)的敷料，按照YY/T0471.4的規(guī)定檢測

5.4.7敷料用膠原的鑒別

按《中華人民共和國藥典》（2020年版）四部通則0541電泳法進(jìn)行檢測。

5.4.8生物學(xué)性能試驗(yàn)

5.4.8.1細(xì)胞毒性試驗(yàn)：按GB/T16886.5規(guī)定的方法執(zhí)行。

5.4.8.2遲發(fā)型超敏反應(yīng)試驗(yàn)、皮內(nèi)刺激試驗(yàn)：按GB/T16886.10規(guī)定的方法執(zhí)行。

5.4.8.3亞急性全身毒性試驗(yàn)：按GB/T16886.1規(guī)定的方法執(zhí)行。

5.4.9微生物限度試驗(yàn)

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按GB15979—2002中附錄B規(guī)定的方法測定。

5.5膠原凝膠敷料

5.5.1性狀

采用目測進(jìn)行檢測。

5.5.2動(dòng)力黏度

按《中華人民共和國藥典》（2020年版）四部通則0633黏度測定法進(jìn)行檢測。

5.5.3裝量

按《中華人民共和國藥典》（2020年版）四部通則0924最低裝量檢查法進(jìn)行檢測。

5.5.4化學(xué)特性

5.5.4.1膠原蛋白鑒別

按《中華人民共和國藥典》（2020年版）四部通則0541電泳法進(jìn)行檢測。

5.5.4.2膠原蛋白含量

按YY0954—2015中附錄A規(guī)定的方法進(jìn)行檢測。

5.5.4.3羥脯氨酸含量

按YY/T1453—2016附錄B規(guī)定的方法進(jìn)行檢測。

5.5.4.4其他添加劑

根據(jù)使用添加劑的不同，制造商應(yīng)首先選用《中華人民共和國藥典》的方法，如果藥典無檢驗(yàn)方法

或檢驗(yàn)方法不適用，所使用的方法應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證可靠，按照確定的方法進(jìn)行檢測。

5.5.4.5pH

按《中華人民共和國藥典》（2020年版）四部通則0631pH值測定法進(jìn)行檢測。

5.5.5生物學(xué)性能

5.5.5.1無菌

按《中華人民共和國藥典》（2020年版）四部通則1101無菌檢查法進(jìn)行檢測。

5.5.5.2細(xì)菌內(nèi)毒素含量

按《中華人民共和國藥典》（2020年版）四部通則1143細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法進(jìn)行檢測。

5.5.5.3細(xì)胞毒性試驗(yàn)

按GB/T16886.5規(guī)定的方法進(jìn)行檢測。

5.5.5.4皮膚致敏反應(yīng)試驗(yàn)、皮內(nèi)刺激試驗(yàn)

按GB/T16886.10規(guī)定的方法進(jìn)行檢測。

5.5.5.5亞急性全身毒性試驗(yàn)

按GB/T16886.11規(guī)定的方法進(jìn)行檢測。

5.5.5.6溶血試驗(yàn)

按GB/T16886.4—2022中附錄D規(guī)定的檢測方法進(jìn)行檢測。

5.6膠原注射材料

5.6.1性狀

T/NAHIEMXX—XXXX

采用目測進(jìn)行檢測。

5.6.2動(dòng)力黏度

按《中華人民共和國藥典》（2020年版）四部通則0633黏度測定法進(jìn)行檢測。

5.6.3裝量

按《中華人民共和國藥典》（2020年版）四部通則0924最低裝量檢查法進(jìn)行檢測。

5.6.4化學(xué)特性

5.6.4.1膠原蛋白鑒別

按《中華人民共和國藥典》（2020年版）四部通則0541電泳法進(jìn)行檢測。

5.6.4.2膠原蛋白含量

按YY0954—2015中附錄A規(guī)定的檢測方法進(jìn)行檢測。

5.6.4.3羥脯氨酸含量

按YY/T1453—2016中附錄B規(guī)定的檢測方法進(jìn)行檢測。

5.6.4.4雜蛋白分析

按YY0954—2015中附錄B規(guī)定的檢測方法進(jìn)行檢測。

5.6.4.5色氨酸分析

按YY0954—2015中附錄E規(guī)定的檢測方法進(jìn)行檢測。

5.6.4.6其他添加劑

根據(jù)使用添加劑的不同，制造商應(yīng)首先選用《中華人民共和國藥典》的方法，如果藥典無檢驗(yàn)方法

或檢驗(yàn)方法不適用，所使用的方法應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證可靠，按照確定的方法進(jìn)行檢測。

5.6.4.7重金屬總量

按《中華人民共和國藥典》（2020年版）四部通則0821重金屬檢查法進(jìn)行檢測。

5.6.4.8微量元素分析

按YY/T1453—2016中附錄D規(guī)定的檢測方法進(jìn)行檢測。

5.6.4.9pH

按《中華人民共和國藥典》（2020年版）四部通則0631pH值測定法進(jìn)行檢測。

5.6.4.10肽圖

按《中華人民共和國藥典》（2020年版）四部通則3405肽圖檢查法第一法進(jìn)行檢測。

注：由于胰蛋白酶對天然膠原蛋白幾乎沒有作用，但可以降解變性的膠原蛋白。應(yīng)將樣品進(jìn)行熱變性后，再用胰蛋

白酶進(jìn)行處理，并保證膠原蛋白有足夠的降解率。

5.6.5生物學(xué)性能

5.6.5.1無菌

按《中華人民共和國藥典》（2020年版）四部通則1101無菌檢查法進(jìn)行檢測。

5.6.5.2細(xì)菌內(nèi)毒素含量

按《中華人民共和國藥典》（2020年版）四部通則1143細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法進(jìn)行檢測。

5.6.5.3細(xì)胞毒性試驗(yàn)

T/NAHIEMXX—XXXX

按GB/T16886.5規(guī)定的方法進(jìn)行檢測。

5.6.5.4亞急性全身毒性試驗(yàn)

按GB/T16886.11規(guī)定的方法進(jìn)行檢測。

5.6.5.5溶血試驗(yàn)

按GB/T16886.4—2022中附錄D規(guī)定的方法進(jìn)行檢測。

5.6.5.6皮下組織植入試驗(yàn)

按GB/T16886.6—2022中附錄A規(guī)定的方法進(jìn)行檢測。

5.6.5.7肌肉植入試驗(yàn)

按GB/T16886.6—2022中附錄B規(guī)定的方法進(jìn)行檢測。

5.6.5.8遺傳毒性試驗(yàn)

按GB/T16886.3規(guī)定的方法進(jìn)行檢測。

6標(biāo)識、包裝

應(yīng)符合YY/T0313、YY/T0466.1以及《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識管理規(guī)定》的要求。

T/NAHIEMXX—XXXX

參考文獻(xiàn)

[1]YY/T1453—2016組織工程醫(yī)療器械產(chǎn)品I型膠原蛋白表征方法

[2]YY/T1511—2017膠原蛋白海綿

[3]YY/T1849—2022重組膠原蛋白

[4]《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識管理規(guī)定》

ICS11.120.20

CCSC48

團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)

T/NAHIEMXX—XXXX

醫(yī)用膠原蛋白產(chǎn)品質(zhì)量要求

Qualityrequirementsformedicalcollagenproducts

（報(bào)批稿）

（征求意見稿）

2023-xx-xx發(fā)布2023-xx-xx實(shí)施

全國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)企業(yè)管理協(xié)會(huì)??發(fā)布

T/NAHIEMXX—XXXX

醫(yī)用膠原蛋白產(chǎn)品質(zhì)量要求

1范圍

本文件規(guī)定了醫(yī)用膠原蛋白產(chǎn)品的術(shù)語和定義、要求、試驗(yàn)方法、標(biāo)志和包裝。

本文件適用于醫(yī)用膠原蛋白產(chǎn)品的生產(chǎn)和檢驗(yàn)，包括膠原蛋白海綿、I型膠原蛋白植入劑、膠原蛋

白敷料、膠原凝膠敷料、膠原注射材料等。其他形式的醫(yī)用膠原蛋白產(chǎn)品可參照使用。

2規(guī)范性引用文件

下列文件中的內(nèi)容通過文中的規(guī)范性引用而構(gòu)成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文件，

僅該日期對應(yīng)的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本

文件。

GB/T6682分析實(shí)驗(yàn)室用水規(guī)格和試驗(yàn)方法

GB15979—2002一次性使用衛(wèi)生用品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)

GB/T16886.1醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評價(jià)與試驗(yàn)

GB/T16886.3醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第3部分：遺傳毒性、致癌性和生殖毒性試驗(yàn)

GB/T16886.4—2022醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第4部分：與血液相互作用試驗(yàn)選擇

GB/T16886.5醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第5部分：體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)

GB/T16886.6—2022醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第6部分：植入后局部反應(yīng)試驗(yàn)

GB/T16886.11醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第11部分：全身毒性試驗(yàn)

GB/T16886.10醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第10部分：刺激與皮膚致敏試驗(yàn)

GB/T16886.17醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第17部分：可瀝濾物允許限量的建立

YY/T0313醫(yī)用高分子產(chǎn)品包裝和制造商提供信息的要求

YY/T0466.1醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號第1部分：通用要求

YY/T0471.4接觸性創(chuàng)面敷料試驗(yàn)方法第4部分：舒適性

YY0954—2015無源外科植入物Ⅰ型膠原蛋白植入劑

YY/T1453—2016組織工程醫(yī)療器械產(chǎn)品I型膠原蛋白表征方法

YY/T1805.2組織工程醫(yī)療器械產(chǎn)品膠原蛋白第2部分：I型膠原蛋白分子量檢測-十二烷基硫

酸鈉聚丙烯酰胺凝膠電泳法

《中華人民共和國藥典》（2020年版）

3術(shù)語和定義

下列術(shù)語和定義適用于本文件。

3.1

膠原蛋白collagen

膠原

一類含有至少20種在遺傳學(xué)上不同類型的分泌蛋白質(zhì)家族，主要擔(dān)任機(jī)體的結(jié)構(gòu)支撐功能，具有獨(dú)

特的由三條多肽鏈(被稱為α鏈)組成的三螺旋構(gòu)型，并具有一定的生物學(xué)功能。

[來源：YY/T1849—2022，3.1]

3.2

I型膠原蛋白typeIcollagen

由編碼α鏈的COL1A1基因和COL1A2基因表達(dá)的，哺乳動(dòng)物組織中含量最豐富的膠原蛋白，屬于纖維

型膠原蛋白。

注1：I型膠原蛋白的肽鏈由重復(fù)出現(xiàn)的甘氨酸-X-Y(脯氨酸經(jīng)常占據(jù)X位，羥脯氨酸占據(jù)Y位)氨基酸序列組成。

I型膠原蛋白富含甘氨酸(Gly)、L-丙氨酸(L-Ala)、L-脯氨酸(L-Pro)和4-羥脯氨酸(4-Hypro)，硫含量較低，

T/NAHIEMXX—XXXX

且不含L-色氨酸(L-Try)。

注2：膠原蛋白具有3條α鏈形成的三螺旋結(jié)構(gòu)。加熱情況下(例如60℃以上)膠原蛋白α鏈三螺旋結(jié)構(gòu)會(huì)不可逆變性

成單一的α鏈和某些β和γ條帶(即明膠)。

注3：常與I型膠原伴隨的有Ⅲ型膠原和V型膠原，此外還有非膠原類蛋白如彈性蛋白以及其他結(jié)構(gòu)性分子(氨基多糖

類、脂蛋白及糖蛋白復(fù)合物等)。

[來源：YY/T1453—2016，3.1]

3.3

膠原蛋白海綿collagensponge

由動(dòng)物組織中提取的膠原蛋白，經(jīng)純化、交聯(lián)（若有）、冷凍干燥、滅菌等工藝處理后制備的海綿

狀敷料。

3.4

I型膠原蛋白植入劑typeIcollagenimplant

在無菌條件下，將純化的（非交聯(lián)的）I型膠原蛋白原料均勻分散于磷酸鹽緩沖液中配成不同濃度

的膠原蛋白懸浮液后，充填于預(yù)灌封注射器中制成的產(chǎn)品。

3.5

膠原蛋白敷料collagendressing

浸透I型膠原蛋白的醫(yī)用非織造敷布。

3.6

膠原凝膠敷料collagenhydrogeldressing

由膠原蛋白水溶液構(gòu)建的具有粘附性的敷料。

3.7

膠原注射材料collageninjectablematerial

將膠原蛋白充分溶解形成膠原蛋白水溶液后，充填于預(yù)灌封注射器中制成的產(chǎn)品。

3.8

雜蛋白proteinimpurity

在膠原蛋白純化過程中殘留的除I型膠原蛋白外的其他蛋白質(zhì)，主要包括彈性蛋白、脂質(zhì)體、宿主

細(xì)胞污染物、培養(yǎng)基污染物等。

注：III型膠原蛋白作為I型膠原的伴生蛋白，不作為雜蛋白處理。

4要求

4.1膠原蛋白海綿

膠原蛋白海綿技術(shù)要求應(yīng)符合表1的規(guī)定。

表1膠原蛋白海綿技術(shù)要求

項(xiàng)目要求

性狀白色或淺黃色、疏松的海綿

干燥失重≤15.0%

液體吸收性≥20倍

pH應(yīng)在4.0～7.0范圍內(nèi)

熾灼殘?jiān)鼞?yīng)不大于20mg/g(質(zhì)量分?jǐn)?shù))

重金屬(以鉛Pb計(jì))應(yīng)不大于10μg/g(質(zhì)量分?jǐn)?shù))

蛋白含量（干基）≥90%

交聯(lián)劑殘留量如采用化學(xué)試劑進(jìn)行交聯(lián)，應(yīng)建立交聯(lián)劑殘留量要求及試驗(yàn)方法

羥脯氨酸含量不小于總蛋白含量的9.0%

抗拉性能1cm寬的膠原蛋白條能夠承受0.5N拉力，1min不斷裂

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表1膠原蛋白海綿技術(shù)要求（續(xù)）

項(xiàng)目要求

可消化性通過試驗(yàn)

無菌樣品應(yīng)無菌

生物相容性無不可接受的生物學(xué)危害

注：羥脯氨酸含量指標(biāo)不適用于重組膠原蛋白產(chǎn)品。

4.2I型膠原蛋白植入劑

I型膠原蛋白植入劑技術(shù)要求應(yīng)符合表2的規(guī)定。

表2I型膠原蛋白植入劑技術(shù)要求

項(xiàng)目要求

性狀無色、白色、乳白色或微黃色粘稠狀液體，無肉眼可見的異物

裝量不低于標(biāo)示裝量90%

動(dòng)力黏度應(yīng)在標(biāo)示范圍內(nèi)

經(jīng)SDS-聚丙烯酰胺凝膠電泳法分析，樣品的電泳條帶與I型膠原蛋白對照品進(jìn)

I型膠原蛋白鑒別

行比較，其電泳條帶應(yīng)一致

膠原蛋白含量標(biāo)示量的80%～120%

雜蛋白分析