原料藥研發(fā)流程課件PPT

1、原料藥研發(fā)流程及內(nèi)容,誠創(chuàng)合成室培訓,原料藥制備研發(fā)過程一般包括以下六個階段,1、確定目標化合物 通過文獻調(diào)研、藥效學篩選實驗或其它有關(guān)基礎(chǔ)研究工作，確定擬研發(fā)的目標化合物。 2、設(shè)計合成路線 根據(jù)目標化合物的結(jié)構(gòu)特性，參考國內(nèi)外相關(guān)文獻，綜合分析，確定工藝可行、成本合理、收率相對較高的合成路線。,原料藥制備研發(fā)過程一般包括以下六個階段,3、制備目標化合物 通過化學反應(yīng)、生物發(fā)酵或其他方法制備出質(zhì)量符合要求的目標化合物，為產(chǎn)品進行結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量控制等藥學方面的研究以及藥理毒理和臨床研究提供合格的樣品。,原料藥制備研發(fā)過程一般包括以下六個階段,4、結(jié)構(gòu)確證 使用物理和化學方法，確證目標化合物的結(jié)

2、構(gòu)（參見原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則）。 5、工藝優(yōu)化 綜合考慮原材料獲得的難易程度、工藝路線的反應(yīng)條件、環(huán)保和安全、產(chǎn)品的純化等對生產(chǎn)工藝進行優(yōu)化。,原料藥制備研發(fā)過程一般包括以下六個階段,6、中試研究和工業(yè)化生產(chǎn) 通過對中試和工業(yè)化生產(chǎn)工藝的研究，確定穩(wěn)定、可行的工藝，為藥物進一步研發(fā)提供符合要求的原料藥。,原料藥制備研究的基本內(nèi)容,1、工藝的選擇 藥物制備工藝選擇的目的是通過對擬研發(fā)的目標化合物進行文獻調(diào)研，了解和認識該化合物的國內(nèi)外研究情況和知識產(chǎn)權(quán)狀況，設(shè)計或選擇合理的制備路線。對所采用的工藝進行初步的評估，也為藥物的技術(shù)評價提供依據(jù)。對于新的合成化學實體，根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征，綜合考

3、慮起始原料獲得的難易程度、合成步驟的長短、收率的高低以及反應(yīng)條件、反應(yīng)的后處理、環(huán)保要求等因素，確定合理的合成路線；或者根據(jù)國內(nèi)外對類似結(jié)構(gòu)化合物的文獻報道進行綜合分析，確定適宜的合成方法。對于通過微生物發(fā)酵或從動、植物中提取獲得的原料藥，經(jīng)對原材料和工藝過程的可控性分析，綜合考慮成本、環(huán)保要求等，確定一條產(chǎn)品質(zhì)量可控、收率較高的工藝路線。,原料藥制備研究的基本內(nèi)容,2、起始原料和試劑的要求 2.1起始原料的選擇原則 起始原料應(yīng)質(zhì)量穩(wěn)定、可控，應(yīng)有來源、標準和供貨商的檢驗報告，必要時應(yīng)根據(jù)制備工藝的要求建立內(nèi)控標準。對由起始原料引入的雜質(zhì)、異構(gòu)體，必要時應(yīng)進行相關(guān)的研究并提供質(zhì)量控制方法；對具

4、有手性的起始原料，應(yīng)制訂作為雜質(zhì)的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的限度，同時應(yīng)對該起始原料在制備過程中可能引入的雜質(zhì)有一定的了解。,原料藥制備研究的基本內(nèi)容,2、起始原料和試劑的要求 2.2 試劑和溶劑的選擇 一般應(yīng)選擇毒性較低的試劑，避免使用一類溶劑，控制使用二類溶劑，同時應(yīng)對所用試劑、溶劑的毒性進行說明，以利于在生產(chǎn)過程中對其進行控制，有利于勞動保護。有機溶劑選擇的詳細內(nèi)容參見化學藥物有機溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則。,原料藥制備研究的基本內(nèi)容,2、起始原料和試劑的要求 2.3 內(nèi)控標準 由于制備原料藥所用的起始原料、試劑可能存在著某些雜質(zhì)，若在反應(yīng)過程中無法將其去除或者參與了反應(yīng)，對終產(chǎn)品的質(zhì)

5、量有一定的影響，因此需要對其進行控制，制定相應(yīng)的內(nèi)控標準。一般要求對產(chǎn)品質(zhì)量有一定影響的起始原料、試劑應(yīng)制訂內(nèi)控標準，同時還應(yīng)注意在工藝優(yōu)化和中試過程中起始原料和重要試劑規(guī)格的改變對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。,原料藥制備研究的基本內(nèi)容,2、起始原料和試劑的要求 2.3 內(nèi)控標準 一般內(nèi)控標準應(yīng)重點考慮以下幾個方面： （1）對名稱、化學結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)要有清楚的描述； （2）要有具體的來源，包括生產(chǎn)廠家和簡單的制備工藝； （3）提供證明其含量的數(shù)據(jù)，對所含雜質(zhì)情況（包含有毒溶劑）進行定量或定性的描述； （4）如果需要采用起始原料或試劑進行特殊反應(yīng)，對其質(zhì)量應(yīng)有特別的要求，如對于必須在干燥條件下進行的反應(yīng)，需

6、要對起始原料或試劑中的水分含量進行嚴格的要求和控制；若起始原料為手性化合物，需要對對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的限度有一定的要求； （5）對于不符合內(nèi)控標準的起始原料或試劑，應(yīng)對其精制方法進行研究，以利于對工藝和終產(chǎn)品的質(zhì)量進行控制。 通常，在工藝穩(wěn)定的條件下，所采用的起始原料、試劑的質(zhì)量也應(yīng)相對穩(wěn)定。,原料藥制備研究的基本內(nèi)容,3、工藝數(shù)據(jù)的積累 在藥物研發(fā)過程中，原料藥的制備工藝研究是一個不斷探索和完善的動態(tài)過程，藥物研發(fā)者需要對制備工藝反復(fù)進行試驗和優(yōu)化，以獲得可行、穩(wěn)定、收率較高、成本合理并適合工業(yè)化生產(chǎn)的工藝。在這個重復(fù)完善的過程中，積累充足的實驗數(shù)據(jù)對判斷工藝的可行性具有重要意義，同時

7、也為質(zhì)量研究提供有關(guān)信息。因此，在藥物研發(fā)過程中，研發(fā)者應(yīng)積極主動收集有關(guān)的工藝研究數(shù)據(jù)，盡可能提供充分的原料藥制備數(shù)據(jù)的報告，并對此進行科學的分析，作出合理的結(jié)論。充分的數(shù)據(jù)報告也將有利于藥品評價者對原料藥制備工藝的評價。需要說明的是，數(shù)據(jù)的積累貫穿于藥物研發(fā)的整個過程。,原料藥制備研究的基本內(nèi)容,3、工藝數(shù)據(jù)的積累 工藝數(shù)據(jù)報告應(yīng)包括對工藝有重要影響的參數(shù)、投料量、產(chǎn)品收率及質(zhì)量檢驗結(jié)果（包括外觀、熔點、沸點、比旋度、晶型、結(jié)晶水、有關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體、含量等），并說明樣品的批號、生產(chǎn)日期、制備地點。工藝數(shù)據(jù)報告一般分為臨床研究和生產(chǎn)兩個階段，可采用表格的形式進行匯總。,原料藥制備研究的基本內(nèi)

8、容,4、中間體的研究及質(zhì)量控制 在原料藥制備研究的過程中，中間體的研究和質(zhì)量控制是不可缺少的部分，對穩(wěn)定原料藥制備工藝具有重要意義，為原料藥的質(zhì)量研究提供重要信息，也可以為結(jié)構(gòu)確證研究提供重要依據(jù)（參見原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則）。一般來說，由于關(guān)鍵中間體對終產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性有一定的影響，因此對其質(zhì)量進行控制十分重要。對于新結(jié)構(gòu)中間體，由于沒有文獻報道，其結(jié)構(gòu)研究對于認知該化合物的特性、判斷工藝的可行性和對終產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)確證具有重要作用。對于一般中間體的要求可相對簡單，對其質(zhì)量可以進行定量控制。有時，因終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)確證研究的需要，有必要對已知結(jié)構(gòu)中間體的結(jié)構(gòu)進行研究。需要說明的是，中間體的

9、質(zhì)量控制應(yīng)按照產(chǎn)品工藝路線的特點和終產(chǎn)品質(zhì)控的需要合理選取質(zhì)控項目。,原料藥制備研究的基本內(nèi)容,4、中間體的研究及質(zhì)量控制 4.1 新結(jié)構(gòu)的中間體 一般情況下應(yīng)對其結(jié)構(gòu)進行確證，并對理化常數(shù)、質(zhì)量控制（定性、定量）進行研究。結(jié)構(gòu)研究：一般應(yīng)進行紅外、紫外、核磁共振（碳譜、氫譜，必要時進行二維相關(guān)譜）和質(zhì)譜等研究，以確證該中間體的結(jié)構(gòu)。理化常數(shù)研究一般包括：熔點、沸點、比旋度、溶解度等。 質(zhì)量研究一般包括：性狀、異構(gòu)體、有關(guān)物質(zhì)、含量等。,原料藥制備研究的基本內(nèi)容,4、中間體的研究及質(zhì)量控制 4.2 已知結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵中間體 一般情況下應(yīng)對其理化常數(shù)、質(zhì)量（定性、定量）進行研究，根據(jù)結(jié)構(gòu)確證研究的需

10、要，提供相應(yīng)的結(jié)構(gòu)研究資料。理化常數(shù)測定一般應(yīng)包括：熔點、沸點、比旋度、溶解度等，并與文獻報道的有關(guān)數(shù)據(jù)比較。質(zhì)量控制一般包括：性狀、異構(gòu)體、有關(guān)物質(zhì)、含量等。 結(jié)構(gòu)研究：如果因終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)確證的需要，應(yīng)對其結(jié)構(gòu)進行確證，并應(yīng)與有關(guān)的文獻資料進行比較。,原料藥制備研究的基本內(nèi)容,4、中間體的研究及質(zhì)量控制 4.3 已知結(jié)構(gòu)的一般中間體 一般情況下應(yīng)對其理化常數(shù)進行研究，并與文獻資料進行比較，同時還應(yīng)對其質(zhì)量進行研究，并根據(jù)結(jié)構(gòu)確證研究的需要，提供相應(yīng)的結(jié)構(gòu)研究資料。理化常數(shù)測定一般包括：熔點、沸點、比旋度、溶解度等。質(zhì)量研究一般包括：采用TLC、HPLC 、GC 等方法，對其在反應(yīng)過程中進行定量

11、或定性控制。結(jié)構(gòu)研究：如果由于終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)確證研究的需要，應(yīng)對其結(jié)構(gòu)進行確證，并應(yīng)與有關(guān)的文獻資料進行比較。 4.4 中間體的再精制 對于不符合標準的中間體，應(yīng)對其再精制的方法進行研究。,原料藥制備研究的基本內(nèi)容,5、工藝的優(yōu)化與中試 在原料藥的工藝研究中，工藝的優(yōu)化與中試是原料藥制備從實驗室階段過渡到工業(yè)化階段不可缺少的環(huán)節(jié)，是考察該工藝能否工業(yè)化的關(guān)鍵。,原料藥制備研究的基本內(nèi)容,5、工藝的優(yōu)化與中試 原料藥制備工藝優(yōu)化與中試的主要任務(wù)是： （1）考核實驗室提供的工藝在工藝條件、設(shè)備、原材料等方面是否有特殊的要求，是否適合工業(yè)化生產(chǎn)； （2）確定所用起始原料、試劑及有機溶劑的規(guī)格或標準； （

12、3）驗證實驗室工藝是否成熟合理，主要經(jīng)濟指標是否接近生產(chǎn)要求； （4）進一步考核和完善工藝條件，對每一步反應(yīng)和單元操作均應(yīng)取得基本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)； （5）根據(jù)中試研究資料制訂或修訂中間體和成品的分析方法、質(zhì)量標準； （6）根據(jù)原材料、動力消耗和工時等進行初步的技術(shù)經(jīng)濟指標核算； （7）提出“三廢”的處理方案； （8）提出整個合成路線的工藝流程，各個單元操作的工藝規(guī)程。,原料藥制備研究的基本內(nèi)容,5、工藝的優(yōu)化與中試 一般來說，中試所采用的原料、試劑的規(guī)格應(yīng)與工業(yè)化生產(chǎn)時一致。從動、植物中提取的有效單體和通過微生物發(fā)酵獲得原料藥的實驗室研究和中試與合成藥物相關(guān)單元操作要求基本相似。在工藝優(yōu)化和放大過

13、程中，中試規(guī)模的工藝在藥物技術(shù)評價中具有非常重要的意義，是評價原料藥制備工藝可行性、真實性的關(guān)鍵，是質(zhì)量研究的基礎(chǔ)。藥物研發(fā)者應(yīng)特別重視原料藥的中試研究，中試規(guī)模工藝的設(shè)備、流程應(yīng)與工業(yè)化生產(chǎn)一致。原料藥的工藝優(yōu)化是一個動態(tài)過程，隨著工藝的不斷優(yōu)化，起始原料、試劑或溶劑的規(guī)格、反應(yīng)條件等會發(fā)生改變，研發(fā)者應(yīng)注意這些改變對產(chǎn)品質(zhì)量（如晶型、雜質(zhì)等）的影響。因此，應(yīng)對重要的變化，如起始原料、試劑的種類或規(guī)格、重要的反應(yīng)條件、產(chǎn)品的精制方法等發(fā)生改變前后對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，以及可能引入新的雜質(zhì)情況進行說明，并對變化前后產(chǎn)品的質(zhì)量進行比較。,原料藥制備研究的基本內(nèi)容,6、雜質(zhì)的分析 原料藥制備過程中產(chǎn)生

14、的雜質(zhì)是原料藥雜質(zhì)的主要來源，通過對工藝過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)進行詳細的研究，藥物研發(fā)者可以對工藝過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)有全面的認識，為終產(chǎn)品的質(zhì)量研究提供信息。這里所述的雜質(zhì)不包括終產(chǎn)品的降解物。,原料藥制備研究的基本內(nèi)容,6、雜質(zhì)的分析 制備過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)主要有： （1）起始原料引入的雜質(zhì) （2）副產(chǎn)物，如異構(gòu)體 （3）副反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì) （4）殘留溶劑、試劑和中間體 （5）痕跡量的催化劑 （6）無機雜質(zhì) 雜質(zhì)的研究參見化學藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則。,原料藥制備研究的基本內(nèi)容,7、“三廢”的處理 在原料藥制備研究的過程中，“三廢”的處理應(yīng)符合國家對環(huán)境保護的要求。在工藝研究中需對可能產(chǎn)生的“三廢”進行考慮，盡可能避免使用有毒、嚴重污染環(huán)境的溶劑或試劑，應(yīng)結(jié)合生產(chǎn)工藝制