淋巴瘤相關(guān)嗜血細(xì)胞綜合癥

1、淋巴瘤相關(guān)嗜血細(xì)胞綜合癥 Lymphoma-associated hemophagocytic syndrome (LAHS),Journal Club, Jun 2011,嗜血細(xì)胞綜合癥,又稱Hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH 由多種病因引起（遺傳、感染、惡性腫瘤等） 過度增殖和激活的T淋巴細(xì)胞和單核巨噬（組織）細(xì)胞,過高的細(xì)胞因子水平 骨髓、肝脾、淋巴結(jié)中?？梢娋奘杉?xì)胞吞噬血細(xì)胞現(xiàn)象 表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱、肝脾腫大、血細(xì)胞明顯下降、嚴(yán)重肝損,可 能 的 機(jī) 制,Immunol Rev. 2010;235:10-23. Rev Med Virol. 20

2、10;20:93-105.,TNF, IFN IL-1,6,8,18,Macropage activation,Control,HLH,N K,可 能 的 機(jī) 制,Cytokine storm,TNF-, IFN-,血細(xì)胞下降,脂肪酶 高甘油三酯,T和巨噬細(xì)胞激活,纖維蛋白溶酶原 激活因子,低纖維蛋白原,鐵蛋白,肝脾侵潤,Janka G. Klin Padiatr. 2009;221:278-85.,嗜血細(xì)胞現(xiàn)象,骨髓細(xì)胞涂片,嗜血細(xì)胞綜合癥,1939年 Scott和Robb-Smith首先描述一例病例，稱為histiocytic medullary reticulosis 1966-70年

3、Rappaport 和Warnke 命名惡性組織細(xì)胞增生癥（malignant histiocytosis，MH） 1979年 Risdall描述了EBV相關(guān)的病例 1990年 Wilson發(fā)現(xiàn)原先的MH病例實(shí)際是由于EBV感染或T細(xì)胞淋巴瘤等引起的繼發(fā)性嗜血細(xì)胞綜合癥,國際組織細(xì)胞學(xué)會診斷標(biāo)準(zhǔn) HLH-04,臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（符合以下8項(xiàng)中的5項(xiàng)） 1. 發(fā)熱 2. 脾腫大 3. 2系的血細(xì)胞下降 血紅蛋白 90 g/ l (4周內(nèi)嬰兒 120 g/ l) 血小板 100 10 9 / l 中性粒細(xì)胞 1 10 9 / l 4. 高甘油三酯和/或低纖維蛋白原 空腹甘油三酯 3 mmol /

4、l 纖維蛋白原 10倍上限） AST 96U/L，LDH 856U/L 骨髓檢查？PET？,國際組織細(xì)胞學(xué)會診斷標(biāo)準(zhǔn) HLH-04,臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（符合以下8項(xiàng)中的5項(xiàng)） 1. 發(fā)熱 2. 脾腫大 3. 2系的血細(xì)胞下降 血紅蛋白 90 g/ l (4周內(nèi)嬰兒 120 g/ l) 血小板 100 10 9 / l 中性粒細(xì)胞 1 10 9 / l 4. 高甘油三酯和/或低纖維蛋白原 空腹甘油三酯 3 mmol / l 纖維蛋白原 1.5 g / l 5. 鐵蛋白 500 g/ l 6. 血可溶性CD 25 2 400 U / ml 7. NK細(xì)胞功能下降 8. 骨髓、腦脊液、淋巴結(jié)等發(fā)現(xiàn)嗜血

5、細(xì)胞現(xiàn)象 注：腦脊液淋巴計(jì)數(shù)或蛋白增高、肝轉(zhuǎn)氨酶增高、LDH增高支持診斷,Henter JI, et al. Pediatr Blood Cancer,2007;48:124-31.,淋巴瘤相關(guān)嗜血細(xì)胞綜合（LAHS）,LAHS是僅次于EBV感染相關(guān)HLH,在成人中是最常見類型 以外周T/NK細(xì)胞淋巴瘤最常見，B細(xì)胞淋巴瘤較少 EBV相關(guān)淋巴瘤中多見 機(jī)制尚不明確，缺少有效治療方案 預(yù)后差，尤其是外周T/NK相關(guān)HLH預(yù)后更差,Pediatr Blood Cancer. 2011;56(4):658-60. Int J Hematol. 2007;86(1):58-65. Am J Clin

6、Pathol. 2007;127(3):458-64. J Formos Med Assoc. 1994;93(5):421-8.,L A H S,不同病理類型LAHS發(fā)生率,EBV與 LAHS,Intern Med. 2009;48(10):775-81. Clin Infect Dis. 2008;47(4):531-4. Ann Hematol. 2007;86(7):493-8. Am J Surg Pathol. 2001;25(7):865-74.,LAHS中EBV陽性率,EBV與LAHS,EBV陽性的T淋巴細(xì)胞比陰性組有更高TNF-濃度 EBV陽性的T淋巴細(xì)胞培養(yǎng)液能激活巨噬細(xì)胞

7、并促進(jìn)分泌TNF-, IFN- LMP-1能通過TRAFs/NF-B途徑上調(diào)TNF-, IFN-表達(dá),實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn),J Clin Invest. 1997;100(8):1969-79. Am J Pathol. 2007;170(5):1607-17,EBV與LAHS,EBV,LMP-1,TRAF2，5,NF-B,TNF-， IFN-,LAHS,CD8+ T cell,L A H S 臨床特點(diǎn),T/NK：外周T/NK細(xì)胞淋巴瘤；BCL：B細(xì)胞淋巴瘤,外周T/NK淋巴瘤-LAHS,L A H S 臨床特點(diǎn),T/NK：外周T/NK細(xì)胞淋巴瘤；BCL：B細(xì)胞淋巴瘤,Intern Med. 2009;

8、48:775-81. Int J Hematol. 2003;77:286-94. Leuk Lymphoma. 2000;38:121-30.,B細(xì)胞淋巴瘤-LAHS,L A H S 治療,降低細(xì)胞因子水平，抑制過度激活的T和巨噬細(xì)胞 VP-16 + DXM + CSA 方案（HLH-04方案） 淋巴瘤初診時和病變進(jìn)展時伴LAHS 抗淋巴瘤治療 治療過程中出現(xiàn)的LAHS患者? 排除感染、 免疫抑制等非腫瘤因素,Henter JI, et al. Pediatr Blood Cancer,2007;48:124-31. Leuk Lymphoma. 2000 Sep;39(1-2):37-49

9、.,L A H S 治療,控制機(jī)會性細(xì)菌、真菌的感染 特別是中性粒細(xì)胞明顯下降時 減少CNS出血風(fēng)險 腦CT檢查 輸注冰凍血漿、血小板,Henter JI, et al. Pediatr Blood Cancer,2007;48:124-31. Leuk Lymphoma. 2000 Sep;39(1-2):37-49.,L A H S 預(yù)后,外周T/NK淋巴瘤-LAHS,L A H S 預(yù)后,CT:化療 ；SCT：干細(xì)胞移植； BCL: B細(xì)胞淋巴瘤,Int J Hematol. 2003;77:286-94. Ann Hematol. 2007 Jul;86:493-8. Leuk Lymphoma. 2000;38:121-30.,B細(xì)胞淋巴瘤-LAHS,L A H S 預(yù)后,No-CT: 支持治療；CT:化療； No-SCT:未行SCT； SCT：干細(xì)胞移植,不同治療方法比較,小 結(jié),LAHS是成人最常見的繼發(fā)性HLH，發(fā)病機(jī)制尚未清楚，EBV可能有重要作用 HLH以發(fā)熱、血細(xì)胞下降、肝脾腫大、嚴(yán)重肝損，可見嗜血細(xì)胞現(xiàn)象為主要特征 在SPTCL、NK/TCL、IVL淋巴瘤中多見，以IV期病變