3第三章-藥效學

1、第三章 藥物效應動力學,藥物基本作用,作用: 藥物對機體細胞的初始作用，是產(chǎn)生效應的起因（特異性）,藥物效應,機體細胞對藥物作用的反應（選擇性），表現(xiàn)為細胞功能的改變：興奮 (亢進) , 抑制(麻痹)和衰竭,藥物作用的選擇性,藥物對不同組織器官在作用性質和作用強度上的差異,選擇性高，針對性強，應用范圍小，不良反應少 選擇性低，針對性差，應用范圍廣，不良反應多,藥物作用的效果,藥物作用的效果具有兩重性 治療效應 不良反應,治療效果,也稱療效 用藥物治療某種疾病的良性效果，使機體恢復正常,1對因治療 ( 治本 ) 能消除原發(fā)致病因子的藥物。 2. 對癥治療 ( 治標 ) 僅能改善癥狀的藥物。 急則

2、治其標，緩則治其本 標本兼治。,不良反應,與用藥目的無關，并給病人帶來不適或痛苦的反應 包括：副作用、毒性反應、后遺效應、停藥反應、變態(tài)反應和特異質反應,副作用,治療劑量下發(fā)生的與治療目的無關的效應，與選擇性低有關 （1） 常用劑量下發(fā)生的。 （2） 一般不太嚴重。 （3） 難以避免的。 （4） 可以預知的。,毒性反應 劑量過大或蓄積過多時發(fā)生的危害性反應，包括急性毒性、慢性毒性以及特殊毒性反應（三致：致癌、致畸、致突變）,特點,（1）劑量過大時發(fā)生的 （2） 一般比較嚴重 （3） 可以避免的 （4） 可以預知的,后遺效應,停藥后血藥濃度已降到閾水平以下時殘留的藥理效應，如長期使用糖皮質激素停

3、藥后的腎上腺皮質功能低下,停藥反應,長期使用某藥，突然停藥時原有疾病癥狀迅速重現(xiàn)或加重。又稱回躍反應。,變態(tài)反應,也稱過敏反應 常見于過敏體質者，非肽類藥物作為半抗原與機體蛋白結合為抗原后，引起的免疫反應 其性質與藥物原有效應無關，其嚴重程度與劑量無關.,僅見于少數(shù)特異質病人， 很小量即可引起。,特異質反應,少數(shù)特異體質病人對某些藥物特別敏感的反應，為藥理遺傳異常所致 不是免疫反應，是一類先天遺傳異常所致的反應,藥物劑量與效應的關系,量效曲線 量反應曲線 質反應曲線 安全性評價 治療指數(shù) 安全范圍,量效關系,藥物的藥理效應與劑量在一定范圍內成正相關關系，這就是劑量效應關系 簡稱量效關系,量效曲

4、線,以效應為縱坐標，藥物劑量或藥物濃度為橫坐標所作的曲線， 稱量效曲線,量反應 藥理效應強弱為連續(xù)增減的量變?？梢杂镁唧w數(shù)值表示。 例如：心率、血壓等。,量反應的量效曲線,以效應強度為縱坐標，藥物劑量或藥物濃度為橫坐標，可獲得直方雙曲線 如將濃度取對數(shù)值，曲線為典型的對稱“S”型.,量反應量效曲線,ECmin EC50 Emax KD PD2,效能與效價,質反應,全無，陽性陰性表示者 用累加陽性率與對數(shù)劑量（或濃度）作圖也呈典型對稱S型質反應量效曲線,累加量效 曲線 EDmin ED50 LD50 頻數(shù)分布 曲線,質反應量效曲線,治療指數(shù)(TI),TI = LD50 / ED50 安全范圍(S

5、M) SM ED95 LD5的距離,治療指數(shù)(TI)其值越大越安全。但有時并不可靠。 圖3-4 藥物A和B的效應和毒性的量效曲線 兩藥的LD50/ ED50相等，但B藥的毒性 A藥 LD/ ED9 或 LD5/ ED95 （或 距離）衡量安全性，更可靠。,藥物-受體作用機制,受體 配體 親和力 內在活性,受體,細胞膜上或細胞內的特殊蛋白組分 能識別周圍環(huán)境中某種微量化學物質，首先與之結合 并通過中介的信息轉導與放大系統(tǒng)，觸發(fā)相應的生理反應或藥理效應.,配體：能與受體特異性結合的物質，也稱第一信使 內源性配體：機體內本來存在的配體：神經(jīng)遞質、激素。 親和力:配體與受體結合的能力 內在活性：配體與

6、受體結合后，產(chǎn)生效應的能力,受體（與配體結合）的特性,高度特異性：只能與化構特異性 配體結合 高度親和力（靈敏性）：藥物易與之結合，小量引起明顯效應 飽和性：說明受體有限 可逆性：解離成受體和原藥（多數(shù)）多樣性：受體亞型,k1 D + R DR k2 Kd = DR/DR If RT = R + DR R = RT-DR,DR D RT Kd + D,=,基于占領學說的 DRUG-RECEPTOR 相互作用,EFFECT,effect,Max. effect,=,effect DR D Max. effect RT Kd + D,=,=,D = Kd 時,= 0.5,DR RT,當DKD時，D

7、R/RT=100%，達最大效能，即DRmax=RT。,解離常數(shù),Kd ：解離常數(shù)，引起50%最大效應時的藥物劑量 Kd 越大，藥物與受體的親和力越小，即二者成反比。,親和力指數(shù),pD2 = Kd 的負對數(shù) 其值與親和力成正比,激動藥 agonist,激動相應受體，既有親和力又有內在活性 a=1,親和力及內在活性對量效曲線的影響,-,不同藥物比較,親和力相等，內在活性越大，效能越高,拮抗藥 (antagonist) 有親和力但無內在活性( a=0),競爭性拮抗藥 與激動藥互相競爭同一受體，其與受體結合為可逆，可使激動藥的量效曲線平行右移。Emax不變,拮抗參數(shù)（pA2）:,當激動藥與拮抗藥并用時

8、，拮抗藥使加倍（2）濃度A2的激動藥僅引起原濃度激動藥的效應水平。此時，拮抗藥摩爾濃度的負對數(shù)值為pA2。,意義,1. pA2越大，拮抗作用越強. 2. 可以判斷激動藥的性質：如兩種激動藥被同一拮抗藥拮抗，且二者pA2相近，則說明此二激動藥是作用于同一受體.,非競爭性拮抗劑,對激動劑產(chǎn)生不可逆性拮抗的拮抗劑 特點：量效曲線右移，Emax壓低,激動藥 遞增劑量的競爭性拮抗藥,激動藥,劑量比,對數(shù)濃度（激動藥 ）,最大效應（%）,激動藥,藥物的對數(shù)濃度,最大效應（%）,兩種拮抗劑對激動劑量效曲線的影響,A圖：降低親和力，但不降低內在活性；曲線平行右移，但Emax不變競爭性 B圖：親和力和內在活性均

9、降低；曲線右下移，Emax降低非競爭性,部分激動劑,與受體有一定的親和力，但內在活性有限，與受體結合后僅產(chǎn)生較弱效應的配體 具有激動劑和拮抗劑的雙重特性,部分激動藥特點,單獨存在為弱激動劑，與一定量激動劑同時存在時其效應表現(xiàn)為： 小劑量時，與激動劑協(xié)同；大劑量時，與激動劑拮抗。,作用于同一受體的藥物分類,親和力 效應力 完全激動藥 強 強（= 1） 部分激動藥 強 弱（01） 拮抗藥 強 無（= 0） 二類藥合用時互相競爭,受體類型,1. G蛋白耦聯(lián)受體 2. 配體門控離子通道受體 3. 酪氨酸激酶受體 4. 細胞內受體 5. 其它酶類受體,第一信使,多肽類激素、神經(jīng)遞質及細胞因子等細胞外信使

10、物質。 與細胞膜表面的特異受體結合，激活受體引起生物學效應。,G-蛋白 cAMP cGMP 肌醇磷脂 Ca2+,第二信使,為第一信使作用于靶細胞后在細胞漿內產(chǎn)生的信使分子。,受體的調節(jié),受體處于不斷代謝的動態(tài)平衡狀態(tài)，其數(shù)量、親和力和反應性經(jīng)常受各種生理及藥理因素的影響而向上、下調節(jié)。,調節(jié)方式,受體脫敏(receptor desensitization)：長期使用一種激動劑后，組織或細胞對其敏感性和反應性下降的現(xiàn)象。,激動藥特異性脫敏,僅對一種類型的受體激動藥的反應性下降，而對其他類型受體激動藥的反應性不變,激動藥非特異性脫敏,組織或細胞對一種類型的激動藥脫敏，而對其他類型受體激動藥的反應性也不敏感.,受體增敏(receptor